专利名称：2-氨基羧酸和其衍生物及其制法和作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ所示的新的2-氨基羧酸和衍生物以及它们的药用盐，
式中R1表示最多含有20个碳原子的、直链或支链的、饱和或不饱和的烷基;R2和R3可以相同或不同，表示氢或最多含有4个碳原子的直链或支链烷基;R4表示氢、甲基、羟甲基、苄基、羟基苄基、羧基、最多含4个碳原子的羟烷基或烷氧羰基;R5表示氢或最多含4个碳原子的直链或支链烷基。
优选的化合物为通式Ⅰ所示的下述2-氨基羧酸和衍生物，其中R1表示辛基或十八烷基;R2和R3可以相同或不同，表示氢或甲基;R4表示氢、甲基、羟甲基、羟乙基、苄基、羟基苄基或乙氧羰基，R5表示氢或含1-4个碳原子的低级烷基。
此外，本发明还涉及制备通式Ⅰ所示的2-氨基羧酸和衍生物的方法，其特征在于或者
a)使通式Ⅱ的氨基化合物与通式Ⅲ化合物反应，生成通式Ⅰ化合物，
式中R1、R2及R3具有上述意义，
式中R4和R5具有上述意义，Z表示易除去的基团如甲苯磺酰基或卤原子;或者b)由通式Ⅳ的环氧化物与通式Ⅴ化合物反应生成通式Ⅶ化合物，
式中R1具有上述意义，
式中R3和R5具有上述意义，R6为氢、甲基、苄基或羧基或通式Ⅵ或Ⅵa所示的化学基团，
式中R7为易被断裂除去的保护基如苄基、氯苄基、2，6-二氯苄基或叔丁基，
式中R1、R3、R5及R6具有上述意义，然后，如果想得到R2不是氢的化合物，按照通常已知的方法对化合物进行烷基化而得到通式Ⅷ化合物，
式中R1、R2、R3、R5和R6具有上述意义，接着，用氢解或酸裂解上述保护基的方法将通式Ⅷ化合物转化成通式Ⅰ化合物。
作为通式Ⅱ起始化合物的氨基醚，
式中R1、R2及R3具有上述意义，但R2不为氢，可按下述方法之一来制备1)对于R2表示甲基或乙基的化合物，使通式Ⅸ氨基醇的盐与四氟硼酸三烷基
盐反应来制备，
式中R1和R3具有上述意义，2)将通式Ⅹ化合物转化成醇钠，然后与通式Ⅺ化合物反应生成式Ⅻ化合物，
式中R1和R3具有上述意义，并且R3也可以为苄基，
式中R2具有上述意义，Y表示易被除去的基团如甲苯磺酰基或卤原子，
式中R1、R2和R3具有上述意义，接着，在钯存在下用氢把通式Ⅻ化合物转化成通式Ⅱ中R1、R2和R3具有上述意义的化合物。
通式Ⅸ化合物的制备方法描述在专利申请EP0255126中，它不是本申请的主题。用于该方法中的通式Ⅴ氨基羧酸酯衍生物或者是市场上可买到的，或者是可按通常已知的方法(Houben-WeylVol.Ⅺ/2，P.308及下列文献)制备的。
通式Ⅰ中R1表示最多含18个碳原子的直链烷基、R2为氢、R3和R4为氢或低级烷基、R5为氢的化合物为已知化合物，根据其性质，它们适于制备皮肤病用制剂和美容剂(DE-A 1518362)，也可以作为表面活性化合物使用(DD-60382;Fette，Seifen，Anstrichmittel 68，964(1966))。迄今为止，还没有人描述过它们对蛋白激酶C的作用。
通式Ⅸ氨基醇转化成通式Ⅱ氨基醚的反应，可以在非质子性溶剂如四氢呋喃或醚(最好是二氯甲烷)中，在0～25°范围的温度(最好是相应溶剂的沸点)下通过氨基醇Ⅸ的盐酸盐与过量的四氟硼酸三烷基
盐反应来进行;也可以在非质子性溶剂如四氢呋喃或乙醚(最好是N，N-二甲基甲酰胺)中，在10-50°之间的温度(最好为室温)下，使通式Ⅹ氨基醇与氢化钠反应，然后再在同样的溶剂中，在20-50°之间的温度(最好是溶剂的沸点)下与通式Ⅺ化合物反应。反应产物可用已知的分离方法如结晶法和/或层析法进行分离纯化。
可能需要进行的通式Ⅻ所示的N-苄基或N，N-二苄基化合物的催化氢化反应，可通过把相应的离析物溶于极性溶剂如甲醇或乙醇中，再在催化剂Pd/C存在下，最好在大气压和室温下用氢饱和来进行。通式Ⅱ的产物通过相应的盐(最好是盐酸盐)的结晶得到。
