专利名称：应用透明质酸和nsaids治疗疾病的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗皮肤和暴露组织的疾病或症状。在一些具体实例中，本发明发现透明质酸和NSAIDS可用于治疗皮肤和暴露组织的疾病或症状，这包括基底细胞癌，鳞状细胞肿瘤，从胸部转移到皮肤上的转移癌，皮肤上的原发性转移黑色素瘤，皮肤上的恶性肿瘤和肿瘤，生殖器官上的疣(尖锐湿疣)，颈癌，HPV(人体乳头瘤病毒)，其包括子宫颈上的HPV，牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)，脚上的鸡眼，光化性角化病，雀斑，真菌损伤，其它该类的疾病和怀孕妇女的脱发。
本发明还涉及适用于这些治疗的组合物和配方，将这些配方用于这些治疗中，治疗方法和用于这些治疗的药物的释放。
目前，基底细胞癌是用手术治疗的。每个病灶要与周围和原来组织(真皮，表皮和表皮下)一起被去掉。在一些情况下，对患者生命是必要的手术从某一方面讲可能会将患者置于风险境地(如，除去患者颞部的病灶(切除)可危害患者的健康)。鳞状细胞肿瘤是皮肤和暴露组织的其它形式癌，其也是用同样方法治疗的。进一步讲，皮肤和暴露组织的其它症状和疾病，如黑色素瘤，生殖器上的疣，颈瘤，HPV，是用同样方法或会引起患者不适的方法治疗的。
光化性角化病病灶也类似地治疗，但液氮也可用来除去这种病灶。
这此疾病和症状通常是在表皮发现的(至少大部分是，其可通过角质层扩展到真皮和上表皮)。
透明质酸是天然存在的葡糖氨聚糖，其分子量在50，000道个顿以上，且其可形成高粘度溶液。对于透明质酸的准确分子量与其天然生物活性关系仍是一个非常不确定的事情;当要测定透明质酸的分子量时，根据所用的分析方法，物料来源，分离方法等会得到不同值。该酸存在于动物组织(如脊液，眼液，滑液，鸡冠花，皮肤)和一些链球菌中。已得到各种等级透明质酸。具有高纯度和完全无副作用的制剂是美国专利NO.4，141，973中记载的一种非炎性形态;该制剂被认为具有超过750，000道个顿的分子量，优选超过1，200，000道个顿，其被提议用于治疗各种关节症状。申请人确信该专利要求的透明质酸是以商标Healon出售的。
美国专利4，801，619涉及将分子量为约3×106道个顿或更多的透明质酸给药于内关节炎，其易于将滑液中蛋白聚糖含量降到几乎正常水平。根据该专利，其表明对关节的蛋白聚糖代谢有阳性作用。该专利可用于炎症症状和由治疗如皮质甾类制剂引起的退化症状。因此其很清楚地表明，足够高分子量的透明质酸对皮质甾炎引起的副作用或产生相似作用的其它症状有拮抗作用。当使用皮质甾类时，根据该专利，在滑腔中透明质酸的量会有实质性增加，按该发明者所述，其透明质酸制剂对临床症状如疼痛，肿胀和损伤有强阳性作用。
该专利谈到该发明的目的是通过将平均分子量超过3×106道尔顿，优选4×106道个顿，一般不超过7×106道个顿，的有效量透明质酸关节内给药(注射)来达到的，所给的透明质酸剂量优选为5mg-80mg。每次给药的溶液量一般小于60ml该酸或其盐的水溶液，例如少于20ml。对于服药者来讲，将该酸溶于水(＜2%w/w，缓冲至生理PH)，例如以水溶性钠盐形式给药是方便的。准确的量依赖于要治疗的具体关节。
墨克索引规定透明质酸的分子量根据其来源，制备方法和测定方法，为50，000至8×106道个顿。墨克出版物谈到透明质酸是一种外科助剂(眼科)。
美国专利4，808，576谈到如将透明质酸(当其直接注射到受创伤关节组织时，其是已知的降低哺乳动物关节组织的创伤后遗症的药物)在远离创伤组织的位置使用，其通过哺乳动物体内的天然过程可达到该创伤组织。因此，根据该发明，任何治疗用形式的透明质酸都可通过常规远路途(包括静脉内，肌内，皮下和局部)给药。
该专利使透明质酸的应用更方便和有吸引力。例如，用透明质酸治疗马或人关节的关节炎时，不再需要更困难的关节内注射。
美国专利4，725，585涉及通过将治疗有效量透明质酸给药于哺乳动物来增强或调节哺乳动物的宿主防御能力的方法。
在该专利第1栏，43-46行谈到，该发明是基于这种出人意料的发现，即将透明质酸给药于哺乳动物后导致其防御能力的相当大的增加。
该专利中使用的透明质酸是由PhsrnariaAB，Uppsola，Sweelen(PharmacinAB也是美国专利4，141，973的受益者)提供的Heslon(t.m)。该专利在第4栏第19行谈到，一个患者的感染已很难治疗了，于是就换用透明质酸给药于该患者以增加其抵抗能力，该患者被给了透明质酸和抗菌素。看到该专利的人们可能会得出这样的结论，即抗菌素是与透明质酸联合给药的，事实上由于透明质酸是皮下给药的，且患者是心脏病患者，则本领域人技术人员会知道服用的任何抗菌素，当可与所给的透明质酸同时给药时，其肯定是分别以静脉内(可能性大)或肌内(可能性小)给药的。因此，根据该专利所述，所给的透明质酸是为了防止感染的可能发展(增加宿主的抵抗力)，而不是为了其它任何原因。
美国专利4，636，524披露了透明质酸的交联凝胶，其单独使用，和与其它亲水聚合物，混合使用并含各种物质或共价键合的低分子量物质，及制备它们的方法，这些产品可用于许多方面，这包括化妆品配方和药物释放系统。
该专利进一步指出，当透明质酸进入到人体时从其不引起任何免疫或其它反应来讲，其是已知的生物耐受聚合物，因此，交联的透明质酸凝胶在医药上有许多应用，已证明用其它聚合物或低分子量物质改性的交联凝胶可用作药物释放系统。例如，该发明人发现将肝素加到交联的透明质酸中时，仍保留了其抗血栓形成活性。
该发明人还发现透明质酸的交联凝胶可减慢分散在其中的低分子量物质的释放，但不会将其共价附着到凝胶大分子基质上。
美国专利4，736，024披露了局部使用的新药物，其包括(ⅰ)有活性且适于局部给药的活性药用物质或药用物质的混合物，和(ⅱ)用于局部使用的药物制剂的局部给药载体，其包括透明质酸或透明质酸的分子片段，或其与碱金属，碱土金属，镁，铝，氨成的盐，或任意与其它常规赋形剂在一起的药用物质。
申请人还提到公开的日本专利文本61000017，86/01/06，其英文摘要表明该日本专利文本涉及的是将透明质酸或交联的透明质酸或它们的盐作为活性成份用于抑制癌转移。
根据该专利的摘要，多于1.0%的透明质酸溶于碱水溶液中，且相对于总溶液，加入多于50%的H2O溶剂，有机溶剂，如乙醇，丙酮，二恶烷。PH优选为12-14。然后将多官能环氧化合物加入并在10-60℃，优选20-40℃，反应24小时。交联的透明质酸或其盐的交联比是通过改变透明质酸与多官能环氧化合物的摩尔比来调节的。所用的透明质酸优选具有固有粘度为0.2-30，分子量为4，000-2，000，000。透明质酸可以多种剂量形式使用。透明质酸或交联的透明质酸对成人的正常临床剂量为25mg-5g/天(口服)，和10mg-2.5g/l剂量(注射)。该摘要指出，其优点是透明质酸无其它抗癌药的副作用且具有止痛和组织恢复作用。
欧洲专利申请0295092披露了带有透明质酸片断的载体，其用于将透明质酸片段释放到皮肤中达到皮肤真皮层，从而增加血管的扩张，以刺激头发的生长或再生长，该透明质酸优选含7-25个单糖单位的多糖。该专利指出，很显然，透明质酸片段越大，则将该片段释放到皮肤的真皮层的难度也越大，除非在该组合物中还存在着增加该片段活性的物质。
因此，该组合物包括用于增加透明质酸片段的活性，尤其是局部涂敷后改善它们透过皮肤能力的物质。一些活性增强剂被认为也具有作为透明质酸片段的载体功能。
一些活性增强剂也具有刺激或增加头发生长的能力。长压定被认为是这其中的一种活性增强剂。因此，透明质酸片段和长压定都可通过载体释放来刺激头发生长。
欧洲专利申请0179442谈到如果有大量自由基形成，那么，在透明质酸产生所需作用之前透明质酸会破裂或降解。
加拿大专利1，240，929谈到软骨素硫酸盐和透明质酸盐的结合物可保护人和动物的细胞层及暴露创面的组织。
欧洲专利申请0208623谈到透明质酸可作为“Uneaugnentstiondel′activitede某些蛋白酶”，其还谈到可用透明质酸治疗连接组织疾病，这包括恶性肿瘤和心血管疾病。
欧洲专利申请270317谈到缺乏抑制作用的抗病毒剂与具有细胞融合抑制活性和/或病毒吸附抑制活性的化合物(如透明质酸)的结合物可用于治疗病毒引起的疾病。
美国专利4，840，941谈到将有效量透明质酸与药用载体，稀释剂或赋形剂混合成活性药物用于治疗逆转录病毒疾病。
美国专利4，851，521和欧洲专利申请0265116都描述了透明质酸片段，其制备和透明质酸的交联酯。美国专利4，851，521记载了将透明质酸酯作为活性成份加入到药物制剂和作为载体用于局部使用的眼科药物中(见栏11，35-42行;和栏12，62行至栏3，3行)，及加到用于系统作用的栓剂中，这些因为其具有经皮吸收的作用，如在栓剂中。
该专利在栏13，5-31行有如下记载“透明质酸酯的载体作用也可用于上述类型的有关药物中，其中活性成份不仅可局部或经鼻或直肠吸收(例如经鼻喷雾剂或用于口腔或咽喉的吸入剂)，而且也可通过口服或非肠道途径吸收(如通过肌内，皮下或静脉内途径)，这是因为其可使药物在作用部位有很好的吸收。因此，该新药除上述应用领域以外，可用于药物(如内服药)的所有方面，如用于病理性心血管系统，呼吸道，消化道和肾系统感染，内分泌性质疾病，肿瘤，精神病等，这些新药也可按它们的具体作用分类为麻醉药，止痛药，抗炎药，伤口愈合药，抗生素，肾上腺素激动剂和拮抗剂，细胞生长抑制剂，抗风湿药，抗高血压药，利尿药，性激素，免疫刺激剂和免疫抑制剂，例如，根据本发明，具有治疗活性醇的上述某种药物可用作酯化成份，或具有治疗性碱的某种药物用作自由羧基的盐化”。
现已对测定使肿瘤细胞发展的免疫功能缺陷进行了广泛研究，Jerne最先提出，随后Buernect提出免疫系统的主要作用是对破坏异常细胞免疫监视，监视概念(有时有点简单化)对于在高级哺乳动物中存在的免疫识别和免疫功能的复杂机理讲仍是一个可接受的概念。
后来，又有人假定肿瘤的发展是由于局部或全身免疫功能的衰退。但正如Moller所指出，如果全身免疫衰退存在的话，则它仅是一些种类的进一步恶化的肿瘤疾病，这主要指淋巴网状内皮细胞系统。这种意见一般是正常的并代表了对免疫监视理论的主要挑战，除非有特殊的原因可说明为什么单独癌细胞会发展且可单独回避免疫系统。
在1974年，实验表明巨噬细胞功能缺陷存在于肿瘤疾病中。
初步实验发现抑制细胞基因是免疫系统的组成部分;这些基因是巨噬细胞系统的T-细胞类，它们在肿瘤形成，慢性细菌感染，创伤的恢复和慢性真菌感染中也存在。
在实验动物中已有重复报道关于巨噬细胞功能在肿瘤疾病中可转化。动物系统中的巨噬细胞可在它们的功能上出现“阻断”，通常当巨噬细胞从体内分出，在水中洗涤，然后培养，则它们可表现正常。已表明该阻断与肿瘤组织或巨噬细胞本身产生的过量前列腺素有关。类似地，N、K细胞(其被认为是初始的或末成熟的巨噬细胞且可被包括在癌防御中)也被阻断了。
在70年代末，80年代初的基础研究中，关于免疫治疗应在癌症治疗中起什么角色存在着很大混淆。巨噬细胞的活化或“激活”被认为是重要的。但在Romans和Fslk对由肿瘤患者身上得到的腹膜巨噬细胞的检验中，有确凿的证据表明这些已活化的巨噬细胞与癌细胞共存且没有引起癌细胞的破坏。
几个独立研究者最近指出巨噬细胞的功能障碍或假定的阻断是由于过量的前列腺素，其可在组织培养中通过皮质甾类，ASA和非甾类抗炎药(即消炎痛和萘普生NapasynTM)来转变。再者，已重复表明在动物肿癌中，这些物质可改变对肿瘤细胞的应答，并且这此物质与免疫增强剂和各种结合用药可在消除实验肿瘤方面产生非常可信的成功。Lala和合作者将消炎痛与内白细胞素2合用来治疗并表明其在治疗实验肿瘤上是有效的。
在体内实验中，将任何这些药物用于人体尚存在许多问题，所有非甾类抗炎药(NSAIO)在胃肠道，神经和其它区域会产生毒性。因此，该方法是基于在一般情况下，以足够量将这些药物用于人体患者，该药会渗透到任何病理组织以治疗性改变局部前列腺素的产生。当消炎痛(或其它药物)的静脉制剂存在时，单独使用这些药会对人体产生禁止的副作用。因此，仅有不足够量可被带到人体中以在肿瘤中起不单是偶然应答的作用。
但大多数证据可表明，可假定肿瘤发展的基础和初始细胞如何溜过免疫监视机制是与前列腺素的产生有关的。一种必要的假设仅是指这样的一种突变，即当细胞变为“恶性肿瘤”从而在任何免疫反应(即巨噬细胞)中建立起阻断初始细胞的机制时，其改变了由细胞产生的前列腺素合成量。因此开发临床使用的NSAIDS的联合用药以在肿瘤疾病或其在症状的反应中有一较大改善是重要的，其中过量的前列腺素合成是这些疾病的病理状态基础(即关切炎，各种其它连接组织炎症和/或自身攻击性疾病)。
可见1.Modulation of Immunity in Cancer Patients by Prostaglandin Antagonists，Immunity to Cancer Ⅱ，Alan R. Liss，Inc.;and2.Goodwin，J.S.，(1981)Prostaglandin E and Cancer Growth Potential for Immunotherapy with Prostaglandin Synthesis Inhibitors，Augmentive Agents in Cancer Therapy，Raven Press，New York.
