专利名称：吡咯烷衍生物及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖吡咯烷衍生物及其药物上可接受的盐。
更具体地说，本发明涉及具有血栓烷A2(TXA2)拮抗作用和TXA2合成酶-抑制活性的新颖吡咯烷衍生物及其药物上可接受的盐，这类衍生物及其盐可用于治疗和/或预防血栓性疾病，例如，瞬时大脑局部缺血发作、大脑卒中、不稳定绞痛、心肌梗塞、外周循环机能不全、经皮透照的冠状血管成形术后的血栓形成、弥散性血管内血凝综合症等;应变性疾病，例如哮喘等;肾炎;消化性溃疡;偏头痛;糖尿病性神经病，糖尿病性血管病;经皮透照的冠状血管成形术后的再狭窄;成年性呼吸窘迫综合症;休克;肝炎;蛛网膜下出血后的大脑血管痉挛;高血压;动脉硬化;癌转移，体外循环的血栓形成;移植术后的血栓形成等;可用于降低因免疫抑制剂(如肾移植时用的ciclosporin)引起的肾中毒;还可与纤维蛋白溶解剂一起使用，以增强纤维蛋白溶解剂的效果。
本发明的吡咯烷衍生物可由下式(Ⅰ)表示
式中R1是烷基、可带有适宜取代基的、芳(低级)烷基或杂环(低级)烷基，R2是氢或酰基，R3是羧基(低级)烷基、被护羧基(低级)烷基，羧基芳基或被护羧基芳基。
根据本发明，可通过以下反应图解所示的方法制备新的吡咯烷衍生物(Ⅰ)。
方法1
式中R1、R2和R3的各自定义同前，X为卤素，R3a为被护羧基(低级)烷基或被护羧基芳基，R3b为羧基(低级)烷基或羧基芳基，R8为氢、(C1-C4)烷基、可带有适宜取代基的芳基、可带有适宜取代基的芳(C1-C5)烷基、杂环基、或杂环(C1-C5)烷基，R2a为酰基，R1a为带有被护氨基的芳(低级)烷基，R1b为带有一个氨基的芳(低级)烷基。
起始化合物(Ⅱ)可通过以下方法制备。
方法A
式中R2、R2a和R3各自的定义同前，R4为亚氨基保护基，R5为低级烷基，R6为低级烷基，X1为卤素，M为碱金属，R7为芳基。
下面详细解释包括在本发明范围内各种定义的适宜实例和说明。
除非另外说明，“低级”意指1至6个碳原子，优选的是1至4个碳原子。
适宜的“烷基”可包括具有1至15个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基等。
术语“杂环(低级)烷基”、羧基(低级)烷基”和“被护羧基(低级)烷基”中适宜的“低级烷基”和“低级烷基部分”可包括具有1至6个碳原子、优选的是1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。
术语“芳(低级)烷基”中适宜的“低级烷基部分”可包括具有1至6个碳原子、优选的是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。
术语“芳(低级)烷基”、“羧基芳基”、“被护羧基芳基”和“芳(C1-C5)烷基”中的适宜“芳基”和“芳基部分”可包括苯基、萘基等。
术语“可带有适宜取代基的芳(低级)烷基”、“可带有适宜取代基的芳基”和“可带有适宜取代基的芳(C1-C5)烷基”中的适宜“取代基”可包括氰基、羟基、卤素(如氯、溴、氟和碘)、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、芳基(如苯基、萘基等)、氨基、二(低级)烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基等)、被护氨基等。
适宜的“被保氨基”可包括酰氨基等。
术语“芳(C1-C5)烷基”和“杂环(C1-C5)烷基”中的适宜“(C1-C5)烷基部分”可包括具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基等。
适宜的“(C1-C14)烷基”可包括具有1至14个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基等。
术语“杂环(低级)烷基”和“杂环(C1-C5)烷基”中适宜的“杂环基”和“杂环部分”意指至少含一个杂原子(如氧、硫、氮等原子)的饱或不饱和、单环或多环杂环基。优选的杂环基可以是下述杂环基，例如含1至4个氮原子的不饱和的3至8-元(更理想的是5或6-元)单环环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基，及其N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基(如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)等;含1至4个氮原子的饱和的3至8元(更优选的是5或6元)的单杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等;含1至5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并三唑基、四唑吡啶基、四唑哒嗪基(如四唑〔1，5-b〕哒嗪基等)、二氢三唑哒嗪基等;含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8-元(更优选的是5或6元)的杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等;含1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8-元(更优选的是5或6-元)杂单环基，例如吗啉基等;含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并二噁唑基等;含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8-元(更优选的是5或6-元)杂单环基，例如噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等;含1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8-元(更优选的是5或6-元)杂单环基，例如噻唑烷基等;含1个硫原子的不饱和3至8元(更优选的是5或6元)杂单环基，例如噻吩基等;含1个氧原子的不饱和3至8元(更优选的是5或6元)杂单环基，例如呋喃基等;含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
术语“酰氨基”中的适宜“酰基”和“酰基部分”可包括低级烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)、低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等)、低级烷基磺酰基(如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、异丙磺酰、丁磺酰、叔丁磺酰、戊磺酰、叔戊磺酰、己磺酰等)、芳基磺酰基(如苯磺酰、萘磺酰等)、芳酰基(如苯甲酰基、萘甲酰基等)、芳(低级)烷酰(如苯乙酰、苯丙酰等)、环(低级)烷基(低级)烷酰基(如环己基乙酰基、环戊基乙酰基等)、芳(低级)烷氧羰基(如
氧羰基、苯乙氧羰基等)、芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)、杂环磺酰〔如杂单环磺酰(如噻吩磺酰、呋喃磺酰、吡啶磺酰等)〕等;所述酰基可用1至3个适宜取代基取代，取代基包括卤素(如氯、溴、氟和碘)、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、硝基、单(或二或三)卤代(低级)烷基(如氯甲基、溴甲基、氯丙基、1，2-二氯乙基、1，2-二溴甲基，2，2-二氯乙基、三氟甲基、1，2，2-三氯乙基等)等。
“被护羧基(低级)烷基”和“被护羧基芳基”中的适宜“被护羧基部分”可包括氨基甲酰基;酰氨基甲酰基，如低级烷基磺酰氨基甲酰基(如甲磺酰氨基甲酰基、乙磺酰氨基甲酰基、丙磺酰氨基甲酰基、异丙磺酰氨基甲酰基、丁磺酰氨基甲酰基、叔丁磺酰氨基甲酰基、戊磺酰氨基甲酰基、叔戊磺酰氨甲酰基、己磺酰氨基甲酰基等)、芳磺酰氨基甲酰基(如苯磺酰氨基甲酰基、萘磺酰氨基甲酰基等)或类似物;酯化羧基，其中所述酯可以是下述一类的酯，例如低级烷酯(如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等)、低级链烯基酯(如乙烯基酯、丙烯基酯等)、低级炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等)、单(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等)、低级烷酰氧(低级)烷基酯(如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、1-乙酰氧丙酯、戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、己酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯、2-丙酰氧乙酯、1-异丁酰氧乙酯等)、低级链烷磺酰(低级)烷基酯(如甲磺酰基甲酯、2-甲磺酰基乙酯等)、芳(低级)烷基，例如，可被一个或多个适宜取代基取代的苯基(低级)烷基酯，(如
酯、4-甲氧基
酯、4-硝基
酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、双(甲氧苯基)甲酯、3，4-二甲氧
酯、4-羟基-3，5-二叔丁基
酯等)、低级烷氧羰氧基(低级)烷基酯(如甲氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基甲酯、乙氧羧氧基乙酯等)、芳酰氧基(低级)烷基酯(如苯甲酰氧甲酯、苯甲酰氧乙酯、甲苯酰氧乙酯等)、可带有一个或多个适宜取代基的芳基酯(如苯酯、甲苯酯、叔丁基酯、二甲苯酯、莱酯、枯稀基酯等)，以及类似物。
适宜的“卤素”可包括氯、溴、氟和碘。
适宜的“亚氨基保护基”可包括上述酰基以及类似物。
适宜的“碱金属”可包括钠、钾以及类似物。
本发明化合物(Ⅰ)的适宜的药物上可接受的盐是惯用的无毒性盐，包括金属盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)，铵盐，有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二 基乙二胺盐等)，有机酸盐(如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)，无机酸盐(如盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，氨基酸成盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐等)，以及类似物。
本发明化合物(Ⅰ)的优选实例如下，其中R1是不饱和5或6-元杂单环(低级)烷基，其中杂单环基含1至4个氮原子〔更优选的是吡啶基(低级)烷基、吡嗪基(低级)烷基、吡咯基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基，最优选的是吡啶基(C1-C4)烷基、吡嗪基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基或咪唑基(C1-C4)烷基〕，不饱和稠合杂双环-(低级)烷基，其中杂双环基含1至4个氮原子〔更优选的是喹啉基(低级)烷基，最优选的是喹啉基(C1-C4)烷基〕，不饱和的稠合杂双环-(低级)烷基，其中杂双环基含1至2个氧原子和1至3个氮原子〔更优选的是苯并噁唑基(低级)烷基，最优选的是苯并噁唑基(C1-C4)烷基〕，不饱和5-或6-元杂单环-(低级)烷基，其中杂单环基含1至2个硫原子和1至3个氮原子〔更优选的是噻唑基(低级)烷基，最优选的是噻唑基(C1-C4)烷基〕，不饱和5或6-元杂单环-(低级)烷基，其中杂单环基含1个硫原子〔更优选的是噻吩基(低级)烷基，最优选的是噻吩基(C1-C4)烷基〕，不饱和5或6-元杂单环-(低级)烷基，其中杂单环基含一个氧原子〔更优选的是呋喃基(低级)烷基，最优选的是呋喃基(C1-C4)烷基〕，不饱和稠合杂双环-(低级)烷基，其中杂双环基含1至2个硫原子和1至3个氮原子〔更优选的是苯并噻唑基(低级)烷基，最优选的是苯并噻唑基〔(C1-C4)烷基〕，C1-C15烷基〔更优选的是C1-C12烷基〕，可带有1至3个取代基的苯基(低级)烷基，所述取代基选自氰基、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、氨基、二(低级)烷氨基和被护氨基〔更优选的是带1至2个取代基的苯基(低级)烷基，该取代基选自氰基、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氨基、二(低级)烷氨基和酰氨基，最优选的是苯基(低级)烷基、氰基苯基(低级)烷基，羟苯基(低级)烷基、单(或二)卤代苯基(低级)烷基、低级烷基苯基(低级)烷基、低级烷氧苯基(低级)烷基、苯基苯基(低级)烷基、二苯基(低级)烷基、氨基苯基(低级)烷基、二(低级烷基)氨基-苯基(低级)烷基、或低级烷酰氨基苯基(低级)烷基〕、或萘基(低级)烷基，R2是氢、芳(低级)烷氧羰基〔更优选的是苯基(低级)烷氧羰基〕、或可带1至3个取代基的芳基磺酰，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和单(或二或三)卤代(低级)烷基〔更优选的是可带1至2个取代基的苯基磺酰，其中取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和单(或二或三)卤代(低级)烷基，最优选的是可带有卤素、低级烷基、低级烷氧基或单(或二或三)卤代低级烷基的苯基磺酰〕，R3是羧基(低级)烷基、被护羧基(低级)烷基〔更优选的是酯化羧基(低级)烷基，最优选的是低级烷氧羰基(低级)烷基〕、羧基苯基或被护羧基苯基〔更优选的是酯化羧基苯基，最优选的是低级烷氧羧基苯基〕。
下面详细说明本发明目标化合物(Ⅰ)和起始化合物(Ⅱ)的制备方法。
方法1使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应，可制得化合物(Ⅰ)或其盐。
该反应通常在下述惯用溶剂或任何对反应不产生有害影响的其它溶剂中进行，所述惯用溶剂包括丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。
反应温度并不严格，反应通常在室温、于温热或加热下进行。
方法2使化合物(Ⅰa)或其盐经消除羧基保护基反应，可制得化合物(Ⅰb)或其盐。
该反应可按诸如水解、还原等常规方法进行。
若保护基是酯，可通过水解除去保护基。最好在碱或酸(包括路易酸)的存在下实施水解。适宜的碱可包括无机碱和有机碱，例如碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)等。
适宜的酸可包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和无机盐(如盐酸、溴氢酸、硫酸等)。
最好通过还原除去保护基，例如4-硝基 基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等。适于该消除反应的还原方法包括采用金属(如锌、锌汞合金等)或铬化合物的盐(如氯化亚铬、乙酸亚铬等)与有机或无机酸(如乙酸、丙酸、盐酸等)的混合物进行还原;以及在惯用金属催化剂(如钯-炭等)存在下进行的常规催化还原。
该反应通常在溶剂中进行。所用溶剂包括水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃、上述溶剂的混合物或任何不对反应产生有害影响的其它溶剂。也可将液体碱或酸用作溶剂。反应温度并不严格，反应通常在冷却至温热下进行。
方法3使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(ⅩⅣ)或其盐反应，可制得化合物(ⅠC)或其盐。
该反应在下述还原剂的存在下进行。这些还原剂包括碱金属氰基硼氢化物(如氰基硼氢化钠等)、碱金属硼氢化物(如硼氢化钠等)、乙硼烷等。
该反应通常在下述溶剂中进行。这些溶剂包括醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、所述溶剂的混合物或任何对反应不产生有害影响的其它溶剂。反应温度并不严格，反应通常在冷却至温热下进行。
方法4使化合物(Ⅰd)或其盐经脱酰化反应，可制得化合物(Ⅰe)或其盐。
按水解、还原等常规方法实施该脱酰化反应。
按照类似于方法B-②的方法实施该反应，因而，反应条件可参照方法B-②。
方法5使化合物(Ⅰf)或其盐经除去氨基保护基反应，可制得化合物(Ⅰg)或其盐。
采用水解、还原等常规方法实施该消除反应。
按类似于方法B-②的方式进行这一反应，因而其反应条件可参照方法B-②。