通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物的反应可以在极性或非极性溶剂如异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯(最好为乙醇)中，在20-80℃之间(最好是溶剂的沸点)，在无机碱或有机碱如碳酸钠、哌啶或吡啶(但最好是碳酸钾)存在下由起始化合物反应来进行。通常，反应时间为0-24小时，但最好为10小时。通式Ⅰ产物用结晶法和/或层析法来纯化。
通式Ⅶ化合物的制备可以在有机溶剂和/或水(但最好为乙醇)中，在20-100℃之间(但最好为50℃)，由通式Ⅳ的环氧化物与通式Ⅴ中R5为C1-4烷基的氨基羧酸衍生物按已知方法(CH-638649;Seifen，Fette，Anstrichmittel 68，964(1966))反应来进行。对于该反应，如果使用的是通式Ⅴ中R5为氢的氨基羧酸，则必须存在无机碱，最好是氢氧化钠。
进行通式Ⅶ化合物的O-烷基化反应时，可以先将式Ⅶ化合物转化成醇钠，然后在同样的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在25-100℃之间的温度(但最好是溶剂的沸点)下与通式Ⅺ的烷基化合物反应。
可能需要进行的保护基R7从通式Ⅷ中R6为通式Ⅵ所示基团的化合物中裂解的反应，可以通过下述方法之一来进行a)在极性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸或水(但最好为甲醇/乙酸/水9∶1∶1的混合物)中，在催化剂Pd/C存在下，用氢对通式Ⅷ的O-苄基化合物进行催化氢化反应;b)在溶剂如乙醇、水、乙酸、二氯甲烷中，或以试剂为溶剂，在0-50℃之间的温度(但最好是室温)下，使通式Ⅷ的O-叔丁基化合物与强酸如氢溴酸或盐酸(但最好为三氟乙酸)反应。产物可通过层析法和/或结晶法得到。
因为通式Ⅰ化合物含有手性中心，所以它们可以以非对映体混合物、外消旋混合物或对映体的形式存在。
为便于纯化和制成制剂，最好将式Ⅰ化合物转化成结晶状可药用盐。这些盐类是按通常方式用相应的无机酸或有机酸中和所述的碱得到的。可考虑的酸有，例如，盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、丙二酸、富马酸、草酸或琥珀酸。通常，酸加成盐按已知方法通过混合游离碱或其在水或有机溶剂如低级醇类(如甲醇、乙醇或丙-2-醇)、低级酮类(如丙酮或丁-2-酮)或醚类(如乙醚、异丙醚、四氢呋喃或二噁烷)中的溶液来获得。
通式Ⅰ的本发明化合物显示出重要的药理学性质，它们是一组抑制蛋白激酶C的物质。与专利申请EP0255126(表1中实例6)和US4173641(实例7)中所述的化合物相比，这些化合物的优点是具有较高的抑制蛋白激酶C的能力，而对cAMP依赖性激酶、cGMP依赖性激酶和肌球蛋白轻链激酶的影响则小得多(参见表1)。
蛋白激酶C对细胞内的信号传导起着重要的关键性作用，与收缩、分泌及增殖过程密切相关(Y.Nishizuka，Nature，308，693-698/1984)。基于这些性质，本发明化合物可用于防治心血管疾病(如血栓形成、动脉硬化和高血压)、各种炎症、过敏、癌、病毒性疾病以及中枢神经系统的某些变性损伤。
通式Ⅰ的本发明化合物可以以液体或固体形式口服或胃肠外给药。注射液最好用水溶液，其中含有注射液中常用的添加剂如稳定剂、增溶剂或缓冲剂。
所述添加剂有例如酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、乙醇、络合剂(如乙二胺四乙酸及其无毒盐)以及调节粘度的高分子聚合物(如液态聚氧化乙烯)。固体载体物质有例如淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石粉、高分散硅酸、高分子脂肪酸(如硬脂酸)、明胶、琼脂-琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动植物脂肪、固态高分子聚合物(如聚乙二醇)。需要时，供口服用的组合物还可含有调味剂和/或甜味剂。