美国专利4，711，780谈到用于治疗表面上皮的上皮再生的一种组合物，其包括维生素C，锌盐和硫代氨基酸。透明质酸可加入，用于在生殖道中阻断毒素，进入血液系统的通道。
美国专利4，937，254(Ethieon)谈到透明质酸或其盐与NSAIDS联合用药用于预防手术后的粘结。
由于使用非甾类抗类药有副作用(主要毒性在胃肠道，神经和其它区域)，因此其应用也被限制(如可能)在使用区域，而不能释放到不需治疗的其它区域。因此，如果可使用量的非甾类抗炎药或其它药可释放到需要它的部位，而且不能使所载的实际数量远离要治疗部位的话，就要在所治疗部位用更长时间积累一定量的药物，则在该部位使用的药物(如非甾类抗炎药)可具有许多其它有用的用途。
申请人现已开发出多种组合物(结合物和配方)，其可局部应用到人体的皮肤和/或暴露的组织并可以有效剂量经皮肤(皮内)快速转运到需治疗的部位(病理和/或创伤部位)及最佳靶目标一表皮，并随后在部位保留(累积)较长时间。该组合物随后可顺利地通过淋巴结从而将有效剂量组合物带到淋巴结以治疗淋巴结中的疾病或症状。
这些组合物(结合物和配方)中可应用，结合或插入(视情况而定)许多有效非毒性剂量药物，每一剂量包括有效非毒性剂量的药物，如抑制前列腺素合成的药物(如NSAID)，和有效非毒性剂量的透明质酸(优选透明质酸或其盐)，其负责将药物转运到病理和/或创伤部位。适宜剂量的该组合物可从容器(如软管或瓶)中取出并使用(如涂抹)。
因此，根据本发明一个方面，这些药物组合物(结合物和配方)包括给药于人体需治疗的皮肤和/或暴露组织的许多有效非毒性剂量，每一剂量包括用于治疗疾病或症状的治疗有效非毒性剂量药物，例如可抑制前列腺素合成的药物，优选非甾类抗炎药(NSAID)，如双氯高灭酸，消炎痛，萘普生和(+/-)优洛芬(ketoroloc)缓血酸胺盐(以商标TorsdolTM出售)，和有效非毒剂量(每平方厘米待涂敷组合物的皮肤或暴露组织上应用超过5mg)透明质酸和/或其盐(如钠盐)和/或同系物，类似物，衍生物，复合物，酯，片段和/或亚单位的透明质酸(优选透明质酸和/或其盐)，其负责将药物转运(促进或引起转运)到疾病或症状的病理和/或创伤部位。这些组合物可局部使用以治疗皮肤和/或暴露组织在创伤和/或病理部位的疾病和症状，如基底细胞癌，癌前征兆，常发症，光化性角化损伤，真菌损伤，雀斑等损害(大部分是在表皮发现的)，鳞状细胞肿瘤，由胸转到皮肤的转移癌，皮肤上的原发性转移黑色素瘤，皮肤上的恶性肿瘤和/或肿瘤，生殖器上的疣(尖锐湿疣)，颈癌，和包括子宫颈的HPV的HPV(人乳头瘤病毒)，牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床癣)，鸡眼和怀孕妇女的脱发。用适宜剂量的这些组合物(结合物和配方)治疗的结果表明，一些十分困难治疗的症状已由这些组合物成功地治疗了或解决了。
进一步讲，使用的有效剂量组合物，结合物和配方是独立于系统之外的(如NSAID缺乏血药浓度)，它们可快速渗透过皮肤到达创伤和/或病理部位，这是因为有效剂量的透明质酸可将药物(如NSAID)专门转运(促进或引起转运)到表皮。组合物，结合物或配方在这里累积和保留较长时间。随后这些组合物顺利通过淋巴结从而可用于治疗淋巴结的疾病和症状。
在这方面，透明质酸的有效量为每平均厘米待涂敷有效剂量组合物的皮肤和/或暴露组织超过约5mg。
因此，根据本发明另一方面，申请人提供了局部应用且经皮(皮内)渗透(最佳靶目标一表皮)起单独系统(不是通过血液起作用)作用的药物组合物(结合物和配方)，其包括许多剂量，每一剂量包括与适宜局部使用的药物赋形剂在一起的治疗有效(治疗和协助解决皮肤和暴露皮肤的疾病和症状，如基底细胞癌，癌前征兆，常发症，光化性角化病，真菌损伤，“雀”斑等损伤(大部份是在表皮中发现的)，鳞状细胞肿瘤，由胸部转到皮肤的转移癌，皮肤上的恶性肿瘤和/或肿瘤，皮肤上的原发性转移黑色素瘤，生殖器疣(尖锐湿疣)，颈癌和包括子宫颈HPV的HPV(人乳头瘤病毒)，牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)，鸡眼和怀孕妇女的脱发)，的非毒性(对患者)剂量药物(如抑制前列腺素合成的药物，优选非甾类抗炎药(NSAID)，如双氯高灭酸，消炎痛，萘普生，和(+/-)优洛芬的缓血酸胺盐(以商标TorsdolTM出售)，和有效非毒性量的透明质酸和/或其盐(如钠盐)和/或其同系物，类似物，衍生物，复合物，酯，片段，和/或亚单位透明质酸(优选透明质酸和其盐)，其负责将药物(如NSAID)快速转运(促进或引起转运)到皮肤(如表皮)和/或暴露组织的疾病或症状部位，其在该部位保留较长时间以协助治疗和解救所述疾病或症状，如阻断前列腺素合成。
用于将药物促进或转运到皮肤或暴露组织的透明质酸的有效剂量为超过应用到每1cm2待涂敷剂量的皮肤和/或暴露组织的患病或症状(如基底细胞癌)区域上为约5-10mg。应用的剂量取决于患病或症状的皮肤和/或暴露组织的表面积，因此，如剂量或症状覆盖的区域为0.5cm2，则使用的透明质酸超过约2.5mg(涂抹或擦涂)。在同样方式中，如面积为2cm2，则所用的透明质酸的用量比所用配方或组合物的剂量超过约10-20mg。优选的透明质(如透明质酸或其钠盐)优选具有少于750，000道尔顿的分子量(如约150，000至约225，000道尔顿)，以把药物转运到皮肤和/或暴露组织中。当更高分子量的透明质酸或其其它形式被用于渗透皮肤和/或暴露组织并转运药物时，所用的透明质酸分子量是非常大的，优选对透明质酸形式进行高压处理，从而将该透明质酸断裂成更小分子量的片段或适当地稀释以便给药，并由此保证其在皮肤上不凝集。当所用的透明质酸分子量是大的时，组合物中的透明质酸浓度中根据分子量而被降低(例如少于约3%)。
通过转运的药物(如NSAIDS)阻断前列腺素合成，但不阻断巨噬细胞，从而使患者的巨噬细胞接近病灶(如基底细胞癌)以破坏该病灶或症状。通过有效剂量的组合物(配方和/或结合物)治疗可消除症状且不再复发，而根据先有技术，在不成功治疗后，病灶会多次复发。
其它非甾类抗炎药(NSAIDS)也可使用，如丙酸衍生物，布洛芬，乙酰水杨酸，炎痛喜康和氟胺烟酸。
当有效剂量的这些组合物，结合物和配方应用到疾病或症状(如基底细胞癌)部位一段时间(如2-3星期，每天3次)后，基底细胞癌可完全治愈消失。
因此，本发明另一方面是提供应用到皮肤和/或暴露组织上的有效剂量药物组合物，该应用到人体的药物组合物包括治疗人体疾病或症状的许多剂量的药物和/或治疗剂，和许多剂量的透明质酸和/或其盐和/或其同系物，类似物。衍生物，复合物，酯，片段，和/或亚单位透明质酸，当药物组合物的剂量来自组合物时，药物和/或治疗剂的量包括治疗人体皮肤和/或暴露组织的疾病或症状的有效非毒性剂量药物，和有效剂量的透明质酸，该透明质酸将药物和/或治疗剂经皮内(经皮，经皮间，经皮内)转运(促进或产生转运)到人皮肤(优选到表皮和真皮)和/或暴露组织的病理和/或创伤部位。具有一定分子量和浓度的有效量透明质酸可将药物和/或治疗剂转运到皮肤和/或暴露组织的创伤和/或病理部位。在每一剂量中，透明质酸优选的量为过量5mg/cm2，其分子量优选少于约750，000道个顿，(在一具体方案中，约150，000-225，000道个顿)，在一些具体实例中，其浓度为约1-3%，优选2-3%(重量)。当所用透明质酸有更大分子量时，它们被优选进行断裂和/或稀释成更小浓度，从而促进或产生药物和/或治疗剂的转运。
本发明另一方向提供了可取剂量并用于治疗上述人的皮肤疾病或症状的药物组合物(如凝胶或药膏)，该药物组合物包括(1)适用于治疗人的皮肤和/或暴露组织的疾病或症状的药物和/或治疗剂，如抑制前列腺素合成的药物(如NSAID);和(2)透明质酸和/或其盐和/或其同系物，类似物，衍生物，复合物，酯，片段和亚单位透明质酸，其以适宜形式给药于人的皮肤和/或暴露组织;
其特征在于(ⅰ)包括组分(1)和(2)的有效非毒性剂量所述组合物通过渗透给药到要治疗创伤和/或病理部位从而治疗所述的人体疾病或症状，和(ⅱ)包括有效非毒性量成份(2)经皮有效地将成份(1)马上转运(促进或引起转运)到要治疗皮肤(优选表皮)的部位(如创伤和/或病理部位)上，并在该部位保留较长时间，在此处累积并通过淋巴系统排出。
因此，本发明另一方面提供了药物组合物。其包括(1)抑制前列腺素合成的治疗有效量药物和/或治疗剂，其用于治疗皮肤和/或暴露组织的疾病或症状;和(2)透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，复合物，酯，片段和亚单位透明质酸，其特征在于所述组合物(a)是一种适宜给药于皮肤和/或暴露组织的剂量形式(如凝胶或软膏);和(b)以这样的量和形式，即(ⅰ)组分(1)以有效剂量通过渗透到要治疗的皮肤和/或暴露组织的部位(如基底细胞癌)和其它病灶来治疗所述疾病或症状;和(ⅱ)组分(2)经皮将组分(1)马上转运(促进或引起转运)到皮肤或暴露组织的创伤和/或病理部位，其中组合物在此处保留并积累较长时间，且有效非毒性剂量的组份(2)是能将组份(1)马上经皮转运(促进或引起转运)到皮肤或暴露组织的创伤和/或病理部位。组合物中的透明质酸优选透明质酸或其盐。有效量的透明质酸为每平方厘米待涂敷的皮肤和/或暴露组织超过约5-10mg。
本发明另一方面提供下面用途(1)抑制前列腺素合成的药物和/或治疗剂，和(2)透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，复合物，酯，片段和亚单位透明质酸，在制备药物组合物中，该药物组合物用于治疗皮肤和/或暴露组织的疾病或症状(如上所述)，其中组合物中的每一剂量单位包括(1)治疗有效量的所述药物和/或治疗剂，和
(2)治疗有效量的透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，复合物，酯，片段和亚单位透明质酸，该药物组合物特征在于对于该药物组合物的每一剂量，组份(2)的量是指能马上将组份(1)经皮转运到要治疗皮肤或暴露组织的创伤和/或病理部位(如表皮)的剂量，该组合物在该部位保留并积累较长时间，并且组份(2)以有效非毒性剂量将组份(1)转运(促进或引起转运)到皮肤或暴露组织(如表皮)，组份(2)优选为透明质酸和/或其盐，在组合物量中的组分(2)剂量优选与组合物分开，其应用到皮肤或暴露组织上的剂量比组合物用到上面的超出约5-10mg/每平方厘米等涂敷有效剂量的皮肤或暴露组织。
该药物组合物一般包括与药物相容的赋形剂，从而得到这样的剂型，其易于给药到皮肤和/或暴露组织并转运到表皮中。例如，适宜剂量的凝胶可从软管中挤出呈“X”cm长的条状凝胶(该剂型，以“X”cm长条状物形式，含有效非毒性剂量药物和透明质酸)或包装在瓶中的软膏可通过定量器或“两指”以适当的量从瓶中取出(如一匙含约半“指长”的预定体积或量)。所选择的每一剂型都包括有效量药物(如NSAID)和有效量透明质酸(如透明质酸或其盐)。按这种方式，患者或“挤出”或“取出”或“你所想到的取到方法”适当剂量并将该剂量涂(擦抹)到皮肤和/或暴露组织上并转运到表皮上。
这样，按照本发明的另一方面，提供一种治疗人体的皮肤或暴露组织的疾病或病症的方法，所述的疾病或病症例如基底细胞癌，癌症前期症状，再发症，光化性角化病，直菌损伤，雀斑等病(大部分在表皮上发现)，鳞状细胞瘤、胸到皮肤的转换癌，皮肤上的原发性转移黑色素瘤，皮肤上的恶性肿瘤和/或肿瘤，生殖器上的疣(尖锐湿疣)，颈癌，HPV(乳头瘤)包括子宫颈HPV，牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)，鸡眼和孕妇脱发，该方法包括局部敷用有效非毒性剂量量的组合物到人皮肤和/或暴露组织，例如以凝胶或乳剂形式敷用(给定组合物的定义和形式使得易于选择具体剂量和敷用形式(从软管中挤出或瓶中取出并擦到皮肤或暴露组织上))，所述组合物包括适宜局部敷用到皮肤和/或暴露组织的药用赋形剂，治疗有效(治疗和有助消除疾病或病症例如基底细胞癌或其它病)、非毒性(对病人非毒)剂量的药物(例如抑制前列腺素合成的药，例如非甾抗炎药(NSAIP，例如二氯苯胺苯乙酸，消炎痛，萘普生，ketorelac的(+/-)三甲醇氨基甲烷的盐(以ToradolTM商标出售)和有效非毒剂量的透明质酸和/或其盐(例如，钠盐)和/或透明质酸(优选透明质酸或其盐)的同系物，类似物，衍生物，配合物，酯，片段和/或亚单元以转运(有和/或促进转运)药物(例如NSAID)经皮肤到欲治疗的疾病或病症位置，(到创伤和/或病变位置)，例如进入表皮，在此透明质酸和药物积累并维持一段时间借此阻断前列腺素在皮肤或暴露组织的合成。透明质酸然后经淋巴系统清除。