方法6使化合物(Ⅰe)或其盐与酰化剂反应，可制得化合物(Ⅰd)或其盐。
酰化剂可包括有机酸(即R2a-OH，其中R2a是酰基)或其活性衍生物或其盐。
有机酸的适宜活性衍生物可以是惯用的一类，例如酰基卤(如酰基氯、酰基溴等)、酰基叠氮、酸酐、活性酰胺、活性酯、异氰酸酯〔如异氰酸芳酯(如异氰酸苯酯等)等〕。
当将游离酸用作酰化剂时，最好在惯用缩合剂(如N，N′-二环己基碳化二亚胺等)的存在下进行酰化反应。
上述反应最好在如方法B-②所述的无机或有机碱的存在下进行。
这一反应通常在不对反应产生有害影响的溶剂中进行，此类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿等。
反应温度并不严格，反应可在冷却至加热下进行。
方法A-①使化合物(Ⅳ)或其盐与化合物(Ⅴ)反应可制得化合物(Ⅵ)或其盐。
该反应通常在惯用溶剂中进行，这类溶剂包括二氯甲烷或其它任何不对反应产生有害影响的溶剂。
该方法最好在如方法B-②所述无机或有机碱的存在下进行。
方法A-②使化合物(Ⅵ)或其盐同化合物(Ⅶ)反应，可制得化合物(Ⅷ)或其盐。
该反应通常在诸如二甲亚砜等的惯用溶剂或任何其它不对反应产生有害影响的溶剂中进行。
反应温度并不严格，反应通常在温热至加热下进行。
方法A-③使化合物(Ⅷ)或其盐经氢化作用，可制得化合物(Ⅸ)或其盐。这一反应通常在催化剂(如钯-炭等)存在下进行。
该反应通常在惯用溶剂如醇(如甲醇、乙醇等)或其它任何不对反应产生有害的溶剂中进行。
反应温度并不严格，反应通常在冷却至加热下实施。
方法A-④使化合物(Ⅸ)或其盐同酰化剂反应，可制得化合物(Ⅹa)或其盐。
采用类似于方法6的方法实施该反应，因此，反应条件可参照该方法6。
方法A-⑤使化合物(Ⅹa)或其盐还原，可制得化合物(Ⅺa)或其盐。
通常采用还原剂，例如二(低级)烷基氢化铝(如二异丁基氢化铝等)、碱金属氢化铝(如氢化铝锂、氢化铝钠、氢化铝钾等)等。
该反应通常在诸如甲苯、四氢呋喃的惯用溶剂或任何不对反应产生有害影响的溶剂中进行。
反应温度并不严格，反应通常在冷却至室温下进行。
方法B-①使化合物(Ⅺ)或其盐与化合物(Ⅻ)或其盐反应，可制得化合物(ⅩⅢ)或其盐。
该反应通常在惯用溶剂或其它任何不对反应产生有害影响的溶剂中进行。所述惯用溶剂包括丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。
反应温度并不严格，反应通常在冷却至加热下实施。
方法B-②使化合物(ⅩⅢ)或其盐经消除亚氨基保护基反应，可制得化合物(Ⅱ)或其盐。
按惯用方法(如水解、还原等)实施该消除反应。水解可包括采用酸或碱等的方法。可根据待消除的保护基的种类来选择上述方法。
在上述方法中，采用酸进行水解是消除下述保护基常用、且优选的方法之一。这些保护基是取代或未取代的烷氧羰基(如叔戊氧羰基、叔丁氧羰基等)、烷酰基(如甲酰基等)、环烷羰基、取代的或未取代的芳烷氧羰基(如
基氧羰基、取代的
基氧羰基等)等。
适宜的酸可包括有机或无机酸，例如甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸等，优选的是甲酸、三氟乙酸、盐酸等。可根据待消除保护基的种类来选择适于反应的酸。采用酸实施消除反应时，该反应可在有或没有溶剂存在下进行。适宜的溶剂可包括惯用有机溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃等)、水或这些溶剂的混合合物。
最好采用碱水解进行消去酰基〔如卤代烷酰(如二氯乙酰、三氟乙酰等)等〕的反应。
适宜的碱可包括无机碱，如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸铯等)、碱土金属碳酸盐(如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属乙酸盐(如乙酸钠、乙酸钾等)、碱土金属磷酸盐(如磷酸镁、磷酸钙等)、碱金属磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)等，以及有机碱，如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)等。通常于水、惯用有机溶剂或它们的混合物中，用碱进行水解。酰基是卤素取代的烷氧羰基或8-喹啉基氧羰基时，可利用重金属(如铜、锌等)处理而消去之。
还原消去反应通常用于消去以下保护基，即卤代烷氧羰基(如三氯乙氧羰基等)、取代或未取代的芳烷氧羰基(如 基氧羧基、取代的 基氧羰基等)等。适宜的还原包括采用碱金属硼氢化物(如硼氢化钠等)等实施反应。
反应温度并不严格，如上所述，最好根据亚氨基保护基的种类和消去方法来选择温度;最好在适度条件下(例如于冷却、室温或略高温下)实施该反应。
本发明的目标化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐是血栓烷A2(TXA2)拮抗剂和TXA2合成酶抑制剂。
为说明起见，下面给出该目标化合物(Ⅰ)的生物数据。
在以下试验中，所用的9，11-亚甲基环氧PGH2(U 46619)在药理学上可表征为TXA2模拟剂，广泛用于评定试验化合物的TXA2拮抗作用(参见The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol·234，P435-441)。
试验化合物(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷〔下文称之为试验化合物(1)〕。
试验1TXA2合成酶的抑制作用(a)试验方法将经阿斯匹林处理的人的血小板微粒体(APM，Ran Biochem，Israel)用作TXA2合成酶源。使APM混悬于50mM Tris/100mM Nacl的缓冲液(pH7.5)中。将10ul试验化合物溶液加到90μl APM混悬液中，于25℃保温3分钟。然后向该混悬液中加2μl PGH2(10μg/ml，溶解于丙酮中，Ran Biochem)。经3分钟保温后，加入10μl FeCl2溶液(25mM，溶于水中)，使反应终止，在室温下放置15分钟，然后倒在冰上。将反应混合物于40℃下10000rpm、离心5分钟。通过放射免疫测定上清液中的TXB2。利用图解法确定IC50(将产生的TXB2抑制50%的抑制浓度)。
(b)试验结果试验化合物(1)的IC504.6×108(M)试验2对于因U46619引起的人的血小板凝聚的抑制(a)试验方法从健康男性志愿者身上获取血，并按9∶1的比例将其与3.8%(w/v)柠檬酸钠混合。在150Xg下离心15分钟，以混有柠檬酸的血浆制备富血小板血浆(PRP)。利用集合度计(NKK HAEMATRACER 1)，从光度上对PRP的血小板凝聚进行研究。向225μl PRP中加入25μl试验化合物溶液，然后在37℃1000rpm、搅拌2分钟。将5μl U46619(最终浓度1.0μM)作为凝聚诱导剂加到上述溶液中。利用图解法确定IC50(将血小板凝集抑制50%的抑制浓度)。
(b)试验结果试验化合物(1)的IC502.7×107(M)目标化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐通常可按以下惯用药用组合物的剂型施给包括人在内的哺孔动物。这些药剂形式包括胶囊剂、微胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、气雾剂、吸入剂、溶液、注射液、混悬液、乳剂、栓剂、软膏剂、滴鼻剂、滴眼剂等。
本发明的药用组合物可含各种常规药用有机或无机载体材料，例如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙、碳酸钙等)、结合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇钠-淀粉、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠等)、调味剂(如柠檬酸、薄荷酸、甘氨酸、橙粉等)、防腐剂(如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯等)、稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠等)、悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等)、分散剂、水性稀释剂(如水等)、基质蜡(如可可白脱、聚乙二醇、白色凡士林等)。
可按0.01mg/kg至50mg/kg的单位剂量、一天1至4次施用有效成分。然而，根据病人年令、体重、症状或用药方式的差异，可增加或减少上述剂量。
下面给出的制备例和实施例仅用来更详细说明本发明。
制备例1在冰浴冷却下，将三乙胺(36ml)和甲磺酰氯(19.8ml)加到(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(53.4g)的二氯甲烷(500ml)溶液中，在同一温度下，将该混合物搅拌3小时。依次用稀盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物经正己烷结晶，得到无色晶体(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(56.2g)。
mp73-75℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.43(9x2/3H，s)，1.47(9x1/3H，s)，2.28(1H，ddd，J＝5，8，14Hz)，2.63(1H，m)，3.05(3H，s)，3.7-3.9(2H，m)，3.77(3H，s)，4.41(2/3H，t，J＝8Hz)，4.48(1/3H，t，J＝8Hz)，5.28(1H，m)制备例2将(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(32.3g)和苯甲酸钠(28.8g)的二甲亚砜(320ml)溶液于90℃搅拌过夜，并冷却至室温。用乙酸乙酯(600ml)稀释混合物，依次用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，减压蒸发溶剂后得到油，用正己烷结晶该油，得到(2S，4S)-4-苯甲酰氧基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(31.0g)，无色晶体。
mp89-90℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(9/2H，s)，1.48(9/2H，s)，2.4-2.7(2H，m)，3.68(3/2H，s)，3.69(3/2H，s)，3.69(1H，m)，3.82(1H，m)，4.48(1/2H，dd，J＝2，11Hz)，4.61(1/2H，dd，J＝4，11Hz)，5.53(1H，m)，7.43(1H，t，J＝7.5Hz)，7.57(2H，t，J＝7.5Hz)，7.98(2H，d，J＝7.5Hz)制备例3将碳酸钾(11.9g)加到(2S，4S)-4-苯甲酰氧基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(30.0g)的甲醇(600ml)溶液中，室温下将该混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯(1l)稀释该溶液，用水洗涤。用盐水洗涤有机相，用氯化钠饱和水相，用氯仿提取，盐水洗涤。用硫酸镁干燥，合并的有机提取液，减压蒸发得到油。该油经硅胶(500g)柱层析，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脱，得到无色晶体(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(20.7g)。
mP59-62℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(9x3/5H，s)，1.47(9x2/5H，s)，2.10(1H，m)，2.33(1H，m)，3.5-3.7(3H，m)，3.78(3x3/5H，s)，3.80(3x2/5H，s)，4.35(1H，m)制备例4在冰浴中，搅拌下将三乙胺(13.5ml)和甲磺酰氯(7.4ml)加到(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(20.0g)的二氯甲烷(500ml)溶液中，在同一温度下将混合物搅拌4小时。依次用稀盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(27.7g)，浅棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.43(9x3/5H，s)，1.46(9x2/5H，s)，2.53(2H，m)，3.03(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，5.75(1H，m)
制备例5将(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(27.7g)和叠氮化钠(10.6g)的二甲亚(350ml)溶液于90℃下搅拌过夜，并用乙酸乙酯(600ml)稀释该溶液，依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到浅棕色油状的(2S，4R)-4-叠氮基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(20.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.41(9x2/3H，s)，1.47(9x1/3H，s)，2.20(1H，m)，2.32(1H，m)，3.4-3.7(3H，m)，3.76(3H，s)，4.20(1H，m)，4.36(1H，m)制备例6在10%钯-炭(20.2g)的存在下，将(2S，4R)-4-叠氮基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(112g)的甲醇(870ml)溶液于常压下氢化5小时。滤除催化剂后，减压蒸发滤液，得到油状(2S，4R)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(93.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.41(9x2/3H，s)，1.46(9x1/3H，s)，1.9-2.2(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.74(3H，s)，4.40(1H，m)制备例7在冰浴中，将三乙胺(3.44ml)和对氯苯磺酰氯(6.26g)加到(2S，4R)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(6.04g)的二氯甲烷(60ml)溶液中。室温下搅拌过夜后，依次用稀盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物经正己烷结晶，得到浅黄色晶体(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-甲氧羰基吡咯烷(9.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.37(9x2/3H，s)，1.40(9x1/3H，s)，2.0-2.4(2H，m)，3.20(1H，m)，3.63(1H，m)，3.95(1H，m)，4.30(1H，m)，5.0-5.2(1H，m)，7.52(2H，d，J＝10Hz)，7.83(2H，d，J＝10Hz)制备例8于-78℃下，将1.5摩尔的二异丁基氢化铝(61.2mmol)的四氢呋喃(40.8ml)溶液滴加到(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-甲氧羰基吡咯烷(9.01g)的甲苯(70ml)溶液中。于-78℃下将混合物搅拌1.5小时后，将饱和的酒石酸钠钾水溶液加到反应混合物中，用硅藻土过滤混合物。用乙酸乙酯洗涤固体，用盐水洗涤所合并的有机溶液，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯和正己烷(1∶2-2∶1)的混合物洗脱，得到浅黄色晶体(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯磺酰氨基)-2-甲酰吡咯烷(5.51g)。