下述实施例用来进一步说明本发明。
实施例12-〔N-甲基-N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-羟基丙酸盐酸盐将2.0g(5.1毫摩尔)(±)-3-甲氨基-1-十八烷氧基-2-丙醇和0.93g(5.1毫摩尔)2-溴-3-羟基丙酸乙酯及2.1g(15.3毫摩尔)碳酸钾在60ml无水乙醇中的反应混合物加热回流4小时。然后，于其中再加入0.9g(5.1毫摩尔)溴乙醇和21g(15.3毫摩尔)碳酸钾，并再加热回流1小时。接着，将反应混合物冷却至室温，过滤并真空蒸除溶剂。将残留物溶于100ml二氯甲烷中，于其中加入甲醇至完全溶解。然后于其中加入30ml2N盐酸并剧烈搅拌15分钟，分出有机相，用硫酸钠干燥，并真空蒸除溶剂。残留物用乙醚结晶，m.p.100-104℃。
按相似的方法得到2-〔N-甲基-N-(3-辛氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-羟基丙酸(1.a);m.p.177℃(分解)。
实施例22-〔N-甲基-N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-羟基丙酸乙酯将300mg(0.7毫摩尔)(±)-3-甲氨基-1-十八烷氧基-2-丙醇、180mg(0.7毫摩尔)2-溴-3-羟基丙酸乙酯以及210mg(1.4毫摩尔)碳酸钾的反应混合物在10ml无水乙醇中加热回流3小时。将冷却的反应液过滤，真空蒸除溶剂并溶于50ml二氯甲烷中。滤除不溶物，用柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇18∶1)分离产物混合物。从第一级分中分离得到了产物，m.p.54-58℃(戊烷)。
实施例3(±)-2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基乙酸盐酸盐在室温下，于660mg(2毫摩尔)(±)-1-十八烷氧基-2，3-环氧丙烷在10ml乙醇中的溶液中加入610mg(8.1毫摩尔)甘氨酸，然后于其中加入溶于10ml水中的120mg(3毫摩尔)氢氧化钠。将反应混合物加热至80℃1小时，然后冷至室温，于其中加入20ml2N盐酸和100ml二氯甲烷，剧烈搅拌后分出有机相，用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂后，残留物用乙醚重结晶。抽滤并真空干燥结晶物，分离出产物。m.p.65-72℃。
按相似的方法得到2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-苯基丙酸(3.a);m.p.47-50℃;
2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-(4-羟基)苯基丙酸盐酸盐(3.b);m.p.182-183℃;
2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基丙二酸二乙酯草酸盐(3.c);m.p.130-132℃。