这样，按照本发明另一方面，治疗可以使用治疗上述疾病和病症的组合物，制剂或混合物，例如通过一定时间内每日数次使用有效剂量的组合物、制剂或混合物，(例如一日3次，2-4周)以消除疾病，损伤或病症。每次所用剂量取决于在皮肤或病症组织上损伤或病情。例如适宜的剂量包括每1cm2的皮肤面积或暴露组织有超出5-10mg透明质酸的组合物量。
这样的配方包括在50mg软管组合物中(各种剂量量)的2%(重量)的透明质酸(透明质酸钠-分子量661600)胶体配方，3%(重量)二氯苯胺乙酸，作为赋形剂的甘油(5%)，苯甲醇3%(部分作为溶剂和保存剂)和消毒水(余下的量)，软管的开口(经该口胶体配方可排出)外径为8mm，开口内径为4mm，因此带状长2-3cm从软管中挤出约5mg-7mg透明质酸以施涂到1-1.5cm2的皮肤或暴露组织上从而提供有产剂量的二氯苯胺乙酸。尽管从软管中挤出更大的量也可使用，过量剂量施敷到皮肤或暴露组织可以饱和皮肤或暴露组织及其的表皮。(因为在细胞间没有更多的空间供组合物通过，因而在某一时刻进一步施敷将不会有额外的好处)。减痛也要求额外的剂量量，例如从每平方厘米皮肤或暴露组织所使用的相同药用组合物中过量的10mg透明质酸。
另一个配方可含3%(重量)的二氯苯胺乙酸，2%(重量)透明质酸(透明质酸钠-分子量619，000)凝胶配方(也在管剂中)，作为赋形剂的苯甲醇(1%)(保存剂)，甲氧基聚乙二醇350(20%(重量)(溶剂)和消毒水(余量)。
虽然上述建议了组合物、混合物和配方，但只要在施敷到皮肤和/或暴露组织中剂量中提供足够量的透明质酸(例如透明质酸钠)以促进或有利于经皮肤(皮下)药物传输(例如抑制前列腺素合成的药物，优选NSAID(例如二氯苯胺苯乙酸))从而阻断前列腺素的合成，则任何配方都是适宜的，例如1%的带有NSAID的透明质酸的洗液，或乳液或凝胶或任何其它适宜的形式。
因此，按照本发明的另一方面，本发明提供含包括各种剂量药物和透明质酸组合物的容器(例如软管或瓶)，每种剂量量包括有效非毒剂量量的药物和传输该药物到皮肤和/或暴露组织的有效非毒剂量量的透明质酸(优选分子量小于约75000道尔顿的透明质酸钠)。在一些实施方案中，提供帮助从盛有欲敷到皮肤或暴露组织的创伤和/或病变部位以治疗疾病和/或病症的组合物有效剂量的设备(例如控制从软管中排出量的软管的开口)。
此外，因为几乎无须担心NSAID与透明质酸在本发明组合物中混合使用的毒性或副作用，NSAID可以按需要(NSAID在适宜的溶剂中溶解后)与透明质酸混合。
因此，按照本发明的另一方面，提供经皮肤(皮下)释放治疗有效剂量药物(在组合物，混合物或配方中)和例如控制前列腺素合成的药物，优选非甾类药物(NSAID)。在此，药物被转运到创伤和/或病变的皮肤和/或暴露位置以治疗疾病或病症例如在哺乳动物(人)的基质细胞癌或光化性角化病。该释放可以包括局部施敷治疗有效非毒(对病人)剂量量的组合物到(例如基底细胞癌或其它病)的皮肤或暴露组织部位，所述组合物包括一种药物例如抑制前列腺素合成的药物，优选NSAISD(非甾类抗炎药)例如二氯苯胺苯乙酸，消炎痛，萘普生和ketorolac(+/-)三甲醇氨基甲烷盐(以商标名ToradalTM出售)和有效无毒量的透明质酸和/或其盐和/或其同系物，类似物，衍生物，复合物，酯，片段和透明质酸的亚单元，优选透明质酸和其盐，其量应足以转运(有利或促进转运)该药物(例如NSAID)经皮到在例如表皮如基质细胞癌(或其它疾病)创伤和/或病变部位，例如通过阻断前列腺素的合成以治疗疾病。
转运也可借助相同量的透明质酸，将其它药物经皮(皮下)转运到皮肤和暴露组织，这可通过施敷和擦有效无毒剂量量的配方或组合物到皮肤暴露组织，所述组合物包括有效无毒剂量的药物和用于转运该药物到皮肤或暴露组织和有效无毒剂量的透明质酸，其中组合物剂量在表皮累积并在透明质酸经淋巴消除前维持一段时间。在这方面，药物(例如Novantron-抗癌药)可以施用到皮肤的肿瘤或恶性肿瘤上。Novantrone可以在组合物剂量中含10mg，透明质酸比于经皮转运到每平方厘米皮肤或暴露组织Novantron过量5mg(约2.5%的组合物)。
这样，按照本发明的另一个方面，使用组合物，混合物或制剂以治疗疾病或病症例如基底细胞癌(或其它病)，这可通过施敷组合物、混合物和配方来实现，所用组合物、混合物或配方的量包括适于局部施敷的药用赋形剂治疗有效(治疗和帮助消除疾病或病症例如基质细胞癌)的无毒性(对病人)量的药物(例如抑制前列腺素合成的药物，优选非甾类抗炎药(NSAID)，例如二氯苯胺苯乙酸、消炎痛，萘普生和ketorelac(+/-)三甲醇氨基甲烷(以商标ToraadolTM出售)，和有效剂量透明质酸和/或其盐(例如钠盐)和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和/或亚单元(优选透明质酸和其盐)，透明质酸或其盐要有效地经皮转运药物例如NSAID(有利于或促进药物例如NSAID转运)到皮肤，特别是到欲治疗的疾病或病症例如基质细胞癌(或其它疾病)的表皮位置，借此，如果NADID阻断前列腺素合成，则巨噬细胞(和N.K.细胞)可消除疾病或病症例如基质细胞癌或其它病。
申请人假定透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和/或亚单元促进或有利于药物(例如阻断前列腺素合成的，优选NSAID))转运到前列腺素合成部位以阻断前列腺素的合成。
本申请的组合物及其使用同时能减轻病人在暴露组织和/或皮肤上/内的创伤和/或病变处pacunl on神经束(表示神经束)所遭受的疼痛。
这样，按照本发明的另一方面，提供一种减轻在例如患有疾病或病症(例如上述的疾病)皮肤和/或暴露组织处的疼痛的方法和用于减轻这样疼痛的组合物(通过使用并施敷(擦于患处)该组合物)，该方法包括将有效剂量量的组合物给药到皮肤和/或暴露组织，组合物包括各种剂量量，每一个包括有效无毒剂量量的NSAID和有效无毒剂量量的透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物，类似物、衍生物、复合物、酯、片段、和/或亚单元(优选透明质酸和其盐)，例如对于每平方厘米所施敷的皮肤或暴露组织过量10-20mg，借助透明质酸经皮转运NSAID到接近表皮paccinion神经束(神经末端的表面皮神经束)的表皮以减轻疼痛。这样，按照本发明另一方面，提供用于减轻疼痛的组合物即通过使用剂量量的含剂量量的NSAID和透明质酸的组合物。
举例说明促进释放或转运某化学品到人体某一部位，如当乙醇被直接注射到肿瘤并进行声谱(超声波)评估，乙醇没有扩散到整个肿瘤。当乙醇通过透明质酸和/或其盐给到肿瘤中，肿瘤声谱评估表明乙醇完全扩散到整个肿瘤。
虽然申请人假定透明质酸促进或有利于转运和释放，本申请可按所述的使用而无须考虑透明质酸和/或其盐和/戒透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、征段和亚单元的实际操作方法。
透明质酸和其盐和其它形式与药物例如抑制前列腺素合成的药物例如NASID的混合物改变了它们在皮肤或暴露组织特别是在表皮的分布和性能(混合物和配方是非系统的)，并产生一个对于未充满的皮肤和/或皮肤上的病变组织(创伤和/或病变部位)不平常靶向。施敷可根据皮肤或暴露组织的病情所需量来进行。
作为主要量的可溶性消炎痛可以合并到配方或组合物中，消炎痛可以利用正甲基葡糖胺溶解在5mg/ml正葡糖胺(NMG)的稀释液中。该物质然后经过22微米Milipore滤器以消毒。该物质在动物中(与透明质酸一起)以16倍的治疗剂量是无毒的，因而可认为适宜用于人类疾病中。这样为了经皮在例如各种剂量下扩散，溶在NMG中的IndocidTM可以与透明质酸一起局部给药。消炎痛和NMG溶液可以与例如“LifeeoreTM”透明质酸在上述剂量混合。这就制得一个适宜的混合物并能安全给药。
当NSAID例如消炎痛(溶在正-甲基葡糖胺中)或其它NSAID以有效剂量组合物局部施敷时，(所述组合物也包括有效剂量的透明质酸)不会产生大量的毒性付作用，例如肠胃不适，神经紊乱，抑郁等，即使在较高的消炎痛量下(如果需要)也如此(这可能部分是因为透明质酸从施敷部位的消除是经淋巴系统)。此外，当药物例如NSAID(例如二氯苯胺苯乙酸)与透明质酸混合时，观察到的反应是令人鼓舞的，这清楚地表明该混合物将病变或创伤或病变组织部位作为“靶子”。此外，使用配方(例如NSAID)一透明质酸(透明质酸钠)组合物或制剂(例如二氯苯胺苯乙酸或消炎痛和透明质酸)的病人立即明显地减轻了疼痛。
这样，申请人认为NSAID例如与透明质酸(透明质酸钠)混合使用时，通过阻止起阻断巨噬细胞(和N.K.细胞)作用的前列腺素酶的生成而解除了对巨噬细胞(和N.K.细胞虽然是不成熟的巨呼细胞)的封锁。透明质酸(和其盐和其它形式)不仅提高了药物(NSAID)的活性而且也降低了与使用前列腺素有关的付作用和毒性。当有效剂量的组合物、配方和混合物(含有有效剂量的药物例如NSAID(如二氨苯胺乙酸和有效剂量的例如透明质酸或其钠盐)经一定时间(例如每日3次2-4周)被施敷到肿瘤病症(例如基质细胞癌)或其它病症(例如光化性角化病)，癌变或病变，视具体情况可能消失。
申请人也假定当混合物或配方被施敷到疾病或病症(例如基质细胞癌或光化性角化病)处，透明质酸通过细胞间(在角质层和表皮到真皮，取决于所用量)到达透明质酸缺乏的肿瘤和/或病变区域，从而传输，吸收，汲取、载带或牵引NSAID列前列腺素合成的部位，渗透以抑制前列腺素的合成直到细胞间的空间被饱和。接近paccinian神经束(在神经末端的表皮神经束)的NSAID使疼痛减轻。巨噬细胞(原先被阻断的)被解封并起破坏疾病或病症例如基质细胞癌，光化性角化病或其它疾病或损伤的作用。此外，有效无毒性剂量量的组合物、混合物或配方(包括有效剂量量的透明质酸和有效剂量量的NSAID，NSAID经过角质层到达表皮并可到真皮(如果足够量的透明质酸存在的话))进入皮肤，在皮肤的创伤和/或病变处累积并停留一段时间。因此NSAID一透明质酸混合物直接在创伤和/或病变部位起作用时(例如减轻疼痛并对基质细胞癌，光化性角化病和其它疾病、病症或损伤起作用)，该混合物在需治疗的部位连续积累，随后经淋巴系统清除。
这样，按照本发明另一方面，本发明组合物、配方和混合物很快在施敷处渗透，通过透明质酸将NSAID经角质层转运入表皮(到真皮)到达创伤和/或病变部位，在此所施敷的量累积并维持较长时间以用于治疗。
在施敷本申请配方15分钟后，本发明配方渗入皮肤(特别是表皮)的量是不含透明质酸或有效剂量透明质酸但含相同药物的配方和混合物渗入量的3倍左右。此外，药物和透明质酸在需要治疗的部位，累积并维持一段时间。
这样，按照本发明的另一方面，无毒性有效剂量量的透明质酸(优选透明质酸钠)和有效无毒性剂量量的药物可以组合物形式给药到在皮肤和/或暴露组织(例如表皮)上/内的创伤或病变部位，这可通过施敷有效无毒剂量量的组合物来实现，该组合物包括有效无毒剂量的药物(例如NSAID)和有效无毒剂量量的透明质酸(例如透明质酸钠)到皮肤或暴露组织，借此透明质酸经皮将药物转运到损伤和/或病变部位，在此处组合物累积并维持一段时间，从而维持该药物在损伤和/或病变的部位(例如表皮)以治疗病症或疾病并减轻疼痛。