mp120-122℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，2.16(2H，m)，3.33(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.26(1H，m)，4.87(1H，m)，7.53(2H，d，J＝10Hz)，7.82(2H，d，J＝10Hz)，9.4-9.6(1H，m)
制备例9在冰浴冷却下，分批将氢化钠(4.75g)加到三苯基-(4-甲氧羰基
基)氯化鏻(88.49g)的四氢呋喃(500ml)中，并在冰浴中将该混合物搅拌1小时。
在冰浴冷却下，将(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-甲酰吡咯烷(70.0g)的四氢呋喃(200ml)溶液滴加到所得黄色混悬液中，将该混合物于冰浴中搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液(50ml)和乙酸乙酯(1.5l)加到混合物中，依次用水和盐水洗涤该溶液。用硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到粗制的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(E和Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷。用硅胶(1kg)柱分离该粗制产物，用正己烷和乙酸乙酯(4∶1-2∶1)的混合物作洗脱剂洗脱，得到呈白粉状的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷(Z异构体，15.98g，极性较弱)和呈白粉状的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(E)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷(E异构体，21.94g，极性较强)。
Z异构体mp178-179℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(9H，s)，1.8-2.3(2H，m)，3.26(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.89(1H，m)，3.93(3H，s)，4.78(1H，m)，5.10(1H，m)，5.60(1H，dd，J＝9，11.5Hz)，6.48(1H，d，J＝11.5Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)
E异构体mp164-165℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.39(9H，s)，1.9-2.2(2H，m)，3.24(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.55(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，3.91(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.49(1H，m)，4.91(1H，m)，6.12(1H，dd，J＝6.5，15.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)制备例10按照类似于制备例9的方法，制得以下化合物。
(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(3-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷mp154-156℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(9H，s)，1.8-2.1(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝5，12Hz)，3.56(1H，dd，J＝6，12Hz)，3.89(1H，m)，3.93(3H，s)，4.79(1H，m)，4.93(1H，d，J＝7Hz)，5.58(1H，dd，J＝9，12.5Hz)，6.48(1H，d，J＝12.5Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz，7.92(2H，m)(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(E)-2-(3-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷mp126-128℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.8-2.1(2H，m)，3.24(1H，dd，J＝5.5，11Hz)，3.57(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.92(3H，s)，3.97(1H，m)，4.49(1H，m)，4.88(1H，m)，6.09(1H，dd，J＝6.5，16Hz)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，7.49(1H，t，J＝7.5Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，d，J＝7Hz)，8.03(1H，s)
制备例11(1)室温下，将(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷(15.5g)溶于90%三氟乙酸(100ml)水溶液的溶液搅拌30分钟，减压蒸发溶剂。将残余物混悬于氯仿(200ml)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液将溶液的PH值调至8。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，过滤收集残余固体，得到呈白粉状的(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷(11.9g)。
mp189-190℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.7-2.2(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.5，11.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，3.88(1H，m)，3.93(3H，s)，4.08(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝9.5，11.5Hz)，6.52(1H，d，J＝11.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)按类似于制备例11(1)的方式，制得以下化合物。
(2)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(3-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.75(1H，dd，J＝7.5，14Hz)，1.91(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝5，12Hz)，3.26(1H，dd，J＝6，12Hz)，3.90(1H，m)，3.92(3H，s)，4.13(1H，m)，5.62(1H，dd，J＝9.5，12Hz)，6.51(1H，d，J＝12Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.7-8.0(3H，m)
制备例120℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃液(60ml，1M溶液)加到(4-羧丁基)三苯基溴化鏻(13.3g)的四氢呋喃(80ml)和六甲基磷酰胺(20ml)混悬液中，将该溶液于室温下搅拌1小时，在冷却至-25℃后，向其中滴入(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-甲酰吡咯烷(3.89g)的四氢呋喃(20ml)溶液，并于-20℃～-25℃下将该溶液搅拌30分钟。将水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)加到溶液中，分离水相。用1N盐酸将水溶液调至PH2，用乙酸乙酯(200ml)提取。用水将有机层洗涤两次，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶(150g)柱层析，氯仿和甲醇的混合物(30∶1)洗脱，得到呈无色油状的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷(2.98g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.42(9H，s)，1.6-1.8(3H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.35-2.45(2H，m)，3.3-3.45(2H，m)，3.84(1H，m)，5.2-5.45(2H，m)，5.75(broad，1H)制备例13将(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-吡咯烷(2.90g)溶于经氯化氢饱和的甲醇(50ml)中，将所得溶液于室温下搅拌过夜，减压蒸发溶剂。将残余物溶于氯仿(50ml)中，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷(2.28g)，浅棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(m，J＝4Hz)，2.05-2.15(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(1H，dd，J＝4，12Hz)，3.23(1H，dd，J＝6，12Hz)，3.69(3H，s)，3.85(1H，m)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，5.3-5.5(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)实施例1(1)将(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷(1.00g)、3-吡啶甲基氯盐酸盐(509mg)和三乙胺(0.43ml)的混合物溶于四氢呋喃(25ml)的溶液回流48小时，用氯仿(40ml)稀释该溶液。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶(50g)柱层析，用氯仿和甲醇(100∶1)的混合物作洗脱剂洗脱，得到呈浅棕色油状的(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷(700mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(3H，m)，2.0-2.15(3H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05-3.2(2H，m)，3.42(1H，q，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.65-3.8(2H，m)，3.88(1H，d，J＝13.5Hz)，5.2-5.4(2H，m)，5.54(1H，m)，7.22(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，m)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45-8.55(2H，m)按类似于实施例1(1)的方式，制得以下化合物。
(2)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.70(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.22(2H，t，J＝7Hz)，2.34(1H，dd，J＝5，10Hz)，3.23(1H，dd，J＝6.5，10Hz)，3.54(1H，d，J＝15Hz)，3.66(3H，s)，3.67(1H，m)，3.73(1H，m)，4.01(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，t，J＝10Hz)，5.48(1H，dt，J＝7.5，10Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.4-7.8(5H，m)，8.57(1H，m)(3)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.0-2.15(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7Hz)，3.05-3.15(2H，m)，3.42(1H，m)，3.67(1H，m)，3.68(3H，s)，3.77(1H，m)，3.85(1H，d，J＝14Hz)，5.2-5.4(2H，m)，5.51(1H，dt，J＝7.5，10.5Hz)，7.16(2H，d，J＝5.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.49(2H，d，J＝5.5Hz)
(4)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.9-2.2(3H，m)，3.10(1H，t，J＝8Hz)，3.14(1H，d，J＝13.5Hz)，3.57(1H，q，J＝9Hz)，3.80(1H，d，J＝13.5Hz)，3.82(1H，m)，3.95(3H，s)，5.32(1H，broad)，5.66(1H，dd，J＝9，11Hz)，6.62(d，J＝11Hz)，7.1-7.2(3H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，m)，8.44(1H，m)(5)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(3-甲氧羰基苯基)乙烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.9-2.2(3H，m)，3.0-3.15(2H，m)，3.56(1H，q，J＝8Hz)，3.83(1H，d，J＝13.5Hz)，3.86(1H，m)，3.92(3H，s)，5.45(1H，d，J＝8Hz)，5.62(1H，dd，J＝9.5，11Hz)，6.62(1H，d，J＝11Hz)，7.15(1H，dd，J＝4.5，7Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.7-8.0(4H，m)，8.37(1H，m)，8.44(1H，m)实施例2(1)将(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-吡啶甲基)吡咯烷(670mg)溶于甲醇(5ml)和1N氢氧化钠水溶液(3ml)的混合物中，于室温下搅拌4小时。用10%盐酸将该溶液调至pH5，用氯仿提取，用盐水洗涤有机溶液。用硫酸镁干燥溶液后，减压蒸发溶剂。残余物经硅胶(20g)柱层析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物作洗脱剂洗脱，得到浅黄色非晶形的(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷(408mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.1-2.25(2H，m)，2.38(2H，m)，3.13(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.41(1H，d，J＝13.5Hz)，3.67(1H，q，J＝8Hz)，3.82(1H，m)，3.94(1H，d，J＝13.5Hz)，5.36(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.34(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45-8.55(2H，m).