实施例42-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-羟基丙酸盐酸盐在室温下将640mg(1.2毫摩尔)2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-叔丁氧基丙酸盐酸盐在15ml三氟乙酸中搅拌1小时，然后真空蒸除溶剂。将残留物溶于50ml二氯甲烷中，于其中加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，并在室温下搅拌15分钟。抽滤滤出所产生的沉淀，将其溶于甲醇中，于其中加入20ml2N盐酸，搅拌5分钟后蒸除溶剂。从母液中分出有机相，用2N盐酸酸化，加入甲醇溶解所产生的沉淀物，分出有机相，水相再用二氯甲烷提取，合并有机相并用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂后，将产物与上面分出的沉淀合并，用乙醚重结晶。抽滤后分离出纯产物;m.p.62-67℃。
用作前体的2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-叔丁氧基丙酸盐酸盐如下制备将0.5g(3.1毫摩尔)L-O-叔丁基丝氨酸溶于125mg(3.1毫摩尔)氢氧化钠在20ml乙醇中的溶液中，接着于其中加入1g(3.1毫摩尔)(±)-1-十八烷氧基-2，3-环氧丙烷。加入10ml水后，将反应混合物加热至80℃4小时。然后于其中加入50ml水和100ml二氯甲烷，并将混合物用2N盐酸酸化。分出有机相，水相用二氯甲烷(3×30ml)进一步提取，合并的有机提取液用硫酸钠干燥后真空蒸除溶剂。残留物用柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)分离，从第四级分中分离出产物。
实施例52-〔N-(3-十八烷氧基-2-甲氧基丙基)〕氨基丙酸乙酯草酸盐将390mg(1毫摩尔)(±)-3-氨基-2-甲氧基-1-十八烷氧基丙烷、180mg(1毫摩尔)2-溴丙酸乙酯和300mg(2.2毫摩尔)碳酸钾在20ml无水乙醇中的反应混合物加热回流3小时。然后，于其中再加入540mg(2毫摩尔)2-溴丙酸乙酯和600mg(4.4毫摩尔)碳酸钾，并继续加热回流4小时。将冷却的溶液过滤，真空蒸除溶剂，残留物用柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇36∶1)分离。从第一级分中分离出产物。然后将氨基酸酯在10ml乙醚中与36mg草酸混合，真空蒸除溶剂，残留物用乙醚/环己烷结晶，m.p.77-80℃。
用作前体的(±)-3-氨基-2-甲氧基-1-十八烷氧基丙烷盐酸盐如下制备将1.6g(4毫摩尔)(±)-3-氨基-1-十八烷氧基-2-丙醇盐酸盐与3.12g(20.0毫摩尔)四氟硼酸三甲基 盐在50ml二氯甲烷中加热回流24小时。将冷却的反应液用150ml二氯甲烷稀释，并小心地与20ml 2N氢氧化钠水溶液混合。剧烈搅拌后，分出有机相，将其与30ml 2N盐酸混合，并再次剧烈搅拌。分出有机相，用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，分离出产物。
按相似的方法得到2-〔N-(3-十八烷氧基-2-甲氧基丙基)氨基〕-3-羟基丁酸(5.a);m.p.48-60℃。
实施例62-〔N-甲基-N-(2-甲氧基丙基-3-十八烷氧基)〕氨基-3-羟基丙酸盐酸盐将0.41g(1毫摩尔)1-甲氨基-2-甲氧基-3-十八烷氧基丙烷盐酸盐、0.20g(1毫摩尔)2-溴-3-羟基丙酸乙酯和0.41g(3毫摩尔)碳酸钾在30ml无水乙醇中的混合物煮沸回流4小时。然后加入另外0.2g(1毫摩尔)溴乙醇和0.27g(2毫摩尔)碳酸钾。将混合物再煮沸6小时，然后热过滤。蒸发滤液，用二氯甲烷稀释并加入少量甲醇，再加入30ml2N盐酸，然后在室温下搅拌15分钟。分出有机相，水相用二氯甲烷提取三次。合并的有机提取液用硫酸钠干燥后，真空蒸除溶剂。残留物先用乙醚处理，然后用热丙酮处理;m.p.63-65℃。
