专利名称：喹啉酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明是关于治疗上有效的新的4(1H)喹啉酮衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。
在比利时专利882443和欧洲专利申请172004中公开了3-取代-4(1H)喹啉酮类化合物，并且表明它们具有抗高血压的作用。所述化合物中，7-氟-1-甲基-3-甲基亚磺酰基4(1H)喹啉酮(Flosequinan，国际非专有药名)具有显著的作用。另一方面T.Itai等(Chemical Abstracts Vol.71，113122a(1969))报道1-甲基-3-氨基-4(1H)喹啉酮没有明显的药理作用。
在有关抗菌作用的喹啉酮的刊物(R.Krishnan等，J.Het.Chem.23，1801(1986))中报道了式A化合物，
该化合物没有显示出任何有意义的抗菌作用。
现在我们意外地发现，在6或7位有取代基并且在3位有烷基磺酰氨基的4(1H)喹啉酮类衍生物不仅是高效、口服并具有长效抗高血压作用的新化合物，而且毒性也较低。
因此，与Flosequinan和上述有关化合物相比，本发明新的4(1H)喹啉酮类衍生物显示了重要的进展。
因此，本发明提供了式Ⅰ所示的4(1H)喹啉酮类衍生物及其药学上适用的盐，
其中R代表含有多至6个碳原子的烷基，R1代表含有多至6个碳原子的烷基和链烯基，R2和R3各自代表氢、卤素(最好为氟或氯)、甲氧基或三氟甲基，条件是R2和R3中至少1个为氢。卤素取代基也包括溴和碘。
其中R和R1代表甲基，R2代表氢或氟，R3代表氢、氟或氯的通式Ⅰ化合物是较好的。
优先选用的化合物有1-甲基-3-甲基磺酰氨基-4(1H)喹啉酮，1-甲基-3-甲基磺酰氨基-6-氟-4(1H)喹啉酮，1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4(1H)喹啉酮和1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氟-4(1H)喹啉酮。
按照本发明，通式Ⅰ所示的4(1H)喹啉酮类衍生物可以由通式Ⅱ所示相应的3-氨基-4(1H)喹啉酮制备，
式Ⅱ中R1、R2和R3的定义同前，该方法包括使通式Ⅱ所示化合物与通式Ⅲ所示的酸或其活性衍生物进行缩合，
式Ⅲ中R的定义同前。所述酸的活性衍生物可以是例如市场上可以买到的卤化物(氯化物较好)或酸酐。通式Ⅱ所示的3-氨基-4(1H)喹啉酮可以通过还原相应的3-硝基-4(1H)喹啉酮制得(T.Itai等，Chemical Abstracts.Vol.71，113122a(1969))。
式Ⅱ与式Ⅲ的活性衍生物的反应最好在惰性有机溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、甲苯、苯或二氯甲烷中进行。反应最好在-5°～120℃进行。
通式Ⅰ所示的4(1H)喹啉酮也可以按本发明的方法，使通式Ⅲ所示的酸与通式Ⅱ所示的3-氨基-4(1H)喹啉酮直接反应制备。该反应最好在合适的脱水剂存在下进行。所述脱水剂包括N，N-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、三氧化硫的二甲基亚砜溶液、丙酮缩二甲醇或多聚的脱水剂。该反应可以在惰性有机溶剂例如二氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙酸乙酯或四氢呋喃中进行。上述直接反应最好在20°～110℃进行。
按众所周知的方法，可以将通式Ⅰ所示的4(1H)喹啉酮转变成酸加成盐，例如使该碱性化合物与酸在合适的溶剂例如醇类、二烷基酮类或醚类中反应。合适的酸加成盐是与无机酸反应制得的(如盐酸盐和硫酸盐)。
应用例如水、甲醇、乙醇作为溶剂，在40°～100℃，与碱金属氢氧化物反应，可以将通式Ⅰ所示的4(1H)喹啉酮转变成药学上适用的盐。碱金属包括钠和钾。