因此，根据本发明的另一个方面，申请人提供了这样的组合物(配方和结合物(包括适于局部给药的药用赋形剂)，它们可以药物(例如NSAID)的非毒性(对病人)剂量进行治疗和配合消除皮肤和/或暴露组织的疾病和症状(例如基底细胞癌、癌前兆、再发病、光化性角化病、真菌感染、雀斑以及类似的病症(在大部份表皮上发现的)、鳞状细胞瘤、胸至皮肤的转移癌、皮肤原发性转移黑色素瘤、恶性肿瘤和/或皮肤瘤、生殖器疣、颈癌和HPV(人乳头瘤病毒)，包括宫颈HPV、牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)、脚鸡眼和孕妇脱发)以及有效非毒性剂量的透明质酸和/或其盐(如钠盐)和/或同系物、同类物、衍生物、配合物、酯、(分子)碎片和/或透明质酸的亚单位(优选透明质酸和其盐)，它们足以转运(促进或促使转运)药物(例如NSAID)，将其应用于有疾病或有症状的皮肤(例如表皮)或暴露的组织患处，经皮转运至皮肤和/或暴露的组织，以在该处积累并长时期保留以阻断例如前列腺素的合成，因此，有效剂量的组合物或配方或组合可迅速涌入皮肤，例如透明质酸将NSAID转运到例如皮肤的表皮，并在那里积累，长时期保留，由此在皮肤中(特别是在表皮中)聚集了药物和透明质酸。
因此，本发明的另一个方面是提供在皮肤和/或暴露的组织中积累药物和透明质酸的方法，它包括局部施用治疗上有效的有效非毒性剂量的组合物，这种组合物包括适于局部施用的药用赋形剂和有效非毒性(对病人)剂量的药物，例如阻止前列腺合成的药物，优先选择非甾族抗炎药(NSAID)，例如二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、萘普生和(+/-)优洛芬的缓血酸胺盐(以商标Toradol销售)，以治疗和配合消除皮肤和暴露的组织的疾病和症状，例如基底细胞癌、癌前兆、再发症、光化性角化病、真菌感染、雀斑以及类似的病症(在大部分表皮中发现的)、鳞状细胞瘤、胸至皮肤的转移癌、恶性肿瘤和/或皮肤肿瘤、皮肤原发性和转移性黑色素痣、生殖器疣、颈癌和HPV(人乳头瘤病毒)包括宫颈HPV、牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)、脚鸡眼和孕妇脱发)以及足以使药物(例如NSAID)经皮转运(促进或致使转运)至有疾病或症状的皮肤(例如表皮)或暴露的组织的患处以积累和在该处长期停留，以阻止例如前列腺素的合成的有效非毒性剂量的透明质酸和/或其盐(例如钠盐)和/或同系物、类似物、衍生物、配合物、酯，(分子)碎片和/或透明质酸的亚单位(优选透明质酸)。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了将药物快速释放至皮肤或暴露的组织，特别是表皮、并在该处长时期停留的方法，该方法包括局部施用(例如擦入)有效非毒性剂量的组合物，该组合物包括适于局部使用的药用赋形剂、治疗有效的非毒性剂量(对病人)例如能阻止前列腺合成的药物，优选非甾族抗炎药(NSAID)例如二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、萘普生(±)优洛芬的缓血酸胺盐(以商标Toradol销售)，以治疗和配合消除皮肤和暴露的组织的疾病和/或症状(例如基底细胞癌、癌前兆、再发症、光化性角化病、真菌感染、雀斑以及类似的病症(在大部分表皮中发现的)、鳞状细胞瘤、胸至皮肤的转移癌、恶性肿瘤和/或皮肤肿瘤、皮肤原发性和转移性黑色素痣、生殖器疣、颈癌和HPV(人乳头瘤病毒)，包括宫颈HPV、牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)、脚鸡眼和孕妇脱发)和有效非毒性剂量的透明质酸和/或其盐(例如钠盐)和/或同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、(分子)碎片和/或透明质酸的亚单位(优选透明质酸和其盐)，这一剂量足以使药物(例如NSAID)经皮转运至皮肤(例如表皮)或暴露的组织的损伤和/或病理学患处，在那里保留一个较长的时期以阻断前列腺素的合成。透明质酸的适合量包括每平方厘米超过5mg，以转运药物的形式，例如透明质酸的分子量小于约750，000道尔顿，或者如分子量较大时，则稀释以降低浓度或加压处理，或者如需要减少分子的大小，则进行断裂。
根据本发明的另一个方面，一种由皮肤或暴露的组织到淋巴系统的未代谢药物控制方法包括用有效非毒性剂量透明质酸和/或其盐和/或同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、(分子)碎片和/或透明质酸于皮肤(表皮)或暴露的组织上以释放(转运)一定量的药物进入皮肤或暴露的组织以控制未代谢的药物进入淋巴系统(例如施用大于5mg/cm2的透明质酸)。
因此，本发明的另一个方面是提供一种组合物，当它施用于人体、优选施用于人体的皮肤或暴露的组织时能将未代谢的含量释放至淋巴系统，该组合物包括有效非毒性剂量的药物(例如NSAID或抗癌药Novantrone)和非毒性有效量的透明质酸和/或其盐和/或同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、(分子)碎片和/或透明质酸的亚单位(例如每平方厘米皮肤或暴露的组织至少(5-10mg)。因此组合物的制剂有各种剂量形式(例如乳膏或洗液或凝胶)。
因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供了通过淋巴系统治疗疾病的新组合物，它包括组合物的许多非毒性有效剂量，每一剂量包括透明质酸和/或其盐和/或同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、(分子)碎片和/或透明质酸的亚单位以进入淋巴系统，还包括治疗有效量的药物以治疗疾病(这种疾病可能在淋巴体系)。
根据本发明的另一个方面，这种组合物可以应用于皮肤或暴露的组织。
根据本发明的另一个方面，提供了可以得到有效剂量并加入以施用的组合物，每一有效剂量的组合物包括有效非毒性剂量的透明质酸和/或其盐和/或同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、(分子)碎片和/或透明质酸的亚单位以将组合物中的非毒性治疗有效量的药物和/或治疗剂(例如NSAID)在将其涂敷在病变或患病的表面上时转运至皮肤或暴露的组织，然后再进入淋巴系统。此剂量在体内基本上是独立的，因此，在进入淋巴系统之前是不进入血液系统的。在每一施用剂量中的透明质酸的量最好要大于约5-10mg/cm2，其分子量应小于约750，000道尔顿。
我们将配方之一在皮肤上与一对照物和Voltarol乳胶做了如下的比较(A)本发明配方
1%二氯苯胺苯乙酸(于30%HA凝胶)50g管EPPCLO1LOT XPB 044 1500ml配方 供应商 批号 数量 百分含量无菌水 Baxter AW45F1 1397ml --甘油 Life 1043 45g(36ml) 3%苯甲醇 Caledon 02517 22.5g(22ml) 1.5%液体石蜡DICDD Brooks 191-175 45g 3%二氯苯胺苯乙酸钠 Prosintex 9113003 15g 1%透明质酸钠(分子量661,600) Skymart HG-1103 45g 3%步骤-使用3立升不锈钢烧杯加搅拌装置-加入水、甘油、苯甲醇和液体石蜡DICDD，搅拌混合10分钟-加入二氯苯胺苯乙酸钠，搅拌30分钟使之溶解-加入透明质酸钠，搅拌90分钟装填50ml可收缩铝管，管内漆以酚醛树脂，管处是白色常规搪瓷涂层;9mm白色聚丙烯螺杆，顶上有刺尖装入下列物质凝胶 批号
(B) Voltarol乳胶 060400 10 93(C) 1%二氯苯胺苯乙酸凝胶 XPB049(对照)(C) 对照(C)对照1%二氯苯胺苯乙酸(于CARAPOL凝胶)，50g/瓶批号XPPB049 100ml配方 供应商 批号 数量 百分含量灭菌水 Baxter AW45N5 93ml --甘油 BDH 2579 3g 3%苯甲醇 BDH 23797 1.5g 1.5%液体石蜡 Brooks L-1424 3g 3%二氯苯胺苯乙酸 Prosintex 9113003 1g 1%Carbopol 934 A&C Chemicals 910304 1g 1%步骤-在400ml不锈钢烧杯上安装搅拌装置-加入水、甘油、苯甲醇、液体石蜡DICDO，彻底搅拌混合10分钟-加入二氯苯胺苯乙酸钠，搅拌20分钟使之溶解。
-极缓慢地加入Carbopol934，避免结块样品细胞 样品 凝胶用量
A *00 10 93 192B 060400 10 93 192C EPDICLO1* 192D EPDICLO1* 192E XPB049 192F XPB049 192皮肤类型每批的一个样品使用一块皮肤(女性，37岁，抽烟，胸部皮肤);每批的第二个样品使用第二块皮肤(未有更详细的说明)。深冻(＜-20℃)贮存的皮肤融化后进行实验。
实验条件皮肤渗透小池含暴露的皮肤表面积9.6cm2，皮肤之下有一持续搅拌的由135ml乙醇磷酸盐缓冲液(25∶75V/V)组成的接受液。
使每一小池于37℃下平衡1小时，此后将凝胶在皮肤表面均匀展开，其浓度为20mg/cm2(见上表)。
然后将小池保持于37℃，其上的空气温度为35℃。
凝胶涂布24小时后，停止实验，除去一部分接受液。从池中取出皮肤，用干的纸巾仔细拭去任何留在表面的凝胶，接着用以水润湿的纸巾拭擦。用解剖刀切取皮肤的顶部薄和低部厚的部分。
如此操作以便得到接近表皮和真皮层的皮肤层。称量各部分皮肤，残留的二氯苯胺苯乙酸用超furrax均化器以10ml新鲜接受液提取。均化液经离心作用后除去一部分上清液。
将各池的接受液和皮肤提取物用反相高效液相色谱法(HPLC)分析二氯苯胺苯乙酸含量。
结果施用二氯苯胺苯乙酸凝胶24小时后二氯苯胺苯乙酸的分布。
从上述实验和
图1′、2′、3′可以清楚地看到，透明质酸钠将二氯苯胺苯乙酸带入皮肤的表皮水平(见图1′)较含二氯苯乙酸的Voltarol乳胶或无透明质酸的对照配方迅速，并在那里积累和保留较长的时间。其它的配方容许NSAID、二氯苯胺苯乙酸较快通过皮肤底部(真皮)，由此较快地顺利地从表皮和真皮通过。再者，申请人的大多数配方是在表皮和真皮中，甚至在12小时以后。
也很清楚，申请人的配方是进入淋巴系统而不通过血液系统。
背景技术：
的局部配方常常是试图“驱使”配方通过皮肤进入血液以治疗疾病或症区症状(即全身作用)。
因此，本发明的组合物、配方和组合(以及其剂量)在治疗部位通过上部皮肤迅速地渗入表皮，表皮是paccinian bundles所在处和NSAID与透明质酸的积累处并在该处保留较长时间，对于治疗例如基底细胞癌是需要的。
另外，NSAISD是与透明质酸一起保留在需要治疗的区域的。这样它们阻碍了前列腺素的合成，在功效上使前列腺素的合成失活或阻止合成，让巨噬细胞的净化细胞活性去消除肿瘤和损害。另外，本发明的组合物提供了解痛的快速成阻(止痛作用)(依赖于NSAID和透明质酸的量)，通常每平方厘米表面积超过约10mg的透明质酸形式(最好是透明质酸和其盐)的给药量，包括已给的剂量，但是在处治的邻近地区的血液中没有NSAID。透明质酸因此是从淋巴系统排除的。申请人相信，是淋巴将透明质酸送至血液系统的。因此，NSAID和各种透明质酸形式停留在被处置的部位远远超过12-24小时，是延长的停留。
因此，在治疗时期，例如使用含非毒性有效剂量的NSAID和有效非毒性剂量的透明质酸钠的有效非毒性剂量的本发明的组合物2-4周，每日三次，NSAID被转运至表皮以阻止前列腺素的合成，致使巨噬细胞去净化肿瘤细胞并加以消灭。最终结果是在皮肤或暴露组织的损伤和/或病变部位成功地治疗了疾病和症状，例如消除了基底细胞癌、癌前症、再发症、光化性角化症、真菌感染、雀斑和类似病症(在大部分表皮中发现)，鳞状细胞瘤、胸至皮肤人转移癌、恶性肿瘤和/或皮肤肿瘤、皮肤原发性转移性黑色素痣、生殖器疣、颈癌和HPV(人乳头瘤病毒)，包括宫颈HPV、牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)、脚鸡眼和孕妇脱发，采用局部治疗，疾病和病案症状完全消失，不需借助于手术。
本发明成功地采用的配方之一是包括3%的二氯苯胺苯乙酸于2.5%的透明质酸钠中的配方，其配制方法如下配方1(3000ml)配方 供应商 (批号) 用量 %甘油 Life 1043 150 g(119ml) 5苯甲醇 Caledon 02517 90 g (86 ml) 3二氯苯胺苯乙酸钠 Prosintex 9113003 90 grams 3
透明质酸钠(分子量661,660) Skymark HG1003 75 grams 2.5无菌水 Baxter AW4455 2795 ml.