按类似于实施例2(1)的方式，制得以下化合物(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-吡吡啶基甲基)吡咯烷(3)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷(4)(2S，4R)-2-〔(Z)-2-(4-羧基苯基)乙烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.80(2H，t，J＝6.5Hz)，1.90(1H，t，J＝8.5Hz)，2.83(1H，t，J＝8.5Hz)，3.12(1H，d，J＝13.5Hz)，3.35-3.65(3H，m)，3.68(1H，d，J＝13.5Hz)，5.62(1H，dd，J＝11.5，9Hz)，6.62(1H，d，J＝11.5Hz)，7.24(1H，dd，J＝4.5，7.5Hz)，7.31(2H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(2H，d，J＝7.5Hz)，8.03(1H，m)，8.28(1H，s)，8.39(1H，d，J＝4.5Hz)(5)(2S，4R)-2-〔(Z)-2-(3-羧基苯基)乙烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.78(2H，t，J＝6.5Hz)，1.90(1H，t，J＝8.5Hz)，2.72(1H，t，J＝8.5Hz)，3.13(1H，d，J＝13.5Hz)，3.3-3.6(2H，m)，3.72(1H，d，J＝13.5Hz)，5.60(1H，dd，J＝11.5，9Hz)，6.62(1H，d，J＝11.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝4，7.5Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.75-7.9(4H，m)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz)，8.27(1H，m)，8.38(1H，m)实施例3(1)将1N氯化氢-乙酸乙酯(0.25ml)加到(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基吡咯烷(104mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中，收集沉淀下来的棕色固体，减压干燥，得到(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐(100mg)，棕色粉。
1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.95-2.15(4H，m)，2.24(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.5，12.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，4.02(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.63(1H，m)，8.82(1H，d，J＝5.5Hz)，8.90(1H，s)按类似于实施例3(1)的方法，制得以下化合物。
(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.4-1.6(2H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.17(2H，t，J＝7Hz)，3.20(1H，dd，J＝5，12.5Hz)，3.62(1H，dd，J＝8，12.5Hz)，3.94(1H，m)，4.5-4.65(3H，m)，5.21(1H，t，J＝10Hz)，5.77(1H，dt，J＝7.5，10Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.95(2H，m)，8.41(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，8.70(1H，m)
(3)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.45-1.55(2H，m)，1.85-2.0(4H，m)，2.13(2H，t，J＝7.5Hz)，3.04(1H，dd，J＝5.5，12Hz)，3.49(1H，dd，J＝7.5，12Hz)，3.911H，m)，4.4-4.65(3H，m)，5.23(1H，t，J＝10Hz)，5.75(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝6.5Hz)，8.70(2H，d，J＝6.5Hz)制备例14按类似于制备例12的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-4-羧基-1-丁烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.7-1.85(3H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.3-3.45(2H，m)，3.85(1H，m)，5.28(1H，t，J＝10Hz)，5.42(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)(2)(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯基磺酰氨基吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.6-1.8(3H，m)，2.05-2.2(3H，m)，2.38(2H，t，J＝7Hz)，3.29(1H，dd，J＝3，11Hz)，3.42(1H，dd，J＝5.5，11Hz)，3.85(1H，m)，4.58(1H，m)，5.2-5.45(2H，m)，5.77(1H，d，J＝6Hz)，7.5-7.65(3H，m)，8.85-8.95(2H，m)制备例15按类似于制备例13的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-4-甲氧羰基-1-丁烯基〕吡咯烷(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-苯基磺酰氨基吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.6(3H，m)，1.82(1H，ddd，J＝3，7，14Hz)，2.09(2H，q，J＝7.5Hz)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(1H，dd，J＝4，11Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.5，11Hz)，3.67(3H，s)，3.85(1H，m)，4.02(1H，q，J＝7.5Hz)，5.25-5.5(2H，m)，7.45-7.6(3H，m)，7.85-7.9(2H，m)实施例4按类似于实施例1(1)的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-喹啉基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.8-2.05(4H，m)，2.18(2H，t，J＝7Hz)，2.41(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，3.26(1H，dd，J＝6，10.5Hz)，3.62(3H，s)，3.6-3.95(3H，m)，4.17(1H，d，J＝15Hz)，5.29(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，m)，6.34(1H，d，J＝7.5Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.4-7.6(2H，m)，7.7-7.85(4H，m)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)(2)(2S，4R)-1-(2-苯并噻唑基甲基)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.59(2H，m)，1.7-2.0(4H，m)，2.08(2H，t，J＝7Hz)，2.55(1H，dd，J＝4，10Hz)，3.40(1H，dd，J＝6，10Hz)，3.62(3H，s)，3.92(2H，m)，4.05(1H，d，J＝16Hz)，4.26(1H，d，J＝16Hz)，5.27(1H，t，J＝10Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.55(4H，m)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)(3)(2S，4R)-1-(2-苯并恶唑基甲基)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60(2H，m)，1.7-2.0(4H，m)，2.11(2H，t，J＝7Hz)，2.57(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.40(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.61(3H，s)，3.90(2H，m)，3.99(1H，d，J＝16Hz)，4.18(1H，d，J＝16Hz)，5.27(1H，t，J＝10Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.50(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，m)
(4)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-苯基磺酰氨基-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-2.0(5H，m)，2.08(2H，q，J＝8Hz)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，3.07(1H，t，J＝8Hz)，3.12(1H，d，J＝13.5Hz)，3.35(1H，q，J＝8Hz)，3.69(3H，s)，3.77(1H，m)，3.85(1H，d，J＝13.5Hz)，5.18(1H，d，J＝8Hz)，5.28(1H，t，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.5，7Hz)，7.45-7.55(4H，m)，7.8-7.85(2H，m)，8.42(1H，m)，8.47(1H，m)实施例5(1)将乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(58mg)的混合物加到(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷(356mg)和烟碱醛(98.6mg)混合物的甲醇(5ml)溶液中，将所得混合物于室温下搅拌3小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)加到该溶液中，用氯仿(50ml)提取水溶液。有机层经盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶(10g)柱层析，以氯仿和甲醇(99∶1)的混合物洗脱，得到(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷(340mg)。
按类似于实施例5(1)的方法，制得以下化合物。
(2)(2S，4R)-1- 基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-2.0(5H，m)，2.07(2H，q，J＝6.5Hz)，2.31(2H，t，J＝6.5Hz)，3.0-3.2(2H，m)，3.33(1H，q，J＝8.5Hz)，3.68(3H，s)，3.63(1H，m)，3.86(1H，d，J＝12.5Hz)，4.96(1H，d，J＝8.5Hz)，5.31(1H，dd，J＝9.5，10.5Hz)，5.53(1H，dt，J＝10.5，7.5Hz)，7.1-7.3(5H，m)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)(3)(2S，4R)-1-(4-氯苯基甲基)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-2.0(5H，m)，2.08(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，m)，3.32(1H，q，J＝7Hz)，3.68(1H，m)，3.69(3H，s)，3.82(1H，d，J＝12.5Hz)，4.83(1H，d，J＝7.5Hz)，5.29(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，dt，J＝10，8Hz)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)(4)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-甲苯基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(4H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.1-2.4(3H，m)，2.34(3H，s)，2.9-3.1(2H，m)，3.29(1H，q，J＝9Hz)，3.68(3H，s)，3.10(1H，m)，3.82(1H，d，J＝13Hz)，4.85(1H，m)，5.32(1H，d，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝11，7.5Hz)，7.0-7.15(4H，m)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)(5)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-甲氧苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(5H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.00(1H，d，J＝13Hz)，3.06(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.29(1H，q，J＝9Hz)，3.69(3H，s)，3.7-3.85(2H，m)，3.80(3H，s)，4.84(1H，d，J＝7.5Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.81(2H，d，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)(6)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3，4-二氯苯基甲基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-2.0(5H，m)，2.0-2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.09(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.35(1H，q，J＝10Hz)，3.67(3H，s)，3.73(1H，m)，3.80(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝7.5Hz)，5.27(1H，d，J＝11Hz)，5.53(1H，dt，J＝11，7.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝3，10Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)
(7)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-苯基苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(3H，m)，1.95(1H，m)，2.08(2H，m)，2.31(1H，t，J＝7.5Hz)，3.11(1H，d，J＝14Hz)，3.15(1H，t，J＝7Hz)，3.36(1H，q，J＝7.5Hz)，3.71(1H，s)，3.85(1H，m)，3.91(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝7.5Hz)，5.34(1H，t，J＝10Hz)，5.55(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.65(9H，m)，7.83(2H，d，J＝9Hz)(8)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-氰基苯基甲基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.80(4H，m)，1.9-2.15(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.08(1H，m)，3.15(1H，d，J＝14Hz)，3.38(1H，q，J＝9Hz)，3.69(3H，s)，3.76(1H，m)，3.92(1H，d，J＝14Hz)，5.00(1H，m)，5.25(1H，dd，J＝10，11Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，7.59(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)
(9)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-羟苯基甲基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，1.87(2H，m)，2.05(2H，t，J＝7Hz)，2.16(1H，m)，2.28(2H，t，J＝7Hz)，3.23(1H，d，J＝13Hz)，3.25(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.52(1H，q，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，3.81(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13Hz)，5.32(1H，t，J＝10Hz)，5.61(1H，dt，J＝6，7.5Hz)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，6.91(1H，d，J＝7Hz)，7.14(1H，dt，J＝7，1Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)(10)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-噻吩甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.05-2.15(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.19(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.39(1H，q，J＝7.5Hz)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.68(3H，s)，3.80(1H，m)，3.96(1H，d，J＝15Hz)，4.82(1H，broad s)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.54(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝5Hz)，6.92(1H，dd，J＝5，3.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝1，5Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)