用常用的试验动物进行实验，并按下述方法进行评价。
离体豚鼠的气管环(自发性紧张)将雄性豚鼠(400～500g)处死，取出它们的气管并切成多对气管环。然后将切成的气管环固定在含有Krebs-Henseleit溶液的37℃器官浴内，并在1g静置张力下用95%CO2+5%O2进行加氧处理(Allen等，Br.J.Pharmacol.(1986)，89，395)。1小时稳定期之后，可以观察到气管环对10-6M异丙肾上腺素的反应。然后将组织洗涤，再次稳定20分钟后，向器官浴中加入浓度累加的试验药物和Flosequinan;并研究它们的作用。
按10-6M异丙肾上腺素松弛反应的百分比测量试验药物和Flosequinan的松弛反应。以异丙肾上腺素的松弛反应为100%，计算产生50%松弛反应所需要的试验药物和Flosequinan的浓度(EC50)。
离体豚鼠的右心室条状标本将重400～500g的雄性豚鼠处死，取出心脏，从右边切下2条心室标本(约1cm×1mm)。然后将它们固定在含有改良Krebs-Hens Henseleit溶液的37℃器官浴内，并且连续地通入95%CO2+5%O2。将标本置于1g静置张力下，并以1Hz进行电刺激使其收缩，与此同时应用等比例的力换能器测量收缩力(Gristwood和Owen，Br.J.Pharmacol.(1985)，87，91P)。将标本平衡60分钟，在平衡期间，每15分钟用新鲜缓冲液洗涤一次。将Flosequinan和试验化合物加到器官浴中，使其浓度为10-6～10-4M，测量其反应，以张力增加的百分比表示。
在麻醉大白鼠体内的血管舒张的作用用戊巴比妥将重300～400g的雄性Wistar大白鼠麻醉(60mg/kg，腹膜内注射)。作气管插管，以便进行人工呼吸。作颈动脉和颈静脉插管，以便可以分别记录平均动脉血压和作静脉给药。
在稳定期(20分钟)之后，以快速浓注的方式给予Flosequinan或试验药物，记录平均血压的下降值。测量血管扩张反应，与对照相比，以血压下降的百分比表示，计算产生30%降压作用所需要的剂量(ED30)。
清醒的肾性高血压小猎犬按Page(J.Amer.Med.Assoc.(1939)，113，2046)所述方法，使雄性小猎犬患高血压。2个月之后，在应用于试验之前3周，给这些动物配备外置的颈动脉回路(Gristwood等，Br.J.Pharmacol.(1988)，93，893)。在口服Flosequinan或试验化合物之前使动物禁食17小时。然后将动物置于笼内，安定1小时。用连接压力换能器的18G针头刺入颈动脉回路，测定平均血压(MBP)。用管饲法经口服给予不同剂量药物(悬浮在1%甲基纤维素+0.05%吐温80中)，应用多道波动描记器在4小时内测量平均血压。通过计算平均血压降低的百分比与时间的曲线下面积，测定药物反应(单位＝MBP降低的百分比×小时)(Allen等，J.Clin.Pharmacol.(1982)，15-235)。
毒性用每个剂量5只瑞士小白鼠为一组，测定各个化合物的急性毒性。经腹膜内注射给予Flosequinan和试验化合物，剂量直到300mg/kg。48小时后记录动物死亡数，计算产生100%死亡的剂量(LD100)。
(表1见下页)表1表明，对于豚鼠气管环(自发性紧张)和对于豚鼠右心室条的作用，式Ⅰ化合物比Flosequinan的效果要强，所有化合物的效果要比Flosequinan高3～10倍。对于麻醉大白鼠的平均血压，由静脉给予标题化合物，结果使血压显著降低，至少比Flosequinan的作用要高3倍。
给小白鼠腹膜内注射，结果表明标题化合物比Flosequinan的毒性要低，并且在清醒的患高血压的狗中进行试验，以曲线下面积进行评价，结果标题化合物的作用也比Flosequinan强，同时表明标题化合物具有较强的效果和持续的作用时间。
因此，本发明化合物是治疗心血管和呼吸系统疾病，如充血性心力衰竭、高血压和气喘的有效药物。
因此，本发明提供了式Ⅰ所示可用于治疗人或动物疾病的4(1H)
喹啉酮类衍生物及其药学上适用的盐、含有该类衍生物及其盐的药用组合物。