用作起始原料的(±)-1-甲氨基-2-甲氧基-3-十八烷氧基丙烷盐酸盐如下制备将3.49g(8.86毫摩尔)1-甲氨基-3-十八烷氧基丙-2-醇和6.5g(44.6毫摩尔)四氟硼酸三甲基 盐在60ml二氯甲烷中的反应混合物加热回流24小时。然后用100ml二氯甲烷稀释，小心地加入20ml 2N氢氧化钠，分出有机相，向其中加入50ml 2N盐酸，剧烈搅拌10分钟，分出有机相。干燥并真空蒸除溶剂后，将残留物在正戊烷中搅拌。
下述比较实验表明了通式Ⅰ所示的本发明化合物的药理学效果。
1.C激酶该酶是从大鼠脑或平滑肌(鸡胃)中纯化出的。酶活性是通过把32P标记的磷酸掺入组蛋白中测定的。200μl的反应混合物中含有下列成分50mM HEPES-NaOH，pH7.5，5mM MgCl2，1mM DTT，4μM游离Ca2+，10μMATP，1μg磷脂酰丝氨酸，0.2μg1，2-甘油二油酸酯以及40μg组蛋白H-1。将该混合物在30℃下预保温4分钟，然后加入5nM PKC启动反应。在30℃下保温5分钟后，用10% TCA停止反应，然后过滤样品。在闪烁计数器上进行契连科夫氏计数，测定磷酸的掺入。
2.A激酶用市售酶催化亚基进行活性测定，从而测定32P标记的磷酸对组蛋白的掺入。200μl的反应混合物中含有下列成分50mM PIPES-NaOH，pH7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，40μM ATP，以及50μg组蛋白H-2B。该试验如C激酶那样进行。
3.G激酶该酶是从牛肺中纯化出的，其活性是通过把32P标记的磷酸掺入组蛋白中而测定的。在该试验中，反应混合物中含有下列成分20mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2，1mM DTT，10μM ATP，10μM cGMP，40μg BSA，2%甘油，以及10μg组蛋白Ⅱ-A。加入2.5nM G激酶启动反应。该试验的其余部分如C激酶试验进行。
4.MLC激酶酶和底物(MLC)都是从鸡胃中纯化出的。活性测定也是通过把32P标记的磷酸掺入组蛋白中进行的。20μl的反应混合物中含有下列成分50mM MOPS-NaOH，pH7.2，5mM MgCl2，100μM CaCl2，100nM钙调蛋白，1mM DTT，250μM ATP，以及25μM MLC。加入约1nM MLC激酶启动反应。该试验的其余部分如C激酶试验进行。
比较实验的结果示于表Ⅰ。
表Ⅰ实施例抑制效果(IC50值(摩尔／升))PKCCAMP激酶cGMP激酶MLC激酶1 2.5×10-6＞1×10-4＞1×10-4＞1×10-4A 5.0×10-6＞1×10-4＞1×10-4＞1×10-4B 7.0×10-62.9×10-52.8×10-55.1×10-6A:乙酸(±)－1一二甲氨基－3－十八烷氧基－2－丙基酯盐酸盐(EP0255126)B:4－氨甲基－1－(2，3一二癸氧基正丙基)－4－苯基哌啶(US4173641)PKC:蛋白激酶C
cAMP激酶环AMP依赖性激酶cGMP激酶环GMP依赖性激酶MLC激酶肌球蛋白轻链激酶
权利要求
1.通式Ⅰ所示的除公开在DE-A1518362中的化合物以外的2-氨基羧酸和衍生物及其可药用盐，
式中R1表示最多含有20个碳原子的、直链或支链的、饱和或不饱和的烷基；R2和R3可以相同或不同，代表氢或最多含有4个碳原子的直链或支链烷基；R4为氢、甲基、羟甲基、苄基、羟基苄基、羧基、最多含有4个碳原子的羟烷基或烷氧羰基；R5为氢或最多含有4个碳原子的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1的通式Ⅰ化合物，其特征在于，其中R1表示辛基或十八烷基;R2和R3可以相同或不同，代表氢或甲基;R4为氢、甲基、羟甲基、羟乙基、苄基、羟基苄基或乙氧羰基;R5为氢或乙基。