(11)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-呋喃甲基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.95(5H，m)，2.0-2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.15-3.4(3H，m)，3.68(3H，s)，3.78(1H，d，J＝15Hz)，3.81(1H，m)，4.82(1H，d，J＝9Hz)，5.27(1H，t，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.11(1H，s)，6.30(1H，s)，7.34(1H，s)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)(12)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-吡嗪基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.05(2H，m)，2.25(1H，m)，2.28(2H，t，J＝6.5Hz)，3.25(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.51(1H，d，J＝14Hz)，3.53(1H，m)，3.68(3H，s)，3.84(1H，m)，4.02(1H，d，J＝14Hz)，5.2-5.35(2H，m)，5.52(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45-8.55(3H，m)(13)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-己基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.2-1.4(8H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.9-2.1(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，2.59(1H，dt，J＝7，13Hz)，3.17(1H，q，J＝8Hz)，3.36(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.70(3H，s)，3.80(1H，m)，4.86(1H，broad)，5.20(1H，dd，J＝10，11Hz)，5.47(1H，dt，J＝11，7.5Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)(14)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-苯基乙基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.85(4H，m)，2.0-2.1(3H，m)，2.25-2.4(3H，m)，2.6-2.75(2H，m)，2.85(1H，dd，J＝10，13Hz)，3.38(1H，q，J＝8Hz)，3.43(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.65(3H，s)，3.81(1H，m)，4.95(1H，d，J＝7.5Hz)，5.21(1H，t，J＝10Hz)，5.48(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.05-7.35(5H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)(15)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-苯基丙基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.85(6H，m)，1.95-2.1(4H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.5-2.7(3H，m)，3.19(1H，q，J＝9Hz)，3.37(1H，J＝10，7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.80(1H，m)，5.20(1H，t，J＝10Hz)，5.46(1H，dd，J＝7.5，12Hz)，7.1-7.3(5H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)
(16)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-4-甲氧羰基-1-丁烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.7-1.9(2H，m)，2.00(1H，m)，2.3-2.4(4H，m)，3.08(1H，dd，J＝6，10Hz)，3.13(1H，d，J＝14Hz)，3.42(1H，q，J＝9Hz)，3.66(3H，s)，3.78(1H，m)，3.35(1H，d，J＝14Hz)，5.24(1H，d，J＝7.5Hz)，5.28(1H，t，J＝10Hz)，5.4-5.6(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝5，7.5Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，m)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，8.4-8.6(2H，m)实施例6将(2S，4R)-1- 基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷(320mg)溶于甲醇(5ml)和1N氢氧化钠(3ml)的混合物中，将所得溶液于室温下搅拌3小时，减压蒸发挥发性溶剂。将水(20ml)加到残余物中，用1N盐酸将水溶液调至pH7。过滤收集沉淀的固体，减压干燥，得到(2S，4R)-1- 基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷(176mg)。
mp87-91℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.71(2H，m)，2.02(2H，m)，2.17(2H，m)，2.26(2H，t，J＝6.5Hz)，2.46(1H，
dd，J＝5，11Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，3.65(1H，d，J＝12.5Hz)，3.9-4.0(2H，m)，4.11(1H，m)，5.45(1H，t，J＝10Hz)，5.73(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.23(5H，s)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)实施例7按类似于实施例2(1)和6的方法和6的方法。制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-喹啉基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，2.05-2.2(4H，m)，2.3-2.4(2H，m)，2.92(1H，m)，3.54(1H，m)，4.03(1H，m)，4.12(1H，d，J＝14Hz)，4.40(1H，d，J＝14Hz)，4.48(1H，m)，5.5-5.7(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.5-7.85(6H，m)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)(2)(2S，4R)-1-(2-苯并恶唑基甲基)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.7(2H，m)，1.75-2.05(4H，m)，2.26(2H，t，J＝7Hz)，2.58(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.44(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.85-4.05(2H，m)，3.97(1H，d，J＝16Hz)，4.12(1H，d，J＝16Hz)，5.28(1H，t，J＝10Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.3-7.45(4H，m)，7.52(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，m)
(3)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-吡嗪基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.66(2H，m)，1.87(2H，m)，2.10(2H，m)，2.3-2.4(3H，m)，3.21(1H，m)，3.57(1H，d，J＝14Hz)，3.68(1H，m)，3.85(1H，m)，4.02(1H，d，J＝14Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.54(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.5-8.55(2H，m)，8.58(1H，m)(4)(2S，4R)-2-〔(Z)-4-羧基-1-丁烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.05(1H，dd，J＝10，7Hz)，3.28(1H，d，J＝13Hz)，3.65(1H，q，J＝9Hz)，3.70(1H，m)，3.82(1H，d，J＝13Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.58(1H，m)，7.27(1H，m)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，d，J＝7.5Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.35-8.5(2H，m)(5)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯基磺酰氨基-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.54(2H，m)，1.85(2H，m)，2.14(2H，m)，2.2-2.4(3H，m)，3.12(1H，dd，J＝7，9Hz)，3.41(1H，d，J＝13.5Hz)，3.68(1H，m)，3.85(1H，m)，3.96(1H，d，J＝13.5Hz)，5.36(1H，t，J＝10Hz)，5.60(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.30(1H，dd，J＝5，7Hz)，7.4-7.55(3H，m)，7.7-7.8(3H，m)，8.4-8.5(2H，m)(6)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-1-(4-氯苯基甲基)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷mp84-86℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.69(2H，m)，1.98(2H，m)，2.15(2H，m)，2.28(2H，m)，2.43(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.16(1H，m)，3.57(1H，d，J＝12.5Hz)，3.85-4.1(3H，m)，5.43(1H，t，J＝10Hz)，5.68(1H，m)，7.15-7.25(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)(7)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-甲基苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.31(3H，s)，2.43(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.05(1H，dd，J＝7，11Hz)，3.64(1H，d，J＝13Hz)，3.93(1H，d，J＝13Hz)，3.95(1H，m)，4.12(1H，m)，5.45(1H，t，J＝10Hz)，5.74(1H，
dt，J＝10，7.5Hz)，7.08(2H，d，J＝7Hz)，7.15(2H，d，J＝7Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)(8)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-甲氧苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(2H，m)，2.00(2H，m)，2.15-2.3(4H，m)，2.45(1H，dd，J＝5，12Hz)，3.08(1H，dd，J＝7.5，12Hz)，3.59(1H，d，J＝13Hz)，3.78(3H，s)，3.82(1H，d，J＝13Hz)，3.95(1H，m)，4.06(1H，q，J＝7.5Hz)，5.42(1H，t，J＝10Hz)，5.72(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)(9)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3，4-二氯苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.1-2.25(2H，m)，2.3-2.45(3H，m)，3.17(1H，m)，3.42(1H，m)，3.75-4.0(3H，m)，5.42(1H，t，J＝10Hz)，5.67(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.1-7.4(3H，m)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)
(10)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-苯基苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.8(2H，m)，1.85-2.0(2H，m)，2.15-2.3(2H，m)，2.3-2.4(3H，m)，3.11(1H，dd，J＝7.5，12Hz)，3.52(1H，d，J＝13Hz)，3.8-4.0(3H，m)，5.40(1H，t，J＝12Hz)，5.69(1H，dt，J＝12，7.5Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.6(9H，m)，7.83(2H，d，J＝9Hz)(11)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-氰基苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.67(2H，m)，1.88(2H，m)，2.0-2.4(5H，m)，3.10(1H，m)，3.36(1H，d，J＝14Hz)，3.37(1H，m)，3.70(1H，m)，3.85(1H，m)，3.95(1H，d，J＝14Hz)，5.35(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)(12)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-羟苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm1.6-1.75(2H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.33(2H，t，J＝6.5Hz)，2.70(1H，dd，J＝5.5，11Hz)，3.41(1H，dd，J＝6.5，
11Hz)，3.64(1H，d，J＝13Hz)，3.85-4.05(2H，m)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，5.47(1H，t，J＝10Hz)，5.73(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.81(2H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，7.21(1H，td，J＝1，7.5Hz)，7.48(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，d，J＝9Hz)(13)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羟基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-噻吩基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.85(2H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.1-2.25(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，2.48(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.21(1H，dd，J＝7.5，11Hz)，3.85(1H，d，J＝15Hz)，3.85-3.95(2H，m)，4.08(1H，d，J＝15Hz)，5.44(1H，t，J＝10Hz)，5.70(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.93(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝2，4Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)(14)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-呋喃甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，1.8-2.95(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.25-2.4(3H，m)，3.20(1H，dd，J＝11，7.5Hz)，3.51(1H，d，J＝14Hz)，3.6-4.0(3H，m)，5.32(1H，t，J＝10Hz)，5.65(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.19(1H，d，J＝3Hz)，6.30(1H，dd，J＝3，1.5Hz)，7.32(1H，d，J＝1.5Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)