因此，本发明提供了应用式Ⅰ所示的4(1H)喹啉酮类衍生物及其药学上适用的盐、含有该类衍生物及其盐的药用组合物治疗人或动物的心血管和呼吸系统疾病的方法，该方法包括给需要的接受者服用治疗上有效量的上述衍生物或其盐或其组合物。
本发明还提供了药用组合物，该组合物包括至少1个作为有效成分的通式Ⅰ所示化合物或其药学上适用的盐，以及药学上适用的载体或稀释剂。有效成分可以占组合物重量的0.001～99%，最好占0.01%～90%，这取决于剂型的特点和在应用之前是否需要进一步稀释。组合物最好制成适合于口服、局部给药、经皮给药或非经胃肠道给药的形式。
为了制备本发明的组合物，与1个或多个有效化合物或所述化合物的盐混合的药用载体或稀释剂是众所周知的，实际应用的赋形剂首先取决于预计服用该组合物的方法。本发明的组合物最好采用口服。在该情况下口服的组合物可以为片剂、胶囊剂或液体制剂(如合剂、弛剂、糖浆剂或混悬剂)，它们均含有1个或多个本发明的化合物，上述制剂可以用本技术领域熟知的方法制备。
可以应用于上述组合物制剂的稀释剂包括可以与有效成分相配伍的液体或固体稀释剂，以及如果需要，可以加入着色剂或调味剂。片剂或胶囊剂一般可以含有1～50mg有效成分或它的相当量的盐。
口服应用的液体组合物可以为溶液或混悬剂的形式。溶液剂可以是有效化合物的可溶性盐或其他衍生物的水溶液，以及例如加入蔗糖以便形成糖浆剂。混悬剂可以包括本发明的不可溶的有效化合物或其药用盐，以及水、悬浮剂或调味剂。
非经胃肠道给药的注射用组合物可以由可溶性盐制备，它既可以经过也可以不经冷冻干燥，并且将它溶于水或合适的非经胃肠道注射用的液体中。
有效剂量一般为每天有效成分在5～100mg的范围内。
下述实例详细叙述本发明化合物的制备方法。
实例1向1-甲基-3-氨基-4(1H)喹啉酮(2.5g，0.0144moles)在四氢呋喃(80ml)和三乙胺(1.5g，0.0148moles)的溶液中缓慢加入另外的甲烷磺酰氯(1.8g，0.0157moles)的四氢呋喃(20ml)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃再加热2小时。在减压下除去溶剂后，残留物用水和乙酸乙酯处理，并搅拌数分钟。将有机相倾出，干燥(Na2SO4)，脱色，并在减压下除去溶剂，得到1-甲基-3-甲磺酰氨基-4(1H)喹啉酮(2.5g，69.4%)。熔点219～220℃(从乙醇中重结晶后)。
根据上述实例1所述的方法制备表2中通式Ⅰ所示的4(1H)喹啉酮衍生物。
表2
实例2向1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4(1H)喹啉酮(1.0g，0.0035moles)的水(10ml)悬浮液中加入氢氧化钠(0.14g，0.0035moles)的水(10ml)溶液。将生成的混合物搅拌直至溶解，并且在减压下除去溶剂至干燥。残留物在甲醇-水的混合液中重结晶，得到1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4(1H)喹啉酮钠盐，熔点308～310℃(分解)。
实例3将1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4(1H)喹啉酮(1.0g，0.0035moles)混悬在浓盐酸(20ml)和甲醇(20ml)的混合液中。将生成的悬浮液加热直至溶解，然后冷却，析出1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4(1H)喹啉酮盐酸盐结晶，熔点250～253℃(分解)。
实例4按下列处方配制每粒含10mg 1-甲基-3-甲基磺酰氨基-6-氟-4(1H)喹啉酮(有效成分)的胶囊100，000粒。
1-甲基-3-甲基磺酰氨基-6-氟-4(1H)喹啉酮 1kg一水合乳糖 11.7kg玉米淀粉 1kg胶体二氧化硅 0.1kg硬脂酸镁 0.2kg方法将上述成分通过60目筛，然后在适当的混合器中混合并装入100，000粒明胶胶囊中。