步骤-在4升的不锈钢烧杯中安装搅拌装置-加入水、甘油和苯甲醇，搅拌混合-加入二氯苯胺苯乙酸钠，搅拌30分钟-加入透明质酸钠，搅拌90分钟-开始时以高扭矩搅拌，但应避免飞溅;当凝胶增厚时，以低扭矩搅拌，此后，将凝胶装入软管，瓶或其它适合的容器备用。适合的剂量鉴定和如何从容器中取出的问题可由容器提供，例如从管中挤出“X”厘米长的凝胶带或用瓶所附带的量匙或刮刀(量匙或刮刀含预定的剂量)，然后涂擦在损伤和/或病变部位(所指示的剂量将是每平方厘米所施剂量的皮肤或暴露的组织的面积有超过5mg的透明质酸钠的组合物的量)。二氯苯胺苯乙酸钠剂量的测定是以相同的方法(此剂量被称为要求剂量)。
另一配方如下配方2
配方 供应商 批号 用量 %甲氧基聚乙二醇 Sigma 34F-0266 300 g. 20(Glycol350)苯甲醇 BDH 23797 15 g. 1二氯苯胺苯乙酸钠 Prosintex 9123012 45 g. 3透明质酸钠(分子量679,000) Skymart HG 1004 37.5 g. 2.5无菌水 Baxter AW45R6 1200ml.
步骤-于-3立升的不锈钢烧杯中安装搅拌装置-加入水、甲氧基聚乙二醇350和苯甲醇，搅拌混合20分钟-加入二氯苯胺乙酸钠，搅拌30分钟使之溶解-缓慢加入透明质酸钠，开始时以高速搅拌，避免溅溢-加毕后慢速搅拌90分钟，慢速减少气泡形成-最后得至清澈透明的粘性凝胶，装入容器。如容量附有适合的量具(以提供预定剂量)，使用说明如下。
其它的配方如下
(＃FMZWSM，＃1)(＃N)配方3在2.5%HA凝胶中的3%二氯苯乙酸组分 厂商 批号 量 百分比无菌水 Baxter AW45k6 1200ml --甲氧基 300GSigma 34F-0266 20%聚乙二醇350 (273ml)苄醇 BDH 23797 15G(14ml) 1%二氯苯胺Prosintex 9123012 45g 3%苯乙酸钠透明质酸钠Skymart HG1004 37.5g 2.5%分子量679,000步骤-用一只2升的不锈钢烧杯建立一套搅拌装置，-加水，甲氧基聚乙二醇350，和半苄醇，搅动20分钟以混合，-加二氯苯胺苯乙酸钠以及搅拌30分钟以溶解，-缓慢加入透明质酸钠，并在开始时以高速搅拌，但避免喷溅，-加入完成后，以缓慢速度搅拌90分钟，较慢的搅拌速度是为减少气泡的形成，-结果形成一清晰透明的粘性凝胶，将其倾入瓶和管状物。再重复一次以补充该容器中内容物，从而得到了能提供预定量组合物和包容器的适宜应用器具。
配方4在3.0%HA GEL，50ml广口瓶中的5%布洛芬(异丁苯丙酸)
组分 厂商 批号 量 百分比无菌水 Baxter AW45k6 196ml --葡甲胺 Falk 15684 11g 5.5%布洛芬 BDH 19/241 10g 5%苄醇 BDH 23797 2g 1%甘油 BDH 2579 2g 1%透明质酸钠 Skymart HG1003 6g 3%分子量 661,600步骤-用一只300ml的不锈钢烧杯建立一套搅拌装置，-加入布洛芬，搅动15分钟，-加入苄醇，再加入甘油，搅拌15分钟，-最后，缓慢加入透明质酸钠，起初以高速搅拌以混合，但避免喷溅，-当凝胶变厚时，以缓慢速度搅拌90分钟。
配方5在2.5%HA凝胶中的2%炎痛喜康组分 厂商 批号 量 百分比无菌水 Baxter AW45k6 200ml --葡甲胺 Falk 15684 8g 4%
炎痛喜康 AMSA 1-0101 4g 2%透明质酸钠 Skymart HG1003 5g 2.5%分子量 661,600步骤-用一只300ml的不锈钢烧杯建立一套搅拌装置，-加入200ml无菌水，-加入8g葡甲胺并溶解，-非常缓慢地加入4g炎痛喜康，并搅拌20分钟，-缓慢加入透明质酸钠，并以高速搅拌，-以慢速搅拌90分钟。
评价-清晰黄色透明凝胶配方65%布洛芬软膏，50ml体积的瓶状物油相组分 厂商 批号 量 百分比液体蜡DICDD Brooks L-1424 450g 15%布鲁斯蜡D Brooks P-490 480g 16%炎痛喜康 AMSA 1-0101 4g 2%Brookswax)
甘油 BDH 109109/2578 150g(119ml) 5%水相组分 厂商 批号 量 百分比无菌水 Baxter AW45F1 1950ml --葡甲胺 Falk 15684 150g 50%布洛芬 BKH 19/241 150g 5%分子量200,00的透明质酸钠 Skymart O01 45g 1.5%防腐剂Suttom SH-107 9g 0.3%SuttocideA步骤A-添加油相A的所有组分至一只4升的不锈钢烧杯中，于55℃融化，最后加热至75℃，此时准备好水相B-向一只3升的不锈钢烧杯加入1950ml水，建立搅拌装置，加入葡甲胺，搅拌10分钟以溶解，-缓慢加入布洛芬，搅动120钟以溶解，-非常缓慢地加入透明质酸钠，搅拌1小时以溶解所有的透明质酸钠，-最后，加热至75℃，同时搅拌30分钟。
-将B缓慢倾入A，两者均在75℃，-移去热源，强烈搅拌1小时，-当温度冷至45℃，加入防腐剂Suttocide A，-继续以慢速搅拌，直至温度为35℃，-于35℃移去搅拌器，倾入50ml瓶。
配方7在3%HA凝胶，50ml瓶中的1%二氯苯胺苯乙酸总量3000ml组分 厂商 批号 量 百分比无菌水 Baxter AW45R6 2796ml --甘油 BDH 2579 50g(71ml) 3%苄醇 BDH 23797 45g(43ml) 1.5%液体蜡Brooks 191-175 90g 3%DICDD二氯苯胺苯乙酸 Prosintex 9113003 30g 1%透明质酸钠分子量679,000 Skymart HG 1004 90g 3%步骤-用一只4升的不锈钢烧杯建立一套搅拌装置，-加水，甘油，苄醇和液体蜡DICDD，搅拌10分钟以彻底混合，-加入二氯苯胺苯乙酸，并搅拌30分钟以溶解，-缓慢地加入透明质酸钠，在加入过程中开始以高速搅拌，-加入过程完成后，以慢速搅拌90分钟。
-形成一白色不透明粘性凝胶。
配方8在3.1%HA凝胶，50ml管状器中的1%二氯苯胺苯乙酸总量1500ml
组分 厂商 批号 量 百分比无菌水 Baxter AW45F1 1397ml --甘油 Life 1043 45g(36ml) 3%苄醇 Caledon 02517 22.5g(22ml) 1.5%液体蜡Brooks 191-175 45g 3%DICDD二氯苯胺苯乙酸 Prosintex 9113003 15g 1%透明质酸钠分子量661,600 Skymart HG 1003 45g 3%步骤-用一只3升的不锈钢烧杯建立一套搅拌装置，-加入水，甘油，苄醇和液体蜡DICDD，搅拌10分钟，-加入二氯苯胺苯乙酸，并搅动30分钟以混合，-加入透明质酸钠，搅拌90分钟。
配方9HYANAL GESE软膏(L)50ml软管总量3000ml组分厂商 批号 量 百分比A.油相液体蜡 Brooks/450g 15.0%DICDD Amisol布鲁克斯蜡D Brooks/480g 16.0%(Brookswax) Amisol
甘油 Amisol 150g 5.0%B.水相无菌水 Baxter AW4YA8 1950ml --%葡甲胺 Falk 150g 5%透明质酸钠Skymart 45g 1.5%分子量207,000布洛芬 BDH 150g 5.0%Suttocicle A Sutton 9.0g 0.3%步骤A-将油相的所有组分加入至一4升的不锈钢烧杯中，于55℃融化，最终加热至75℃，此时，准备好水相(于75℃)以便倾入，B-将1950ml水倾入另一4升的不锈钢烧杯，-建立搅拌装置，并加入葡甲胺，-剧烈搅拌以溶解，然后地加入布洛芬，-当布洛芬溶解后，缓慢加入透明质酸钠，-搅拌冷却1小时，以溶解所有组分，-最终加热至75℃，充分搅拌30分钟。
将B混入A-搅拌时将B缓缓倾入A中(两者均在75℃)，-迅速移去热源，并搅拌，-剧烈搅拌1小时，-当温度为45℃时，加入防腐剂Suttocide A，-于35℃移去搅拌器，并倾入50ml管状容器，-在每个管状容器中倾入50g软膏。
在2.5在HA凝胶中的1%BANAMINE(L)XPB 041 总量300ml
组分 厂商 批号 量 百分比无菌水 Baxter AW4SA2 2400ml --%透明质酸钠Skymart HE1003 75g 2.5%分子量207,000*BANAMINEScheing OCNXB13 300ml 1.0%100ml小瓶Banamine,Scheing OCNXB12 300ml 1.0%100ml小瓶3000ml(50mg/ml)600＝30，000mg＝30g氟胺烟酸于600ml＊Banamine含氟胺烟酸葡胺(每ml50mg氟胺烟酸，或83mg氟胺烟酸葡胺步骤-用一只4升的不锈钢烧杯建立一套搅拌装置，-加入水，剧烈搅拌，然后缓慢加入透明质酸钠，-然后迅速加入Banamine，搅拌混合物4小时。
适用于本发明的透明质酸钠和/或其盐(如钠盐)及同系物，类似物，衍生物，配合物，酯，片断，和亚单位，优选透明质酸及其盐，由Hyal制药有限公司提供了一部分，其中一部分使5ml小瓶装的20mg/ml透明质酸钠(300mg/瓶-LOT 2F3)。透明质酸钠部分为平均分子量为约225，000的2%溶液。该部分亦含有适量的水，并依照美国U.S.P的规定，须三次蒸馏和灭菌用于注射配方。透明质酸和/或其盐的小瓶使用1型硼硅酸盐玻璃瓶，并用丁基塞子密封，该种塞子不与瓶中内容物反应。透明质酸和/或其盐(如钠盐)，以及其同系物，类似物，衍生物，配合物，酯，片断，和亚单位的馏分，优选透明质酸及其盐，可由具有下列特征的透明质酸和/或其盐构成。
提纯的，实质上不含致热质的透明质酸部分可由天然来源获得，其具有至少一种下列特性(优选所有特征)\、Ⅰ)分子量为150，000-225，000;
Ⅱ)以总重量计，少于约1.25%的硫酸化粘多糖;
Ⅲ)以总重量计，少于约0.6%的蛋白质;
Ⅳ)以总重量计，少于约150ppm的铁;
Ⅴ)以总重量计，少于约150ppm的铅;