3.根据权利要求1的通式Ⅰ化合物，其特征在于，这些化合物为2-〔N-甲基-N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-羟基丙酸盐酸盐;2-〔N-甲基-N-(3-辛氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-羟基丙酸;2-〔N-甲基-N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)〕氨基-3-羟基丙酸乙酯;(±)-2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)氨基〕乙酸盐酸盐;2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)氨基〕-3-羟基丙酸盐酸盐;2-〔N-(3-十八烷氧基-2-甲氧基丙基)氨基〕丙酸乙酯草酸盐;2-〔N-(3-十八烷氧基-2-甲氧基丙基)氨基〕-3-羟基丁酸;2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟基丙基)氨基〕丙二酸二乙酯;2-〔N-(3-十八烷氧基-2-羟基丙基)氨基〕-3-苯基丙酸。
4.制备权利要求1的通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，或者a)使通式Ⅱ的氨基化合物与通式Ⅲ化合物反应生成通式Ⅰ化合物，
式中R1、R2和R3具有上述意义，
式中R4和R5具有上述意义，Z表示易被除去的基团如甲苯磺酰基或卤原子，或者b)使通式Ⅳ环氧化物与通式Ⅴ化合物反应生成式Ⅶ化合物，
式中R1具有上述意义，
式中R3和R5具有上述意义，R6为氢、甲基、苄基或羧基或通式Ⅵ或Ⅵa所示的化学基团，
式中R7为易被裂解除去的保护基如苄基、氯代苄基、2，6-二氯苄基或叔丁基，
式中R1、R2、R5和R6具有上述意义，然后，若要得到R2不是氢的化合物，将上述化合物按通常已知的方法烷基化生成通式Ⅷ化合物，
式中R1、R2、R3、R5和R6具有上述意义，接着，对上述保护基进行氢解或酸裂解而将通式Ⅷ化合物转化成通式Ⅰ化合物。
5.通式Ⅰ所示的2-氨基羧酸和衍生物及其可药用盐抑制蛋白激酶C，从而调节收缩、分泌及增殖过程的用途，
式中R1表示最多含有20个碳原子的、直链或支链的、饱和或不饱和的烷基，R2和R3可以相同或不同，表示氢或最多含有4个碳原子的直链或支链烷基;R4为氢、甲基、羟甲基、苄基、羟基苄基、羧基、最多含有4个碳原子的羟烷基或烷氧羰基;R5为氢或最多含有4个碳原子的直链或支链烷基。
6.根据权利要求5的通式Ⅰ化合物的用途，其特征在于用于防治心血管疾病如血栓形成、动脉硬化、高血压，防治各种炎症、过敏反应、癌症、病毒性疾病以及中枢神经系统的变性损伤。
7.根据权利要求5的通式Ⅰ化合物的用途，其特征在于用于生产防治心血管疾病如血栓形成、动脉硬化、高血压，防治各种炎症、过敏反应、癌症、病毒疾病以及中枢神经系统的变性损伤的药物。
8.药物，其中除含常用助剂和添加物外，还含有根据权利要求1的通式Ⅰ化合物。
全文摘要
本发明涉及通式I所示的新的2-氨基羧酸和衍生物、它们的制备方法以及含有所述化合物的药物，这些药物用来抑制蛋白激酶C，从而防治心血管疾病如血栓形成、动脉硬化、高血压，防治各种炎症、过敏反应、癌症及中枢神经系统的某些变性损伤。
文档编号A61P37/08GK1042347SQ8910825
公开日1990年5月23日 申请日期1989年10月31日 优先权日1988年10月31日
发明者乌韦·特洛斯特曼, 约翰内斯·哈滕斯坦, 克劳斯·鲁道夫, 克里斯托夫·谢特尔, 哈特穆特·奥斯沃德, 冈特·温海马 申请人:歌德克股份公司