专利名称：抗菌素与二价和/或三价金属分别形成的复合物和螯合物在制备抗溃疡药中的用途，抗菌 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗菌素与二价和/或三价金属分别形成的复合物和螯合物在制备抗溃疡药中的用途，抗菌素与二价和/或三价金属分别形成的新复合物和螯合物及制备它们的方法。
已知一些有机化合物形成金属复合物和螯合物可改变它们的理化性质(溶解度，稳定性，熔点等)和生物活性化合物的药动学和药效学性质。
BE专利892，357记载了大环内脂抗菌素的Co+2复合物，尤其是由红霉素起始制备的N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A(非专利名称为azithromycin;专利名称为Sumamed (PLIVA，Zagreb，Yugoslavia)，但J.Pharm Pharmac.18，(1966)727表明没有和其它金属离子(Cu+2，Ca+2，Mg+2，Ni+2和Zn+2)形成复合物。相反的是，我们已发现azithromycin可和二价金属形成复合物从而生成具有高抗菌活性的产物(HCl专利198，507)。
已知Al-Mg凝胶可在治疗十二指肠或胃溃疡中作为抗酸药并可使胃粘膜得到缓解及保持胃液的PH于4.5-5.5。为此目的，还已用一些抗菌素以便杀灭微生物幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)和空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)，这些菌是造成十二指肠或胃溃疡发展和复发的因素之一。既然已认为幽门螺旋菌抑制了胃膜的粘膜区，因此即使用增加剂量的各种抗菌素及延长治疗时间，也常常不能成功地杀灭该菌及抑制复发。即使azitromycin也不例外。
本发明的主题之一是抗菌素与二价和/或三价金属分别形成的复合物和螯合物以凝胶形式用于制备抗溃疡药。该主题未被先有技术记载过。
抗菌素与二价和/或三价金属分别形成的复合物和螯合物是新的并代表了本发明另一主题。
本发明再一主题是以高产率制备抗菌素与二价和/或三价金属分别形成的复合物和螯合物及用于治疗溃疡疾病的药物制剂的方法。
具体的抗菌素是azithromycin。
形成复合物和螯合物的金属是可形成生理耐受化合物的Ⅱ族和Ⅲ族金属。
具体的金属是Mg+2，Al+3，Fe+3，Rh+3，La+3和Bi+3。
制备azithromycin的复合物和螯合物的方法是通过将游离碱或盐(尤指盐酸盐形式)的抗菌素与二价和/或三价金属(如Mg+2，Al+3，Fe+3，Rh+3，La+3和Bi+3)的盐(尤指氯化物)，按2∶1比例，于室温，在水溶液或水/醇混合物中及PH8.0-11.0下反应，或与金属的氢氧化物和/或碳酸盐，碱式水杨酸盐或其凝胶(该凝胶用作抗酸药，如氢氧化铝-碳酸镁，蔗糖硫酸酯碱式铝盐(Sucralfate)和水杨酸铋)，按1∶1至1∶4的比例进行反应。该方法最适宜将抗菌素碱于醇(如甲醇或乙醇)中进行。产物以常规方法分离，如减压蒸除反应混合物中溶剂(醇)和过滤分离。
该产物可通过已知方法配成药剂如粒剂或咀嚼片剂或水悬浮液。
已发现azithromyecir与凝胶及其它凝胶形式的铝和镁，按1∶1至1∶4比例形成的螯合物可用做抗酸药，其可以1.5-60倍(表1和2)于对幽门螺旋菌和空肠弯曲杆菌的最小抑制细菌浓度的浓度在大鼠的胃粘膜区中停留24小时;因此，该制剂比母azithromycin具有更强的治疗溃疡疾病(如胃和十二指肠溃疡)作用。毒性研究表明，该药物组合物未改变活性成份的毒性。
本发明通过下面实施例描述实施例1将0.067gAlCl3(0.01M Al+3溶液)溶于50ml(0.02摩尔)azithromycin的95%乙醇溶液中，用0.1N NaOH调节pH至8.6，并于氮气中室温下保持搅拌1小时。往反应混合物加30ml水后，减压蒸发到其一半体积，然后保持搅拌2小时，用0.1N NaOH将PH保持在8.9。吸出沉淀，用3×10ml水洗涤，然后干燥，生成0.68g产物(89.0%)，m.p125-128℃，分析Al(原子吸收谱法)理论1.77%。
实际1.73%活性852E/mg
黄八叠球菌ATCC9341实施例2按实施例1所述方法，用0.136gFeCl3·6H2O代替AlCl3，PH保持在9.0，得到0.72g浅灰色产物(92.5%);m.p.130-133℃。
分析Fe(原子吸收谱法)理论3.59%实际3.71%活性840E/mg 黄八叠球菌ATCC9341实施例3将0.750g
azithromycin置于100ml烧瓶中，然后在加1N HCl(PH大约6.0)下溶于50ml水。随后加入0.136gFeCl3·6H2O，保持搅拌，用0.1NaOH调节pH至8.9。反应混合物在pH恒定下保持搅拌2小时，吸出浅灰色产物，用3×10ml水洗涤，干燥。得0.72g产物(89.9%)。产品分析同实施例2中一样。
实施例4按实施例1所述方法，用0.132gRhCl3·3H2O代替AlCl3，得0.67g浅灰色产物(83.6%);m.p.120-123℃。