Ⅵ)少于0.0025%葡糖胺;
Ⅶ)少于0.025%葡糖醛酸;
Ⅷ)少于0.025%N-乙酰基葡糖醛胺;
Ⅸ)少于0.0025%氨基酸;
Ⅹ)于257nm处的UV消光系数少于约0.275;
Ⅺ)于280nm处的UV消光系数少于约0.25;和Ⅻ)PH值为7.3-7.9。
优选，透明质酸与水混合，透明质酸部分的平均分子量为150，000-225，000。更优选，透明质酸部分含有至少一部分(优选全部)下述特性;
Ⅰ)以总重量计，少于约1%的硫酸化粘多糖;
Ⅱ)以总重量计，少于约0.4%的蛋白质;
Ⅲ)以总重量计，少于约100ppm的铁;
Ⅳ)以总重量计，少于约10ppm的铅;
Ⅴ)少于0.00166%葡糖胺;
Ⅵ)少于0.0166%葡糖醛酸;
Ⅶ)少于0.0166%N-乙酰基葡糖醛胺;
Ⅷ)少于0.01665%氨基酸;
Ⅸ)于257nm处的UV消光系数少于约0.23;
Ⅹ)于280nm处的UV消光系数少于约0.19;和Ⅺ)PH值为7.5-7.7。
发明人建议使用Life CoreTMBiomedical，Inc.，制造和提供的透明质酸钠，其具有下列规格特性 规格表观 白色至乳白色颗粒气味 无察觉的气味粘均分子量 ＜750，000道尔顿紫外/可见光扫描，190-820nm 对等参比扫描
OD，260nm ＜0.25OD单位透明质酸酶敏感性 阳性反应IR扫描 对等参比PH，10mg/g溶液 6.2-7.8水 最大8%蛋白质 ＜0.3mcg/mg NaHy乙酸酯 ＜10.0mcg/mg NaHy重金属，最大ppmAs Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni2.0 5.0 5.0 10.0 10.0 25.0 10.0 10.0 5.0微生物生物负担(bioburden) 无观察到内毒素 ＜0.07EU/mg NaHy生物学安全测试 通过白兔眼睛的毒性试验另一类透明质酸钠由Skymart企业有限公司以Hyaluronan HA-M5070名称销售，其具有以下规格规格试验结果批号 HG1004pH 6.12Condroitin硫酸盐 未测得蛋白质 0.05%重金属 不多于20ppm砷 不多于2ppm干燥失重 2.07%燃烧残留物 16.69%特性粘度 12.75dl/S(XW679，000氮 3.14%分析 104.1%微生物计数 80/g大肠杆菌 阴性霉菌和酵母菌 不多于50/g其它形态的透明质酸和/或其盐，以及其同系物，衍生物，配合物，酯，以及透明质酸的片断和亚单位也可选用别的供应商，如在现有技术文件中所描述的，只要选择的透明质酸形态适用药品的转运。
下列对比文献论及透明质酸，其来源，及适宜的制备和回收方法。
美国专利4，141，973公开了具有下列特性的透明质酸部分(含其钠盐)(a)平均分子量大于约750，000，优选大于约1，200，000，有限粘度大于约1400cm2/g，优选大于约2000cm3/g;
(b)蛋白质含量少于0.5%(重量);
(c)1%透明质酸钠溶液于257nm波长处的紫外线吸收少于3.0，在280nm波长处少于2.0。
(d)生理缓冲液中1%透明质酸钠溶液的动力学粘度大于约1000厘沲;优选大于10，000厘沲。
(e)生理缓冲液中0.1-0.2%透明质酸钠溶液的摩尔旋光度小于(二糖的)-11×103度-cm2/mol，于220nm处测得;
(f)当溶于生理缓冲液的1ml 1%透明质酸纳溶液掺入玻璃体中，代替约1/2现有的液态玻璃体时，玻璃室和前室无显著的细胞浸润，无体液的翳雾，玻璃室无浑浊或翳务，对枭猴眼的角膜，晶状体，虹膜，视网膜，和脉络膜无病理性变化，所述HUA是，(g)无菌和无致热质和(h)非抗原。
加拿大专利，205，031(其引用美国专利，141，973为现有技术)论及了透明质酸部分，其平均分子量为50，000-100，000;250，000-350，000，和500，000-730，000，并讨论了其制备方法。
为测定使用了依本发明实例制备的制剂在病人中的血药浓度，对重复投药后，二种局部使用的二氯苯胺苯乙酸制剂的药代动力学曲线进行了研究。
一种产品为Voltarol Emulgel，由Geigy公司在英国销售。另一种是透明质酸中的二氯苯胺苯乙酸制剂。
这是一个公开的，重复的剂量，并对6个健康志愿者使用随机平衡阻断进行了交叉比较。
该研究包括每个给药周期间有1，2周的间隔，每个给药周期持续14天。对每一周期的前6天使用试验制品，第7天是研究日，这时进行最后给药，并采血样。
包括研究筛选前后的大约研究时间为6星期。
剂量二氯苯胺苯乙酸(3%)与透明质酸(2.5%)剂量约2g，每日三次，给药途径局部(W1)Voltarol Emnlgel，二氯苯胺苯乙酸二乙铵盐1.16g水凝胶(Geigy)剂量约2g，每日三次给药途径局部给药对适宜的病人局部使用指定的一种试验药剂之一于小牛并揉擦进皮肤，剂量为每次约2g，每日3次，连续6天。2g的计量与给每个受试对象的硅比较而确定的。
第七天，软膏与前述相同方式再使用一次，在临床指导人员监督下进行。
在一周的清洗后，用另一试验药剂重复同一步骤。
以下是试验的结果(H＝透明质酸配方)(V＝Voltarol Emnlgel)周期Ⅰ所有浓度 ng ml-1待试对象 时间点(小时)0 0.25 0.5 1 2 3 4 5 6 8 10 12H-1 10.3 7.1 6.4 ND ND 5.4 6.5 5.1 ND ND ND NDH-2 ND 5.1 ND 5.1 ND ND ND ND ND 5.1 ND NDND ND ND 5.5 5.2 ND ND ND ND ND ND ND V-3ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND H-4ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND V-5ND ND ND ND ND ND ND 8.4 ND ND ND ND V-6ND＝未检测到(＞5.0ng ml-1)周期Ⅱ所有浓度 ng ml-1待试对象 时间点(小时)0 0.25 0.5 1 2 3 4 5 6 8 10 12V-1 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND NDV-2 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND NDH-3 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND NDV-4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND NDH-5 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND NDH-6 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND＝未检测到(＞5.0ng ml-1)进行其它试验以确定与Proflex(含布洛芬)的配方，和下列含透明质酸和布洛芬相比较的血药浓度。HYAⅪⅤNALGESF软膏(L)XPBOZZ-50ml管状容器 总量3000ml组分厂商 批号 量 百分比A.油相Brooks/液体蜡DICDD 450g 15.0%Amisol布鲁克斯蜡D Brooks/480g 16.0%(Brookswax) Amisol甘油 Amisol 150g 5.0%B.水相无菌水 Baxter AW4YA8 1950ml --%葡甲胺 Falk 150g 5%透明质酸钠Skymart P01 45g 1.5%分子量207,000布洛芬 BDH 150g 5.0%Suttocicle A Sutton 9.0g 0.3%
以下为结果(A)PROFLEY待试对象号 给药后时间(小时)
(B)透明质酸和布洛芬待试对象 给药后时间(小时)
ND未检测到 ＜0.05μg/ml以上结果清楚地表明，使用透明质酸与使用NSAID相比，血药浓度小得多。
初步报告试验如下进行，使用如前所述分在2.5%透明质酸中的3%二氯苯胺苯乙酸凝胶组合物(第109号)，和含3%二氯苯胺苯乙酸盐的组合物，但不含任何形态的透明质酸(第112号)。试验对60名患者进行，其随机地被分配给试剂制剂号(第109或112)。试验未完全，但至目前对31名患者已完成了原始记录。
患者被诊断为4名膝类风湿性关节炎8名在M.trapezius区肌筋膜触痛12名膝关节周炎，但无渗出7名膝关节周炎，但有渗出31名患者为22-75岁(27名女性，4名男性)。所有病人均住院。进行试验的病人经全面检查，判断外关节病或关节风湿病。
第1天，在10cm可见类似器官范围(VAS)上评价基准疼痛，使用压力耐受计(PTM)对疼痛敏感度进行定量测量。然后将试验凝胶-约2.0g-揉擦皮肤的最痛处。每日3次。
在早晨给药使用后0.5，1，1.5和2小时，测量疼痛敏感度并记录。
在第2，3和4日继续以上步骤。在第1，2和4日测定疼痛严重程度。
在试验开始前和第4天结束时，记录医生的全面评价，肿胀评价，触疼和运动的限制。
因研究正在进行，故不能得到统计性评价。进一步的详情见表1。
表1组合物 组合物反应 109,n=16 112,n=5疼痛完全缓解 13 8疼痛中度缓解 2 2疼痛无缓解 1 5由记录的数据，可以得到这样的结论，使用组合物109的患者在较早和较长持续的止痛效果方面比组合物112更有效(长达4小时)，对患肌筋膜触痛和膝关节周炎无渗出的病人尤其如此。
组合物109和112对肿胀无效，如果存在肿胀的话，未观察到全身的副作用;使用组合物112的一位患者出现用药部位皮肤的发红。
在试验前和试验期间，不允许摄入有全身作用的NSAIDS，皮质甾类和其它的止痛剂。
实施例下列实施例用以说明本发明的应用。
实施例1