(15)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-己基吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.15-1.35(8H，m)，1.5-1.8(4H，m)，2.05-2.3(5H，m)，2.73(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝4，13Hz)，3.38(1H，dd，J＝7，10Hz)，4.09(1H，m)，4.35(1H，m)，5.40(1H，t，J＝10Hz)，5.79(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝9Hz)，7.85(1H，d，J＝9Hz)(16)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-苯基乙基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.8(2H，m)，2.0-2.35(5H，m)，2.48(1H，m)，2.8-3.1(4H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.15(1H，m)，4.37(1H，m)，5.41(1H，t，J＝10Hz)，5.72(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.0-7.3(5H，m)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)(17)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-苯基丙基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-1.8(2H，m)，1.9-2.3(7H，m)，2.55-2.65(3H，m)，2.91(2H，m)，3.18(1H，
d，J＝13Hz)，3.63(1H，m)，4.08(1H，m)，4.48(1H，m)，5.51(1H，t，J＝10Hz)，5.79(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.05-7.3(5H，m)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)(18)(2S，4R)-1-(2-苯并噻唑基甲基)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷实施例8将(2S，4R)-1-(2-苯并噻唑基甲基)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷溶解于1N氢氧化钠中，并将溶液加到DiaionHP20柱上。用水洗涤该柱，用70%含水甲醇进行洗脱。收集目标馏分，减压蒸发挥发性溶剂，将形成的水溶液冻干，得到(2S，4R)-1-(2-苯并噻唑基甲基)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷。
1H-NMR(D2O)δppm1.45(2H，m)，1.70(2H，t，J＝7Hz)，1.9-2.1(5H，m)，2.81(1H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.61(1H，d，J＝14Hz)，4.00(1H，d，J＝14Hz)，5.15(1H，t，J＝10Hz)，5.42(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.45(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)
制备例16按类似于制备例7的方法，制备了以下化合物。
(2S，4R)-4-
基氧羰基氨基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.94(2H，m)，3.32(1H，m)，3.73(3H，s)，3.78(1H，m)，4.25-4.40(2H，m)，5.03(1H，m)，5.10(2H，s)，7.33(5H，m)制备例17按类似于制备例8的方法，制得以下化合物(2S，4R)-4-
基氧羰基氨基-1-叔丁氧羰基-2-甲酰吡咯烷制备例18按类似于制备例12的方法，制得以下化合物(2S，4R)-4-
基氧羰基氨基-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.60-1.96(4H，m)，2.13(2H，m)，2.34(2H，m)，3.40(1H，m)，3.62(1H，m)，4.28(1H，m)，4.60(1H，m)，5.15(3H，m)，5.38(2H，m)，7.34(5H，m)制备例19按类似于制备例13的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-6-甲氧羰基-1-己烯基〕吡咯烷(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-〔4-(三氟甲基)苯基磺酰氨基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(3H，m)，1.85(1H，ddd，J＝3.5，6.5，10Hz)，2.08(2H，q，J＝6.5Hz)，2.31(2H，t，J＝6.5Hz)，2.73(1H，dd，J＝4，10Hz)，3.24(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.68(3H，s)，3.89(1H，m)，4.01(1H，q，J＝7.5Hz)，5.25-5.5(2H，m)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，8.02(2H，d，J＝8Hz)(3)(2S，4R)-4- 基氧羰基氨基-2-〔(Z)-甲氧基-1-戊烯基〕吡咯烷实施例9按类似于实施例5(1)的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-喹啉基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-1.9(4H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，3.15(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.30(1H，d，J＝13.5Hz)，3.43(1H，q，J＝9Hz)，3.68(3H，s)，3.77(1H，m)，4.05(1H，d，J＝13.5Hz)，4.91(1H，d，J＝7.5Hz)，5.35(1H，t，J＝10Hz)，5.58(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，m)，7.65-7.8(4H，m)，7.96(1H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.81(1H，d，J＝1.5Hz)
(2)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(1-萘基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-2.0(4H，m)，2.18(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.91(1H，dd，J＝6，10Hz)，3.30(1H，d，J＝12.5Hz)，3.44(1H，q，J＝10Hz)，3.68(3H，s)，4.40(1H，d，J＝12.5Hz)，4.95(1H，br s)，5.46(1H，dd，J＝10，9Hz)，5.63(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.1-7.9(10H，m)，8.15(1H，m)(3)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-萘基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.66-2.03(4H，m)，2.10(2H，q，J＝7.5Hz)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.08(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.21(1H，d，J＝12.5Hz)，3.39(1H，q，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.75(1H，m)，4.02(1H，d，J＝12.5Hz)，4.92(1H，br s)，5.36(1H，dd，J＝10，11Hz)，5.56(1H，dt，J＝11，7.5Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.60(1H，br s)，7.67-7.90(5H，m)(4)(2S，4R)-1-〔(4-乙酰氨基苯基)甲基)甲基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.95(4H，m)，2.08(2H，m)，2.16(3H，s)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.95-3.10(2H，m)，3.30(2H，q，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.75(1H，m)，3.8(1H，d，J＝12Hz)，5.30(1H，m)，5.50(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.10(2H，d，J＝9.5Hz)，7.41(2H，d，J＝9.5Hz)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.58(1H，br s)，7.76(2H，d，J＝10Hz)(5)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔(4-羟苯基)甲基〕-2-〔(Z)-5-甲氧基羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-2.20(8H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(1H，d，J＝12Hz)，3.09(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.31(1H，q，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，3.70(1H，m)，3.80(1H，d，J＝12Hz)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.54(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.64(2H，d，J＝10Hz)，7.00(2H，d，J＝10Hz)，7.44(2H，d，J＝10Hz)，7.75(2H，d，J＝10Hz)(6)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔4-(二甲氨基)苯基甲基〕-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.95(4H，m)，2.10(2H，q，J＝7.5Hz)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.95(6H，s)，2.90-3.10(2H，m)，3.27(1H，q，J＝7.5Hz)，
3.69(3H，s)，3.72(1H，m)，3.78(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，brs)，5.32(1H，t，J＝10Hz)，5.51(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.60(2H，d，J＝10Hz)，7.01(2H，d，J＝10Hz)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.75(2H，d，J＝10Hz)(7)(2S，4R)-4-〔(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-吡咯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.85(4H，m)，1.95-2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10(1H，dd，J＝7.0，10Hz)，3.20(1H，d，J＝12Hz)，3.32(1H，q，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，3.33(1H，m)，3.78(1H，d，J＝12Hz)，5.10(1H，br s)，5.25(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，dt，J＝10，7.0Hz)，5.92(1H，m)，6.09(1H，dd，J＝2.5，5.0Hz)，6.69(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，7.46(2H，d，J＝10Hz)，7.78(2H，d，J＝10Hz)，8.40(1H，br s)(8)(2S，4R)-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.90(4H，m)，2.10(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.30(1H，d，J＝12Hz)，3.43(1H，q，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，3.80(1H，m)，3.88(1H，
d，J＝12Hz)，4.80(1H，brs)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.13-7.37(4H，m)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.76(2H，d，J＝10Hz)(9)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-乙基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-1.85(4H，m)，1.87-2.15(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(1H，m)，3.20(1H，m)，3.40(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.69(3H，s)，3.81(1H，m)，5.20(1H，t，J＝10Hz)，5.49(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.50(2H，d，J＝10Hz)，7.81(2H，d，J＝10Hz)(10)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-十二烷基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15-1.40(20H，m)，1.55-1.80(4H，m)，1.85-2.15(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.60(1H，dt，J＝7.5，13Hz)，3.18(1H，q，J＝7.5Hz)，3.37(1H，dd，J＝8.0，10Hz)，3.70(3H，s)，3.80(1H，m)，4.88(1H，m)，5.20(1H，t，J＝10Hz)，5.47(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.50(2H，d，J＝10Hz)，7.82(2H，d，J＝10Hz)(11)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(5-苯基戊烯基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.20-1.45(4H，m)，1.50-1.80(6H，m)，1.85-2.10(4H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.58(1H，m)，2.58(2H，t，J＝8.0Hz)，3.15(1H，q，J＝8.0Hz)，3.36(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.68(3H，s)，3.80(1H，br s)，4.97(1H，br s)，5.18(1H，t，J＝10Hz)，5.46(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.10-7.35(5H，m)，7.50(2H，d，J＝10Hz)，7.82(2H，d，J＝10Hz)(12)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-苯基丁基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.30-1.80(6H，m)，1.83-2.12(4H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.50-2.70(4H，m)，3.16(1H，q，J＝7.5Hz)，3.34(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.67(3H，s)，3.80(1H，m)，4.98(1H，m)，5.17(1H，t，J＝10Hz)，5.46(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.10-7.34(5H，m)，7.49(2H，d，J＝10Hz)，7.80(2H，d，J＝10Hz)(13)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.2-2.4(3H，m)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.84(1H，m)，3.29(1H，q，J＝8.5Hz)，3.44(1H，dd，J＝6，9.5Hz)，3.63(3H，s)，3.80(1H，m)，5.05-5.20(2H，m)，5.47(1H，dt，J＝7.5，11Hz)，7.17(1H，dd，J＝5，7.5Hz)，7.45(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，8.42(2H，(14)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基-1-〔2-(1-咪唑基)乙基〕-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(4H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.29(2H，t，J＝6.5Hz)，2.50(1H，m)，2.94(1H，m)，3.25-3.4(2H，m)，3.68(3H，s)，3.78(1H，m)，3.94(2H，t，J＝6Hz)，5.07(1H，t，J＝10Hz)，5.47(dt，J＝10，7.5Hz)，5.68(1H，br d，J＝7Hz)，6.88(1H，s)，7.0(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8Hz)(15)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-6-甲氧羰基-1-己烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.3-1.45(2H，m)，1.55-1.7(2H，m)，1.76(1H，m)，1.85(1H，m)，1.95-2.1(3H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，3.08(1H，m)，3.11(1H，d，J＝13.5Hz)，3.36(1H，q，J＝8.5Hz)，3.65(3H，s)，3.75(1H，m)，3.88(1H，d，J＝13.5Hz)，5.24(1H，t，J＝8Hz)，5.54(1H，dt，J＝8，11Hz)，7.23(1H，dd，J＝4.5，7.