实例5按下述方法制备每瓶含150mg 1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4(1H)喹啉酮的悬浮液(容积150ml)1000瓶1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4(1H)喹啉酮 150g微晶纤维素 1，500g羧甲基纤维素钠 900g70%山梨醇水溶液 33，000g
甘油 4，500g吐温-80 400g对-羟基苯甲酸甲酯钠 240g对-羟基苯甲酸丙酯钠 60g防沫剂硅氧烷 150g糖精钠 300g调味剂 适量软化水 适量 150L方法向对-羟基苯甲酸甲酯钠、对-羟基苯甲酸丙酯钠和糖精钠的30L软化水溶液中加入羧甲基纤维素钠的甘油湿磨悬浮液。搅拌1小时后，加入微晶纤维素的60L软化水悬浮液，然后在搅拌下依次加入山梨醇溶液，吐温-80，1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4(1H)喹啉酮和调味剂。将混合液的体积用软化水调节到125L，并通过一个胶体磨研磨。加入防沫剂硅氧烷，混悬液用软化水补到所述体积，并且用适当的灌装机每瓶装入150ml。
实例6按下述方法制备每粒含50mg 1-甲基-3-甲基磺酰氨基-4(1H)喹啉酮的栓剂10，000粒。
1-甲基-3-甲基磺酰氨基-4(1H)喹啉酮 500g可可油 19，500g将可可油熔融，并使有效化合物悬浮于其中。然后将混合物注入适当的栓剂模子中得到2.0g的栓剂。
权利要求
1.制备通式Ⅰ所示的4(1H)喹啉酮类衍生物及其药学上适用的盐的方法，
其中R代表含有多至6个碳原子的烷基，R1代表含有多至6个碳原子的烷基或链烯基，R2和R3各自独立地代表氢、卤素、甲氧基或三氟甲基，条件是R2和R3中至少1个为氢，该方法包括使通式Ⅱ所示的3-氨基-4(1H)喹啉酮与通式Ⅲ所示的酸或其活性衍生物进行缩合，
式Ⅱ中R1、R2和R3的定义同前，HO3S-R Ⅲ式Ⅲ中R的定义同前。
2.按照权利要求1所述的方法，该方法包括在脱水剂存在下使式Ⅲ所示的酸与式Ⅱ所示的3-氨基-4(1H)喹啉酮直接反应。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其中R2为氢，R3为氯或氟，或者R3为氢，R2为氯或氟。
4.按照权利要求1～3中任何一项所述的方法，其中R和R1代表甲基，R2代表氢或氟，R3代表氢、氟或氯。
5.按照权利要求1～4中任何一项所述的方法，其中制备1-甲基-3-甲基磺酰氨基-4(1H)喹啉酮。
6.按照权利要求1～4中任何一项所述的方法，其中制备1-甲基-3-甲基磺酰氨基-6-氟-4(1H)喹啉酮。
7.按照权利要求1～4中任何一项所述的方法，其中制备1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4(1H)喹啉酮。
8.按照权利要求1～4中任何一项所述的方法，其中制备1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氟-4(1H)喹啉酮。
9.制备含有式Ⅰ所示的4(1H)喹啉酮类衍生物作为有效成分的药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1～8中任何一项所述的化合物与药学上适用的载体或稀释剂混合。
全文摘要
本发明提供了制备式I所示的新的4(1H)喹啉酮类衍生物及其药学上适用的盐的方法，其中R代表含有多至6个碳原子的烷基，RR
文档编号A61P11/00GK1056305SQ9110116
公开日1991年11月20日 申请日期1991年2月25日 优先权日1990年2月26日
发明者卡洛斯·P·杜兰, 费尔南多·P·诺格拉, 何塞·M·P·索托, 阿曼多·V·诺弗罗拉, 罗伯特·W·格里斯特伍德 申请人:阿尔米拉尔实验室有限公司