一男性病人患有许多病灶(基础细胞癌)，其中之一位于其前额，主要表现为“角质上皮”和一定程度的溃疡的结合。当用配方1持续治疗后(每日若干次，持续几周，剂量由条形管中挤出，病灶上显示新生上皮，无出血区域，无起始区域(如过去无治疗时那样)。前额病灶的“角质上皮”和溃汤消失。患者对该配方的反应完全成功。所有基础细胞癌病灶消失，无复发。
实施例260岁，老年男性，网球选手，肘部酸痛，在其附近出现基础细胞癌。病人试用配方1以减轻肘部的病痛。(当时，Falk医生并未对病人进行治疗，因为未察觉到肘部附近的基础细胞癌，而仅仅提供配方1以于肘部的止痛，嘱咐病人挤出组合物用于酸痛的肘部，并揉擦)。然而，该配方“溅覆”至病人的基础细胞癌上。病人曾计划由另一位医生对基础细胞癌进行外科手术切除。但当病人返回看该医生时，基础细胞癌消失(由于配方1的溅覆)。因此通知Falk医生，现由Falk医生用配方1直接对病灶进行治疗，每日3次，再进行2周。2周后，基础细胞癌消失，无复发。
实施例3男性，45-50岁，在左颞患严重的基础细胞癌。医生建议外部切除，但由于病灶邻近面神经，因此，外科手术有危险。
病人来看Falk医生，Falk医生给其配方使用，剂量为每日3次。
14天后，75%的病灶消失。外科手术推迟，药物治疗继续。配方2的剂量继续使用2周时间。2周后，病灶完全消失，而不需要任何手术，无复发。
实施例4男性，40岁出头，右颞患复发性光化角质病。第三方希望使用液氮去除(二次)，但无效。病灶经常反复。病人被送由Falk医生治疗，Falk医生用配方1治疗该病灶，剂量每日3次，共7日。7日后，病灶完全消失，无复发。
实施例5男性，患驼背而长期背痛。口服止痛片，及擦揉背部制剂，对缓解背痛收效甚微。当透明质酸(透明质酸钠)中的NSAID直接作用于背部时，背痛缓解并消失。
当使用溶于透明质酸的消炎痛(溶于N-甲基葡糖胺)和萘普生，病人有一些副作用。但是，使用ToradolTM(优洛芬的(+/-)三甲醇氨基甲烷盐，其是前列腺素生物合成阻滞剂，止痛剂和消炎剂)一段时间后背痛缓解并消失，无副作用。须将组合物轻柔地涂在背痛患处。
实施例6男性，患基础细胞癌，起初由肿瘤学家试图用手术治疗病灶(未果)，然后放射治疗病灶，仍未果。其后，患者由Falk医生接待，Falk医生使用本发明的配方(二氯苯胺苯乙酸与透明质酸和赋形剂)。每日3次，约1个月，病灶消失。在最后2周，有表皮脱落现象产生并有发展趋势，但使用透明质酸后消失。
该治疗方案清楚地表明，即使原先使用了不成功的治疗方法(外科手术和放射治疗)，本发明的配方仍可成功使用。
实施例7另一患者，药物(氨甲喋呤)溶于透明质酸，局部应用于牛皮癣。该配方被吸收，牛皮癣清除。
实施例8女性病人，胸部患纤维性疤的皮肤转移和肌肉骨骼缠绕形成的癌转移。
局部使用本发明配方，其含有溶于透明质酸(透明质酸钠)的二氯苯胺苯乙酸(Voltaren)，则她的疼痛大幅度减轻，皮肤和骨质缠绕得到稳定改善。
局部使用的透明质酸凝胶(2.5%)基质中的二氯苯胺苯乙酸一个创业者研究了局部应用透明质酸凝胶(2.5%)基质中二氯苯胺苯乙酸对不长于3天的急性创伤的有效性。案例均在18-65的年龄段。遵循正常的排除标准，如排除妊娠，阿斯匹林或N、S、A、I、D，变态反应或活动性胃溃疡。
总的来说，由3个病例可得到下列印象1.局部H.D.(含透明质酸钠和二氯苯胺苯乙酸的组合物)对发作的疾病有明显的镇痛作用，其在1小时迅速发生作用;这一现象在所使用的别的非甾类化合物中不明显。
2.对于局部使用的治疗形式凝胶，病人有非常大的耐受量，易于使用，无局部或全身副作用，迅速吸收，不沾污衣物。
3.消炎作用从对类似创伤的粗略估计考虑，与口服N.S.A.I.D.S相同，无副作用的威胁或危险。
总之，与另一局部应用N.S.A.I.D.的止痛作用相比，本发明的止痛效果明显，消炎作用等同于口服N.S.A.I.D，但病人对其的耐受性远优于任何别的局部应用的二氯苯胺苯乙酸或炎痛喜康。
按照发明人关于局部N.S.A.I.D和甾族化合物的平行比较的基本论述，使用前者于接触性皮炎，昆虫叮咬和U.V erothema，均有非常正面的效果，并在此领域指出了双混性质试验的方向。
慢性症状-评价2.5%透明质酸与3%二氯苯胺苯乙酸(HD)
慢性症状-评价透明质酸与3%二氯苯胺苯乙酸(HD)
慢性症状-评价透明质酸与3%二氯苯胺苯乙酸(HD)
慢性症状-评价透明质酸与3%二氯苯胺苯乙酸(HD)
慢性症状-评价透明质酸与3%二氯苯胺苯乙酸(HD)
慢性症状-评价透明质酸与3%二氯苯胺苯乙酸(HD)
慢性症状-评价透明质酸与3%二氯苯胺苯乙酸(HD)
慢性症状-评价
1.在整个系列中有趣的是，没有一例局部副作用，正如从过去的研究预料到的，无总体或全身的。因为准备这一报告，我们有了一个轻度毛囊炎的病例，它对应于不连续治疗，这将是又一挑战。
2.许多病人说他们感到凝胶改善了皮肤的结构和软度，还说它肮脏，且弄污它们的衣服。
3.在一例局部血栓性静脉炎中，发炎的静脉穿过治疗区域时，区域内静脉得到改善，而在一定距离外的则没有改善。另外，相似地使用口服NSAID。
给患基底细胞癌的病人拍片得图1-6的照片，给后腿皮肤中诱发肿瘤的小鼠拍片得图7照片。用本发明的ASAID(非甾族抗炎药)和透明质酸(包括透明质酸钠)的组合治疗病人，在2.5%透明质酸钠凝胶基中有3%二氯苯胺苯乙酸。由不同病人照片组成的6套图中的每一套包括对每一适当标记的图片的图例说明或解释。小鼠后腿皮肤中有引入的肿瘤，将剂量(2ml)Novantrone(10mg/剂量)(MITOXANTRONE(t.m.))和2.5%透明质酸钠涂在(搽在上面)病理部位的皮肤上。肿瘤尺寸明显缩小，表明通过透明质酸的作用药物经皮运送(参见图7)。
下面是关于病人的评论。
关于R.W.和图5，读者会注意到，在图5a和5c中，病人在其背部(图5c)和基颞部(图5a)患有基底细胞癌。由于个人年龄(86)，他不能够到在他背上的基底细胞癌以涂药。因此，图5c中的基底细胞癌维持未治疗并生长了(参见图5b)。然而，图5a中所示其颞部和额部以后，结果如图5b;基底细胞癌消失了。因此，与病人自己的治疗方法构成对照。
关于R.E.和图4，需要治疗的二块基底细胞癌用箭头指示在图4a和4c中，用本发明治疗后的结果示于图4b和4d，如箭头所示。
关于H.A，男性，图3，图3a用箭头指示2块基底细胞癌，其特写照片示于图3c和3e。在1992年1月26日至1992年3月16日这段时间，每天用NSAIDS和HA凝胶治疗三次后，基底细胞癌消失了，如图3b，3d和3f。
对于男性M.F和图3是同样的，在照片中显得清楚(参见图2a和在图2b中的响应)。
对于男性W.D.和图1，图1a中的上部损害(上箭头指明)在用本发明药物治疗后消失了，图1a中下部二块损伤正在很好的消失(参见图1b)。
对于女性D和图6，损害长时期未治疗，逐渐包括到她的眼睛。手术不可能在不损伤眼睛的条件下施行。靠长期涂用本发明药物(剂量)，基底细胞癌已经不断地缩小。
对于图7，7a显示在后腿皮肤中诱发肿瘤的小鼠。在皮肤中有肿瘤的剃过毛的后腿上以剂量搽以本发明的药物，连续涂用之后，肿瘤已经缩小。
也已研究了透明质酸作为抗癌剂(5-FU)5-Fluoracil的药物载体的效果。
(肿瘤内注射研究)B.实验模型(2)1.方法和材料a.动物Fisher 344大鼠，雄性，200-250gb.肿块模型Fisher癌活肿块(2mm)的肿块碎片7用套针皮下移植于右明显处。
c.当肿块约1.5cm大小时，开始治疗(植入2周后)。
(1)这些药物经肿块内注射给药(右明显处)同时，类似地进行注射正常皮肤(左明显处)A组H-5-FU5ng/kg+盐水/0.3ml(i.t.)B组H-5-FU5ng/kg+HA15mg/kg/0.3ml(S.C.)带有或不带有HA的3H-FU作为单一剂量(0.3ml)注射进肿块中部(在右明显处上)，用30gause的针头。同时，类似地进行注射正常皮肤(在左明显处上)。
在不同时间(1h，6hr)取出肿块和皮肤，进行组织中剩余物的放射性。
(2)结果所有结果以平均±S.E.表示，并示于图4
3.从图4所得结论(1)在5-FU HA组中，肿块组织中的放射性长期积累并保留，而在正常组织中被证实迅速消失(皮肤)。
(2)在5-FU组中，放射性立即由于扩散从肿块或正常组织中消失，基本上进入毛细血管中。
5-FU可以在间歇空间和毛细血管之间自由横穿。
透明质酸作为药物载体在靶癌化疗法中的效果A.实验模型(1)(静脉注射)1.方法和材料a.动物Fisher344大鼠，雄性，200-250gb.肿块模型Fisher囊癌肿块(2mm能活的肿块碎片)用套针皮下移植于右明显处。
c.当肿块约1.5cm大小时，开始治疗(植入2周后)。肿块重1.0±0.3g。静脉(通过penile静脉)给药。
A组5-FU20mg/kg(3H-5-FU30μCi)+盐水B组5-FU20mg/kg(3H-5-FU30μCi)+HA15mg/kg+(3H-6HA30μCi)
2.样品采集a.在肿块组织和肝脏中积累ADR，S-FU(1)在给药后的预定时间＊，手术摘除肿块(采集血液)。测肿块重量(并离心血液得到血浆样品)。
＊给药后15min，60min，3hr，4hrs，…摘除肝脏同时作放射性计数。
(2)用液体闪烁计数器，计数肿块组织中的放射性水平。
3.结论块组织和肝脏中的放射性Tumor Liver15分钟 3H-5FU (n=6) 2810±165 18680±6253H-5FU+HA (n=6) 352±190 23593±14603H-5FU+3H-HA (n=4) 4087±681 32060±214560分钟 3H-5FU (n=3) 1751±149 5451±8413H-5FU+HA (n=4) 2599±489 8265±18493小时 3H-5FU (n=6) 1493±227 2230±4493H-5FU+HA (n=6) 2512±449 2897±3403H-5FU+3H-HA (n=4) 3606±929 6977±16335小时 3H-FU (n=3) 853±129 1129±703H-5FU+HA (n=3) 1981±479 1754±2483H-5FU+3H-HA (n=3) 2168±163 3018±325平均±S.E.