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，m)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，8.4-8.5(2H，m)(16)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)-4-〔4-(三氟甲基)-苯基磺酰氨基〕-吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-1.90(4H，m)，2.0-2.15(3H，m)，2.32(2H，t，J＝6.5Hz)，3.10(1H，m)，3.13(1H，d，J＝13Hz)，3.40(1H，q，J＝8Hz)，3.69(3H，s)，3.27(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13Hz)，5.2-5.35(2H，m)，5.55(1H，dt，J＝11，7Hz)，7.22(1H，dd，J＝4.5，7.5Hz)，7.53(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.4-8.5(2H，m)(17)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-苯基甲基-4-〔4-(三氟甲基)苯基磺酰氨基〕-吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-1.80(4H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05(1H，d，J＝12Hz)，3.09(1H，t，J＝8.0Hz)，3.30(1H，m)，3.67(3H，s)，3.75(1H，m)，3.86(1H，d，J＝12Hz)，5.00(1H，m)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.10-7.40(5H，m)，7.73(2H，d，J＝9.0Hz)，7.95(2H，d，J＝9.0Hz)
(18)(2S，4R)-4- 基氧羰基氨基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.80(4H，m)，1.90-2.20(4H，m)，2.33(2H，t，J＝8Hz)，3.12(1H，d，J＝12.5Hz)，3.30(2H，m)，3.65(3H，s)，3.94(1H，d，J＝12.5Hz)，4.18(1H，m)，4.85(1H，m)，5.07(2H，s)，5.30-5.60(2H，m)，7.20-7.35(5H，m)(19)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.95-2.15(4H，m)，2.24(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.5，12.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，4.02(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.63(1H，m)，8.82(1H，d，J＝5.5Hz)，8.90(1H，s)实施例10按类似于实施例2(1)和6的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-喹啉基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.25-2.4(3H，m)，3.16(1H，dd，J＝7.5，9Hz)，3.55(1H，d，J＝13.5Hz)，3.65-3.9(2H，m)，4.08(1H，d，J＝13.5Hz)，5.40(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，m)，7.6-7.8(4H，m)，8.05(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08(1H，m)，8.81(1H，d，J＝1.5Hz)(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-噻唑基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝4.5，11Hz)，3.34(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.85-3.95(2H，m)，4.05-4.15(2H，m)，5.45(1H，t，J＝10Hz)，5.68(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.42(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，8.80(1H，d，J＝1.5Hz)(3)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(5-噻唑基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-1.9(4H，m)，2.1-2.25(3H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，3.19(1H，dd，J＝7，9Hz)，3.55(1H，q，J＝9Hz)，3.65(2H，d，J＝14Hz)，3.81(1H，m)，4.03(1H，d，J＝14Hz)，5.29(1H，t，J＝10Hz)，5.58(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，s)，7.77(1H，s)，8.80(1H，s)(4)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.75(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.05-2.2(2H，m)，2.29(2H，t，J＝6Hz)，2.6-2.7(2H，m)，2.8-3.0(3H，m)，3.50(1H，m)，3.8-4.0(2H，m)，5.31(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝7.5，11Hz)，7.03(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.44(2H，m)(5)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔2-(1-咪唑基)乙基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm1.5-1.7(4H，m)，2.0-2.15(3H，m)，2.23(2H，t，J＝7Hz)，2.50(1H，m)，2.92(1H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.70(1H，m)，
3.95(2H，t，J＝6Hz)，5.10(1H，t，J＝10Hz)，5.45(1H，dt，J＝7.5，10Hz)，6.96(2H，s)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8Hz)(6)(2S，4R)-2-〔(Z)-6-羧基-1-己烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm1.35-1.45(2H，m)，1.6-1.65(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.0-2.15(3H，m)，2.30(2H，t，J＝8Hz)，3.04(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.13(1H，d，J＝13.5Hz)，3.37(1H，q，J＝7.5Hz)，3.23(1H，m)，3.90(1H，d，J＝13.5Hz)，5.22(1H，t，J＝8Hz)，5.58(1H，dt，J＝10.5，8Hz)，7.29(1H，dd，J＝4.5，8Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，8.35-8.45(2H，m)(7)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-戊烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)-4-〔4-(三氟甲基)苯基磺酰氨基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.7(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.1-2.25(3H，m)，2.3-2.4(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝6.5，10Hz)，3.32(1H，d，J＝13Hz)，3.62(1H，q，J＝8Hz)，3.81(1H，m)，3.92(1H，d，J＝13Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.59(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.30(1H，dd，J＝5，8Hz)，7.65-7.75(3H，m)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，8.45-8.55(2H，m)
(8)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.95-2.15(4H，m)，2.24(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.5，12.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，4.02(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.63(1H，m)，8.83(1H，d，J＝5.5Hz)，8.90(1H，s)(9)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(1-萘基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.68(2H，m)，1.90(2H，m)，2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，2.96(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.59(1H，d，J＝12.5Hz)，3.75(2H，m)，4.60(1H，d，J＝12.5Hz)，5.49(1H，t，J＝10Hz)，5.68(1H，dt，J＝10.6Hz)，7.20-7.55(6H，m)，7.60-7.90(4H，m)，8.00-8.15(1H，m)(10)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-萘基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.65(2H，m)，1.90(2H，m)，2.13(2H，m)，2.28(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝9.0，10Hz)，3.56(1H，d，J＝13Hz)，3.91(1H，m)，4.00(1H，d，J＝13Hz)，5.39(1H，t，J＝10Hz)，5.64(1H，dt，J＝10，8.0Hz)，7.20-7.90(11H，m)(11)(2S，4R)-1-〔(4-乙酰氨基苯基)甲基〕-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.43-1.70(4H，m)，1.75-2.10(2H，m)，2.00(3H，s)，2.19(2H，t，J＝7.5Hz)，2.79(1H，m)，2.96(1H，d，J＝12Hz)，3.70(1H，d，J＝12Hz)，5.22(1H，m)，5.48(1H，m)，7.04(2H，d，J＝10Hz)，7.48(2H，d，J＝10Hz)，7.63(2H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，br s)(12)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔(4-羟苯基)甲基〕吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.50-1.75(4H，m)，2.09(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.5Hz)，2.86(1H，br s)，5.26(1H，m)，5.50(1H，m)，6.67(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝10Hz)，7.78(2H，d，J＝10Hz)，7.95(1H，br s)，9.22(1H，br s)(13)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔4-(二甲氨基)苯基-甲基〕吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.45-1.77(4H，m)，2.06(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.5Hz)，2.88(6H，s)，5.30(1H，m)，5.53(1H，m)，6.64(2H，d，J＝10Hz)，6.97(2H，m)，7.65(2H，d，J＝10Hz)，7.79(2H，d，J＝10Hz)(14)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-吡咯基甲基)吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.37(2H，m)，1.48(2H，m)，1.86(2H，m)，2.00(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70-3.75(6H，m)，5.12(1H，t，J＝10Hz)，5.35(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，5.63(1H，br s)，5.75(1H，br s)，6.45(1H，br s)，7.46(2H，d，J＝10Hz)，7.60(2H，d，J＝10Hz)，7.93(1H，br s)(15)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.70(2H，m)，1.90(2H，m)，2.16(2H，m)，2.30(2H，m)，3.11(1H，m)，3.50(1H，m)，3.85(2H，m)，3.97(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，s)，5.38(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝10，8.0Hz)，7.11-7.55(6H，m)，7.76(2H，d，J＝10Hz)