分析Rh(极谱分析法;1M吡啶-1MKCl，E1/2＝-0.40V;SCE(饱和甘汞电极)理论6.42%实际6.15%活性834E/mg
黄八叠球菌ATCC9341实施例5按实施例1所述的方法，用0.186gLaCl3·7H2O代替AlCl3，pH保持在9.2，得0.66g白色产物(80.5%);m.p.118-122℃。
分析La(原子吸收谱法)理论8.47%实测8.10%活性830E/mg
黄八叠球菌ATCC9341实施例6按实施例1所述方法，用0.158gBiCl3代替AlCl3，得0.70g产物(82.0%)。
分析Bi(原子吸收谱法)理论12.25%实测12.00活性812E/mg
黄八叠球菌ATCC9341实施例7按实施例3所述方法，用0.102gMgCl2·6H2O代替FeCl3，保持pH于8.6，得0.55g(75.0%)白色产物。
分析Mg(原子吸收谱法)理论1.22%实测1.54%活性850E/mg
黄八叠球菌ATCC9341实施例8将5.0g azithromycin置于100ml烧瓶中并溶于50ml甲醇。加入5.0g氢氧化铝-碳酸镁凝胶后，在氮气流中保持搅拌2小时。然后减压蒸发该悬浮液至干，所得产物(9.5g)空气干燥。
活性430E/mg
黄八叠球菌ATCC9341实施例9按实施例8所述方法，用10.0g氢氧化铝-碳酸镁凝胶代替实施例8中的5.0g，用100ml95%乙醇代替甲醇，得14.3g产物。
活性295E/mg
黄八叠球菌ATCC9341实施例10
按实施例8所述的方法，用20.0g氢氧化铝-碳酸镁代替实施例8中的5.0g，得23.5g产物。
活性160E/mg
黄八叠球菌ATCC9341实施例11按实施例8所述方法，用5.0g蔗糖硫酸酯碱式铝盐代替氢氧化铝-碳酸镁凝胶，得9.5g产物。
活性435E/mg
黄八叠球菌。
实施例12按实施例8所述方法，用5.0g碱式水杨酸二铋代替氢氧化铝-碳酸镁，得9.3g产物。
活性420E/mg
黄八叠球菌ATCC934权利要求
1.抗菌素与二价或三价金属分别形成的复合物和螯合物在制备抗溃疡药中用途。
2.按权利要求1中要求的用途，其中抗菌素是azithromycin。
3.按权利要求1要求的用途，其中金属选自Mg+2，Al+3，Fe+3，Rh+3，La+3和Bi+3。
4.按权利要求1要求的用途，其指azithromycin与选自以凝胶形式的Al，Mg和Bi盐形成的螯合物的用途。
5.按权利要求3要求的用途，其指azithromycin与凝胶形式的氢氧化铝-碳酸镁形成螯合物的用途。
6.按权利要求3要求的用途，其指azithromycin与凝胶形式的蔗糖硫酸酯碱式铝盐形成的螯合物的用途。
7.按权利要求3要求的用途，其指azithromycin与凝胶形式的碱式水杨酸二铋形成的螯合物的用途。
8.抗菌素与二价和/或三价金属分别形成的复合物和螯合物。
9.按权利要求8要求的复合物和螯合物，其中抗菌素是azithromycin。
10.按权利要求8要求的复合物和螯合物，其中金属选自Mg+2，Al+3，Fe+3，Rh+3，La+3和Bi+3。
11.azithromycin与选自凝胶形式的Al，Mg和Bi盐形成的复合物和螯合物。
12.azithromycin与凝胶形式的氢氧化铝-碳酸镁形成的螯合物。
13.azithromycin与凝胶形式的蔗糖硫酸酯碱式铝盐形成的螯合物。
14.azithromycin与凝胶形式的碱式水杨酸二铋形成的螯合物。
15.azithromycin与Mg+2的复合物。
16.azithromycin与Al+3的复合物。
17.azithromycin与Fe+3的复合物。
18.azithromycin与Rh+3的复合物。
19.azithromycin与La+3的复合物。
20.azithromycin与Bi+3的复合物。
21.azithromycin与Mg+2，Al+3，Fe+3，Rh+3，La+3和Bi+3按1∶1-1∶4比例形成的复合物和螯合物。
22.azithromycin与Mg+2，Al+3，Fe+3，Rh+3，La+3和Bi+3按2∶1比例形成的复合物和螯合物。
23.制备抗菌素的复合物和螯合物的方法，其包括将游离碱或盐(尤指盐酸盐)形式的抗菌素与二价或三价金属(如Mg+2，Al+3，Fe+3，Rh+3，La+3和Bi+3)的盐按2∶1的比例，于室温，在水溶液或水醇混合物中，于PH8.0-11.0进行反应，或与金属的氢氧化物和/或碳酸盐，碱式水杨酸盐或它们的凝胶，如氢氧化铝-碳酸镁，蔗糖硫酸酯碱或铝盐和碱式水杨酸铋，在1∶1-1∶4比例，于醇如甲醇或乙醇中进行反应。
24.如权利要求23要求的方法，其中抗菌素azithromycin。
全文摘要
本发明涉及抗菌素，尤其是azithromycin与二价和/或三价金属形成的复合物和螯合物在制备抗溃疡药中的用途，抗菌素与二价和/或三价金属形成的新的复合物和螯合物及制备它们的方法。
文档编号A61K31/7042GK1054534SQ9110135
公开日1991年9月18日 申请日期1991年3月6日 优先权日1990年3月7日
发明者斯罗泊丹·德约基克, 斯拉克·瓦特尼尔, 沃吉·克吉威斯, 尼维卡·罗泊塔, 利笛嘉·克拉尼-巴比克 申请人:普利瓦药物、化学、食品和化妆品工业公司