图5说明(图注)1，5-FU+HA组中肿块组织的放射性高于5-FU组，注射后3小时处，带有HA与不带有HA显示出明显区别(p＞0.05，ANOVA)。在5-FU+HA组中，肿块内的高浓度保留较长时间。(这种保留被肿块内注射研究所证实)。
2.这些结果表明，HA可提高肿块组织中5-FU摄入量。这一现象是由HA分布(在肿块组织中HA可从细胞外基质失去)和肿块组织的血管独特性(肿块血管对大分子药物HA的超渗透性)引起的。
由于在不偏离本发明范围的条件下，可对本发明作出许多改变，所以本文所含所有说明材料都是对本发明的解释而无限制之意。
权利要求
1.药物组合物，包括多种有效非毒性剂量的组分，所述组分在需要治疗患病或症状时，用于局部给药至病人皮肤和/或暴露组织的病理部位和/或创伤部位，每一这种剂量包括治疗有效非毒性(对病人而言)剂量的药物，用以在病理部位和/或创伤部位治疗皮肤和/或暴露组织的疾病和/或症状，和有效非毒性剂量的透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物，酯类，片段和/或亚单位透明质酸以将药物转运(有利于或引起转运)到疾病或症状的病理部位和/或创伤部位。
2.权利要求1的药物组合物，其中就每平方厘米待涂组合物的皮肤和/或暴露组织而言，构成药物组合物的多种组合物的有效非毒性剂量各含有至少约5-10mg透明质酸形态。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中，透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物，酯类，片段和/或透明质酸亚单位是透明质酸和/或其盐。
4.权利要求1，2或3的药物组合物，其中，透明质酸形态的分子量小于约750，000道尔顿。
5.权利要求1，2，3或4的药物组合物，其中创伤部位和/或病理部位的皮肤和/或暴露组织的疾病和/或症状选自至少以下之一基底细胞癌，癌变前征兆，复发症，光化性角化病，真菌感染，雀斑，鳞状细胞肿瘤，乳腺癌转移到皮肤，皮肤中原发性和转移性黑色素瘤，皮肤中的恶性肿瘤和/或肿块，生殖器疣(尖锐湿状)，颈癌，和HPV(人类乳头瘤病毒)包括子宫颈HPV，牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)，鸡眼和孕妇头发脱落。
6.权利要求1，2，3，4或5的药物组合物，其中药物含有抑制前列腺素合成的非毒性有效剂量。
7.权利要求6的药物组合物，其中药物是非甾族抗炎药(NSAID)。
8.权利要求1，2，3，4或5的药物组合物，其中药物是抗癌药。
9.权利要求8的药物组合物，其中抗癌药选自novantrone。
10.权利要求7的药物组合物，其中NSAID选自二氯苯胺苯乙酸，消炎痛，萘普生，及优洛芬的(+/-)缓血酸铵盐。
11.权利要求7的药物组合物，其中NSAID选自布洛芬，炎痛喜康，丙酸衍生物，乙酰水杨酸和氟烟胺酸。
12.经皮(皮内)表面涂敷渗透(最佳目标是表皮)体系独立作用(基本上不经过血液作用)的药物组合物，该组合物包括多种剂量，每一剂量包括适于局部涂敷的药物赋形剂，治疗有效(治疗或有助于消除皮肤和暴露组织的疾病和/或症状)非毒性(对病人)剂量的选自二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、萘普生，和优洛芬的(+/-)缓血酸铵盐的非甾族抗炎药(NSAID)，及非毒性有效量的透明质酸和/或其盐，以有利于或引起通过透明质酸形态将NSAID迅速转运到有疾病或症状的皮肤包括表皮或暴露组织部位，进入组织并停留较长时间，通过抑制前列腺素合成以有助于治疗和有助于消除疾病或症状;所说的疾病或症状选自至少一种下述的疾病基底细胞癌、癌前兆、复发症、光化性角化病、真菌感染、雀斑、鳞状细胞癌、胸至皮肤的转移癌、皮肤中原发性的转移性黑色素痣和皮肤中的亚性肿瘤、生殖器疣、颈癌和HPV(人类乳头癌病毒)包括宫颈HPV、牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)、脚鸡眼和孕妇脱发。
13.权利要求12的药物组合物，其中就每1平方厘米待施用剂量的患病或症状的皮肤或暴露组织来说，用以将药物转运到皮肤和/或暴露组织中的非毒性有效剂量的透明质酸和/或基盐超过约5-10mg。
14.权利要求13的药物组合物，其中透明质酸和/或其盐的分子量小于约750，000道尔顿。
15.可取各种剂量并用于皮肤上以治疗人类疾病或症状的药物组合物，该药物组合物包含(1)适于治疗人类皮肤和/或暴露组织疾病或症状的药剂和/或治疗剂，和(2)以适于给人类皮肤和/或暴露组织用药形式的透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物，酯类，(分子)碎片，及透明质酸亚单位;其特征在于(ⅰ)含有效非毒性剂量组分(1)和(2)的组合物可通过渗透给药于人类皮肤和/或暴露组织的创伤和/或病理部位;及(ⅱ)包括非毒性有效量的组分(2)以使给药后立即将组分(1)经皮输送(有利于或引起输送)到待治疗的包括表皮等的皮肤内，保持较长时间，在那里积累并在那里经淋巴系统排出。
16.权利要求15的药物组合物，其中有效非毒性剂量的组分(2)包括每平方厘米皮肤和/或暴露组织至少约5-10mg的有效非毒性剂量，该剂量取自欲涂敷在皮肤和或暴露组织的药物组合物。
17.权利要求15或16的药物组合物，其中透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物，酯类，碎片，和/或透明质酸亚单位是透明质酸和/或其盐。
18.权利要求15，16或19的药物组合物，其中透明质酸形态的分子量为小于约750，000道尔顿。
19.权利要求15，16，17或18的药物组合物，其中药剂和/或治疗剂是非甾族抗炎药(NSAID)。
20.药物组合物，包括(1)以治疗皮肤和/或暴露组织的疾病或症状的治疗有效量的药剂和/或治疗剂;和(2)透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物，酯类，片段，和透明质酸亚单位，其特征在于(a)所述组合物为适于对皮肤和/或暴露组织给药的剂量形式;和(b)所述组合物的用量和形式为(ⅰ)组分(1)为在待治疗的皮肤或暴露组织部位经渗透作用治疗所述癍病或症状的有效剂量，及(ⅱ)组分(2)适于立即将组分(1)输送(有利于或引起输送)到待治疗的疾病或症状的创伤和/或病理部位，经皮进入皮肤或暴露组织，在那里组合物停留积累较长时间，组分(2)是非毒性有效剂量的，给药后经皮将组分(1)输送(促进或引起输送)到创伤和/或病理部位的皮肤或暴露组织中。
21.权利要求20的药物组合物，其中组合物中的透明质酸的形态包括透明质酸和/或其盐。
22.权利要求20或21的药物组合物，其中就每平方厘米待涂敷皮肤或暴露组织而言，组合物中透明质酸形态的有效量超过约5-10mg。
23.权利要求20，21或22的药物组合物，其中透明质酸形态的分子量为小于约750，000道尔顿。
24.权利要求20，21或23的药物组合物，其中药物是非甾族抗炎药(NSAID)。
25.权利要求20，21，22或23的药物组合物，其中药物是抗癌药。
26.在制备治疗皮肤和/或暴露组织的疾病或症状的药物组合物中使用(1)药剂和/或治疗剂和(2)透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物酯类，碎片，和透明质酸亚单位，其中每一来自组合物的剂量含有(1)治疗有效量的所述药剂和/或治疗剂及(2)治疗有效量的透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物，酯类，片段，和亚单位透明质酸，药物组合物的特征在于对每一来自组合物的剂量而言，组分(2)的用量为适于立即将组分(1)经皮输送到由皮肤和/或暴露组织的疾病和/或症状引起的创伤和/或病理部位，进入待治疗皮肤和/或暴露组织的表皮，组分(2)为将组分(1)输送(促进或引起输送)到创伤/或病理部位的皮肤或暴露组织中(例如表皮中)去的有效剂量。
27.权利要求26的用途，其中组分(2)为分子量小于约750，000道尔顿的透明质酸和/或其盐。
28.权利要求26或27的用途，其中，来自组合物(将要来自组合物)及涂到皮肤和/或暴露组织的组合物用量中的组分(2)的剂量以剂量表示，就每平方厘米待涂用剂量的皮肤或暴露组织而言，为大于约5-10mg。
29.权利要求26，27或28的用途，其中组分(1)是非甾族抗炎药(NSAID)。
30.(1)抑制前列腺素合成的药剂和/或治疗剂，和(2)透明质酸和/或其盐在制备药物组合物中的用途，该组合物在治疗中用于治疗皮肤和暴露组织在创伤和/或病理部位的疾病或症状，其中剂量包括治疗有效量的药剂和/或治疗剂，和治疗有效量的分子量小于约750，000道尔顿的透明质酸和/或其盐，该用途的特征在于组分(2)的用量为适于将组分(1)立即经皮转运到待治疗皮肤或暴露组织部位的表皮中，并且组分(2)为非毒性有效量以转运(促使转运)组分(1)进入皮肤或暴露组织。
31.权利要求30的用途，其中就每平方厘米待涂敷组合物的皮肤或暴露组织而言，组分(2)的剂量为大于5-10mg。
32.权利要求20，21，22，23，24或25的药物组合物，包括药物相容的赋形剂，以提供易于对皮肤或暴露组织给药的形式以将药物转运到表皮中。
33.权利要求32的药物组合物，包括从软管中挤出的条状凝胶，其剂量为含有非毒性有效量的药物和透明质酸形式的“X”厘米长的凝胶条。
34.权利要求32的药物组合，包括从瓶中用勺取出的乳膏，其剂量含有有效量的药物和有效量的透明质酸。
35.权利要求32的药物组合物，包括选自凝胶，洗液或乳膏等形态。
36.治疗皮肤或暴露组织的疾病或症状的方法，包括经皮局部给药，使非毒性剂量组合物进入表皮，并按摩使组合物进入皮肤和/或暴露组织，所述组合物含有适于局部涂敷用的药物赋形剂，治疗有效(治疗或有助于消除疾病或症状)非毒性剂量的透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物，酯类，片段，和/或透明质酸亚单位以将药物转运(有利于转运)到待治疗疾病或症状部位的皮肤或暴露组织中。
37.权利要求36的方法，其中透明质酸形态是透明质酸和其盐。
38.权利要求36或37的方法，其中就每平方厘米待涂敷组合物剂量的皮肤或暴露组织而言;透明质酸用量超过约5mg。
39.权利要求36，37或38的方法，其中透明质酸形态的分子量小于约750，000道尔顿。
40.权利要求36，37，38或39的方法，其中治疗每日进行，持续数星期。
41.权利要求36，37，38，39或40的方法，其中药物是非甾族抗炎药(NSAID)。
42.权利要求41的方法，其中NSAID选自二氯苯胺苯乙酸，消炎痛，萘普生，和优洛芬的(+/-)缓血酸铵盐。
43.权利要求41的方法，其中NSAID选自炎痛喜康，丙酸衍生物，乙酰基水杨酸和氟烟铵酸，及布洛芬。
44.权利要求41，42或43的方法，其中治疗包括将有效剂量的组合物涂到清洁的创伤或病理部位，每日数次，持续几星期。
45.装有对人类皮肤和/或暴露组织进行局部涂敷的组合物的容器，其中含有各种剂量的(a)药物和(b)透明质酸和/或透明质酸钠，每一剂量含有有效非毒性剂量的药物以治疗皮肤的疾病和/或症状，和有效无毒剂量的透明质酸和/或透明质酸钠以将药物转运到皮肤和/或暴露组织中的病理部位和/或创伤部位。
46.权利要求45的容器，其中透明质酸和/或透明质酸钠的分子量为小于约750，000道尔顿以将药物转运到皮肤和/或暴露组织中。
47.权利要求45的容器，其中就每平方厘米以排出剂量的透明质酸和/或4透明质酸钠而言，有效剂量的透明质酸和/或透明质酸钠其剂量超过5mg。
48.权利要求45，46或47的容器，其中提供了有助于从容器中将置于容器的有效剂量的组合物取出用于涂敷到创伤和/或病理部位的皮肤或暴露组织上的装置，以治疗疾病和/或症状。
49.权利要求48的容器，其中容器是软管，所述装置包括软管的开口以助于从软管中排出有效剂量。
50.药物组合物中治疗有效剂量的抑制前列腺素合成的药物的经皮(皮内)运送的方法所述药物被转运到人类创伤和/或病理部位的皮肤和/或暴露组织之上或之中，以治疗皮肤和/或暴露组织的疾病或症状，运送包括将组合物中治疗有效无毒(对病人)剂量的抑制前列腺素合成的药物局部给到创伤和/或病理部位的皮肤和/或暴露组织上，所述组合物中含有无毒有效量的透明质酸和/或其盐，其足以将药物转运到创伤和/或病理部位的表皮上，以阻止合成前列腺素。
51.权利要求50的经皮运送方法，其中就每平方厘米待涂敷组合物的皮肤和/或暴露组织而言，透明质酸和/或其盐的用量超过至少约5mg。
52.权利要求50或51的经皮运送方法，其中透明质酸和/或其盐的分子量为小于约750，000道尔顿。
53.权利要求50，51或52的经皮运送方法，其中药物含有抗癌药，以给皮肤和/或暴露组织中的肿块或恶性肿瘤用药。
54.权利要求53的经皮运送方法，其中在组合物剂量中，药物为10mg novantrone，就每平方厘米皮肤或暴露组织而言，透明质酸和/或其盐是超过约5mg的透明质酸钠，约为组合物的2.5%，用以经皮转运novantrone。
55.药物组合物的用途，通过将组合物涂到人类皮肤和/或暴露组织上来治疗疾病或症状，所用的组合物的量包括适于涂敷的药物赋形剂，治疗有效无毒(对人类)量的抑制前列腺素合成的药物和就每平方厘米皮肤和/或暴露组织而言，至少为约5mg的有效无毒剂量的分子量小于约750，000道尔顿的透明质酸和/或其盐，其有效地将药物经皮转运(促进或引起药物转运)到待治疗疾病或症状部位的皮肤特别是表皮中，由此阻止前列腺素合成以使巨噬细胞(和N.K)细胞)能消除疾病或症状。
56.减轻人类患病和症状皮肤和暴露组织疼痛的方法，包括服用组合物，组合物含有有效无毒剂量的缓解疼痛的药和有效无毒剂量的透明质本和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物，酯类，(分子)碎片，和/或透明质酸亚单位，其用量为每平方厘米待涂敷皮肤或暴露组织上超过10-20mg，以经透明质酸形态将药物经皮转运到邻近paccinian神经束的表皮中以缓解疼痛。
57.权利要求56的减轻疼痛的方法，其中透明质酸形态是透明质酸和/或其盐。
58.权利要求56或57的减轻疼痛的方法，其中药物是NSAID。
59.权利要求56，57或58的方法，其中透明质酸形态为分子量为小于约750，000道尔顿。
60.从中可得到剂量并可涂到人类受痛皮肤和/或暴露组织上的组合物，该组合物含有可取出并涂敷的多种剂量，每一剂量含有有效无毒剂量的NSAID和有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐和/或同系物，类似物，衍生物，配合物，酯类，(分子)碎片，和/或透明质酸亚单位，其用量为每平方厘米待涂敷皮肤和/或暴露组织上超过10-20mg，以经透明质酸将NSAID经皮转运到邻近pacciniau神经束神经末端的表皮中以减轻疼痛。
61.权利要求60的组合物，其中透明质酸形态是透明质酸和/或其盐。
62.权利要求60或61的组合物，其中透明质酸形态的分子量为小于约750，000道尔顿。
63.在容器中的权利要求60，61的组合物，该容器包括有助于从容器中排出有效剂量的装置。
64.权利要求63的组合物，其中容器是软管，所述装置包括预定直径的开口，通过它排出有效剂量的组合物。
全文摘要
含有许多非毒性剂量组分且用于局部给药于人类需治疗的皮肤和/或暴露组织的创伤和/或病理部位，每一剂量含治疗有效非毒性剂量的药物，其治疗皮肤或暴露组织中患病和/或病症的创伤和/或病理部位，和有效非毒性剂量透明质酸和/或其盐，和/或其同系物，同类物，衍生物，配合物，酯，片段和/或亚单位，其负责将药物转运到疾病或症状的病理和/或创伤部位。
文档编号A61K31/136GK1078388SQ93101898
公开日1993年11月17日 申请日期1993年2月20日 优先权日1992年2月20日
发明者R·E·福尔克, S·S·阿素莱 申请人:诺法姆康公司