(16)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(二苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.4-1.65(4H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.1-2.2(3H，m)，2.32(1H，m)，2.90(1H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.73(1H，s)，5.35-5.45(2H，m)，7.2-7.4(12H，m)，7.74(2H，d，J＝8Hz)(17)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-乙基吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.05(3H，m)，1.50(4H，m)，2.00(4H，m)，2.18(2H，m)，5.2-5.7(2H，m)，7.69(2H，m)，7.85(2H，m)(18)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-十二烷基吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14-1.36(20H，m)，1.36-1.55(2H，m)，1.55-1.74(2H，m)，1.86-2.15(4H，m)，2.20(2H，m)，2.56(1H，m)，2.85(1H，m)，3.15(1H，m)，4.03(1H，m)，5.24(1H，m)，5.68(1H，m)，7.47(2H，d，J＝10Hz)，7.85(2H，d，J＝10Hz)(19)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(5-苯基戊烯基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.10-1.40(2H，m)，1.40-1.80(6H，m)，1.95-2.30(6H，m)，2.50(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，m)，3.18(1H，m)，3.70(1H，m)，4.10(1H，m)，4.50(1H，m)，5.15(1H，t，J＝10Hz)，5.81(1H，dt，J＝10，7.0Hz)，7.05-7.30(5H，m)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.86(2H，d，J＝10Hz)(20)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-苯基丁基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.4-1.8(6H，m)，2.08(4H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.78(2H，m)，3.05(1H，m)，3.38(1H，m)，4.05(1H，m)，4.33(1H，m)，5.40(1H，t，J＝10Hz)，5.75(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.00-7.34(5H，m)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.84(2H，d，J＝10Hz)(21)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯基甲基-4-〔4-(三氟甲基)苯基磺酰氨基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.40-1.85(2H，m)，2.10-2.40(6H，m)，2.85(1H，dd，J＝5.0，11Hz)，3.10-3.45(1H，m)，3.94(1H，d，J＝12Hz)，4.05(1H，m)，4.13(1H，d，J＝12Hz)，4.48(1H，q，J＝7.5Hz)，5.63(1H，t，J＝10Hz)，5.82(1H，d，J＝10，7.5Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，7.96(2H，d，J＝9.0Hz)
(22)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)-1-(苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.71(2H，m)，2.07(2H，m)，2.20(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，2.64(1H，dd，J＝5.0，11Hz)，3.20(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.78(1H，d，J＝12Hz)，4.00(1H，m)，4.04(1H，d，J＝12Hz)，4.25(1H，dt，J＝7.5，7.5Hz)，5.57(1H，t，J＝10Hz)，5.78(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.20-7.40(7H，m)，7.74(2H，d，J＝10Hz)(23)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-甲氧苯基磺酰氨基)-1-(苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.69(2H，m)，1.98(2H，m)，2.17(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.50(1H，dd，J＝5.0，10Hz)，3.14(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.61(1H，d，J＝12Hz)，3.85(3H，s)，4.00(1H，d，J＝12Hz)，4.10(2H，m)，5.49(1H，t，J＝10Hz)，5.72(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.28(5H，br s)，7.76(2H，d，J＝9Hz)实施例11按类似于实施例1(1)的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-噻唑基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.85(4H，m)，2.02(2H，q，J＝7Hz)，2.25(1H，m)，2.28(2H，t，J＝7Hz)，3.26(1H，dd，J＝6.5，10Hz)，3.52(1H，q，J＝7Hz)，3.56(1H，d，J＝15Hz)，3.67(3H，s)，3.81(1H，m)，3.99(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，dd，J＝9.5，10Hz)，5.45-5.6(2H，m)，7.07(1H，d，J＝1.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，8.81(1H，d，J＝1.5Hz)(2)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(5-噻唑基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.05-2.15(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，3.18(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.40(1H，q，J＝8Hz)，3.54(1H，d，J＝14.5Hz)，3.69(3H，s)，3.78(1H，m)，3.98(1H，d，J＝14.5Hz)，5.07(1H，d，J＝7Hz)，5.27(1H，dd，J＝10，11Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.72(1H，s)(3)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-二苯基甲基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.4-1.5(3H，m)，1.83(1H，t，J＝6Hz)，2.0-2.15(4H，m)，2.81(1H，dd，J＝6，10Hz)，3.64(3H，s)，3.72(1H，m)，3.89(1H，m)，4.66(1H，s)，4.78(1H，d，J＝8Hz)，5.25-5.35(2H，m)，7.15-7.3(m，J＝10Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)实施例12将(2S，4R)-1-〔(4-乙酰氨基苯基)甲基〕-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷(200mg)的6N盐酸(5ml)溶液回流4小时。将该混合物在冰浴中冷却，用1N氢氧化钠调至pH7。过滤收集沉淀的固体，得到(2S，4R)-1-〔(4-氨基苯基)甲基〕-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷(95mg)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.45(2H，m)，1.78(2H，m)，1.97(2H，m)，2.11(2H，t，J＝7.5Hz)，2.54(1H，br s)，3.05(1H，br s)，3.30(1H，br s)，3.65(2H，br s)，3.84(1H，d，J＝12Hz)，4.09(1H，br s)，5.44(1H，t，J＝10Hz)，5.61(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.40(2H，d，J＝10Hz)，6.86(2H，d，J＝10Hz)，7.55(2H，d，J＝10Hz)，7.71(2H，d，J＝10Hz)，8.43(1H，br s)
实施例13室温下，将(2S，4R)-4-
基氧羰基氨基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(苯基甲基)吡咯烷(700mg)和30%溴化氢的乙酸(2ml)溶液搅拌2小时，减压蒸发溶剂，得到油状(2S，4R)-4-氨基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(苯基甲基)吡咯烷氢溴酸盐(800mg)。
实施例140℃下，将三乙胺(0.67ml)和对甲苯磺酰氯(200mg)加到(2S，4R)-4-氨基-2-〔(Z)-5-甲氧羧基-1-戊烯基〕-1-(苯基甲基)吡咯烷氢溴酸盐(371mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中，并在同一温度下将该混合物搅拌1.5小时。依次用水和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯和正己烷(1∶2)作洗脱剂洗脱，得到(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)-1-(苯基甲基)吡咯烷(249mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.40-2.00(4H，m)，2.09(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，3.04(1H，d，J＝12Hz)，3.08(1H，t，J＝8Hz)，3.31(1H，q，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，3.88(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝8.0Hz)，5.31(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.14-7.35(7H，m)，7.70(2H，d，J＝10Hz)
实施例15按类似于实施例14的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-(4-甲氧苯基磺酰氨基)-1-(苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.95(4H，m)，2.10(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05(1H，d，J＝12Hz)，3.07(2H，m)，3.30(1H，q，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，3.71(1H，m)，3.86(3H，s)，3.87(1H，d，J＝12Hz)，4.72(1H，d，J＝9.0Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.93(2H，d，J＝10Hz)，7.11-7.33(5H，m)，7.75(2H，d，J＝10Hz)(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐。
1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.95-2.15(4H，m)，2.24(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.5，12.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，4.02(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.63(1H，m)，8.82(1H，d，J＝5.5Hz)，8.90(1H，s)
权利要求
1.一种具有下式的化合物及其药物上可接受的盐
式中R1是烷基、可带有适宜取代基的芳(低级)烷基或杂环(低级)烷基，R2是氢或酰基，R3是羧基(低级)烷基、被护羧基(低级)烷基、羧基芳基或被护羧基芳基。
2.按权利要求1的化合物，其中R1是不饱和5或6-元杂单环(低级)烷基，其中杂单环基含1至4个氮原子，不饱和的稠合杂双环(低级)烷基，其中杂双环基含1至2个氧原子和1至3个氮原子，不饱和5-或6-元杂单环(低级)烷基，其中杂单环基含1至2个硫原子和1至3个氮原子，不饱和5或6-杂单环(低级)烷基，其中杂单环基含一个硫原子，不饱和5或6-元杂单环(低级)烷基，其中杂单环基含一个氧原子，不饱和稠合杂双环(低级)烷基，其中杂双环基含1至2个硫原子和1至3个氮原子，C1-C15烷基，可带有1至3个取代基的苯基(低级)烷基，所述取代基选自氰基、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、氨基、二(低级)烷氨基和被护氨基，或萘基(低级)烷基，R2是氢、芳(低级)烷氧羰基、或可带1至3个取代基的芳基磺酰，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和单(或二或三)卤代(低级)烷基，R3是羧基(低级)烷基、被护羧基(低级)烷基、羧基苯基或被护羧基苯基。
3.按权利要求2的化合物，其中R1是吡啶基(低级)烷基、吡嗪基(低级)烷基、吡咯基(低级)烷基、咪唑基(低级)烷基、喹啉基(低级)烷基、苯并恶唑基(低级)烷基、噻唑基(低级)烷基、噻吩基(低级)烷基、呋喃基(低级)烷基、苯并噻唑基(低级)烷基、C1-C12烷基、可带1至2个取代基的苯基(低级)烷基，所述取代基选自氰基、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氨基、二(低级)烷氨基和酰氨基，或萘基(低级)烷基，R2是氢、苯基(低级)烷氧羰基、或可带1至2个取代基的苯基磺酰，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基或单(或二或三)卤代烷基，R3是羧基(低级)烷基、低级烷氧羰基-(低级)烷基、羧基苯基或低级烷氧羰基苯基
4.按权利要求3的化合物，其中R1是吡啶基(C1-C4)烷基、吡嗪基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基、咪唑基(C1-C4)烷基、喹啉基(C1-C4)烷基、苯并噁唑基(C1-C4)烷基、噻唑基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、苯并噻唑基(C1-C4)烷基、C1-C12烷基、苯基(低级)烷基、氰基苯基(低级)烷基、羟基苯基(低级)烷基、单(或二)卤代苯基(低级)烷基、低级烷基苯基(低级)烷基、低级烷氧苯基(低级)烷基、苯基苯基(低级)烷基、二苯基(低级)烷基、氨基苯基(低级)烷基、二(低级烷基)氨基苯基(低级)烷基、低级烷酰氨基苯基(低级)烷基、或萘基(低级)烷基，R2是氢、苯基(低级)烷氧羰基、或可带有卤素、低级烷基、低级烷氧基或单(或二或三)卤代低级烷基，R3是羧基(低级烷基)、低级烷氧羰基(低级)烷基、羧基苯基或低级烷氧羰基苯基。
5.按权利要求4的化合物，其中R1是吡啶基(C1-C4)烷基、吡嗪基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基、咪唑基(C1-C4)烷基、喹啉基(C1-C5)烷基、苯并噁唑基(C1-C4)烷基、噻唑基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、苯并噻唑基(C1-C4)烷基、C1-C12烷基、苯基(C1-C5)烷基、氰基苯基(C1-C5)烷基、羟基苯基(C1-C5)烷基、单(或二)卤代苯基(C1-C5)烷基、C1-C4烷基苯基(C1-C5)烷基、C1-C4烷氧苯基(C1-C5)烷基、苯基苯基(C1-C5)烷基、二苯基(C1-C5)烷基、氨基苯基(C1-C5)烷基、二(C1-C4烷基)氨基-苯基(C1-C5)烷基、C1-C4烷酰氨基苯基(C1-C5)烷基、或萘基(C1-C5)烷基，R2是氢、苯基(C1-C4)烷氧羰基、或可带有卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或单(或二或三)卤代C1-C4烷基的苯基磺酰，R3是羧基(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧羰基-(C1-C4)烷基、羧基苯基或C1-C4烷氧羰基苯基。
6.按权利要求5的化合物，其中R1是吡啶基(C1-C4)烷基，R2是可带有卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或单(或二或三)卤代(C1-C4)烷基的苯基磺酰，R3是羧基(C1-C4)烷基。
7.按权利要求6的化合物，它是(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷或其盐酸盐。
8.一种制备下式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，式(Ⅰ)为
式中R1是烷基、可带有适宜取代基的芳(低级)烷基，或杂环(低级)烷基，R2是氢或酰基，R3是羧基(低级)烷基、被护羧基(低级)烷基、羧基芳基或被护羧基芳基，该方法包括(1)使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应，得到化合物(Ⅰ)或其盐，化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)分别为
式中R1、R2、R3和X各自的定义如前;(2)使式(Ⅰa)化合物或其盐经消去羧基保护基反应，得到式(Ⅰb)化合物或其盐，式(Ⅰa)和式(Ⅰb)为
式中R1和R2如上所定义，Ra3为被护羧基(低级)烷基或被护羧基芳基，Rb3为羧基(低级)烷基或羧基芳基;(3)使式(Ⅱ)化合物或其盐与式(ⅩⅣ)化合物或其盐反应，得到式(Ⅰc)化合物或其盐，式(Ⅱ)、式(ⅩⅣ)和式(Ⅰc)为
式中R2和R3各自的定义如前所述，R8为氢、(C1-C14)烷基、可带有适宜取代基的芳基、可带有适宜取代基的芳(C1-C5)烷基、杂环基或杂环(C1-C5)烷基;(4)使式(Ⅰd)化合物或其盐经脱酰化反应，得到式(Ⅰe)化合物或其盐，式(Ⅰd)或(Ⅰe)为
式中R1和R3各自的定义如上所述，Ra2为酰基;(5)使式(Ⅰf)化合物或其盐经消去氨基保护基反应，得到式(Ⅰg)化合物或其盐，式(Ⅰf)、式(Ⅰg)为
式中R2和R3各自的定义如上所述，Ra1为带有被护氨基的芳(低级)，Rb1为带有氨基的芳(低级)烷基;(6)使化合物(Ⅰe)或其盐与酰化剂反应，得到式(Ⅰd)化合物或其盐，式(Ⅰe)、式(Ⅰd)为
式中R1、R3和Ra2各自的定义如上所述。
9.一种药用组合物，它包括作为活性成分的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐以及与之混合的药物上可接受的载体。
10.权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐用作血栓烷A2拮抗剂和/或血栓烷A2合成酶抑制剂。
11.一种治疗和/或防止血栓形成、哮喘或肾炎等病的方法，该方法包括对人或动物施以权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了新的吡咯烷衍生物及其药物上可接受的盐，以及它们的制备方法，这类化合物可用作血栓烷A
文档编号A61K31/4433GK1042355SQ89108348
公开日1990年5月23日 申请日期1989年10月30日 优先权日1988年10月31日
发明者濑户井宏行, 泽田昭彦, 田中洋和, 橋本真志 申请人:藤泽药品工业株式会社