含有某些取代苯醚的口腔保护组合物的制作方法

专利名称：含有某些取代苯醚的口腔保护组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗或防止牙斑、牙龈炎或牙周病的口腔组合物，例如洁齿剂和口腔溶液。
口腔是微生物生长和移生的栖息场所。在口腔中，龈、唇、口腔粘膜(面颊)、腭、舌和牙为细菌移生和聚积提供了表面。牙齿是口腔中独一无二的，因为它们具有硬的、不脱落表面，在其表面上细菌及其产物(牙斑)可以大量聚积，特别是在其邻近区域和沿着龈缝处。
牙斑是牙齿上粗糙的粘性膜，它是由唾液、细菌和食物颗粒不规则地或断断续续地牢固地粘附在牙齿上形成的。在牙齿清洁几小时内，主要由蛋白质组成的唾液粘液就在牙齿上形成膜。各种口腔细菌移生到粘液中并繁殖，形成一层斑。碳水化合物食物碎屑与粘液粘结，并且被一些类型的引起牙斑的细菌消化。消化作用产生了副产物和酸，副产物加到了牙斑上，而酸腐蚀牙釉质。
牙斑中的口腔细菌包括很多包埋在不溶性多糖胞外基质中的革兰阳性和革兰阴性微生物，它们牢固地附着在牙齿和其他口腔表面上。细菌移生形成牙斑是遵从生态学模型，在该模型中少数最早的需氧菌(主要是革兰阳性链球菌)移生到牙釉质表面。然后牙斑发展到增加微生物复杂性的阶段。成熟的牙斑经常发现于牙齿的被保护区如裂缝处，邻近区域以及牙龈缝中，通常含有厌氧菌。唾液和裂缝流体是牙斑的营养源。局部条件影响牙斑的代谢活性和组成。
为了抑制牙斑生长，在一些已知的口腔组合物中已经使用了阳离子抗微生物剂。但是，当与阴离子成分(例如表面活性剂、氟化物和焦磷酸盐)或洁齿剂中通常存在的二氧化硅磨料一起使用时，其功效可能受到严重损害。另一种抗牙斑剂，锌阳离子(通常以相对不溶解的柠檬酸锌三水合物盐的形式使用)可以配制在洁齿剂中，但是它只能起很小的抑制牙斑生成作用。
非离子抗菌剂也已经用于口腔组合物中。这类抗菌剂包括酚类如百里酚和桉油醇;卤代水杨酰苯胺;和卤代羟基苯醚如二氯苯氧氯酚。
二氯苯氧氯酚是特别引人注意的非离子抗菌剂，因为它与洁齿剂中的成分相容并具有广谱抗菌作用，同时没有迹象表明其长期使用会产生二氯苯氧氯酚抗性菌株(Marsh，P.D.，DentifricesContainingNewAgentsfortheControlofPlaqueandGingivitisMicrobiologicalAspects.J.Clin.Periodontol.18∶462-67(1991))。已经表明二氯苯氧氯酚选择性地抑制革兰阴性牙龈炎病原细菌，并且降低厌氧细菌对需氧细菌的比例(Marsh，1991)。但是，二氯苯氧氯酚的主要缺陷是其有限的水溶解度(在20℃蒸馏水中1ppm)。鉴于此缺陷，以前的工作集中在以最佳方式将二氯苯氧氯酚释放到口腔中。
很多抗微生物剂的功效由于其实际上存在于口腔中而受到很大影响。每种抗菌剂具有一个浓度，低于该浓度它只具有很小的活性或没有活性，并且实际上很少抗微生物剂具有急剧升降的衰退曲线。一般说来，抗微生物剂的浓度保持在高于杀细菌活性所需浓度的时间越长，抗微生物剂的作用越大。
二氯苯氧氯酚的存在特性因其不良的水溶解性而复杂化。在以前的工作中，二氯苯氧氯酚在洁齿剂中用表面活性剂乳化形成薄片、胶束或其他表面活性剂相。一旦在口中稀释，在几分钟内表面活性剂的浓度就下降到对洁齿剂表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)以下(通常十二烷基硫酸钠(CMC＝0.23%))，并且二氯苯氧氯酚沉淀。沉淀的二氯苯氧氯酚可能不具有生物活性并且经咽下或吐出从口腔中排出。
一种已公开的改进二氯苯氧氯酚释放到口腔中的方法是与甲氧乙烯和马来酸的亲脂性共聚物结合，该共聚物能够促进二氯苯氧氯酚释放并保留在牙齿和口腔软组织上(Nabi等人的美国专利US4894220，1990年1月16日出版)(c.f.Am.J.Dent.3.Sl-S72(1990))。该参考文献公开了溶于丙二醇的二氯苯氧氯酚用作洁齿剂配方中的湿润剂。
另一种使用二氯苯氧氯酚的方法是与柠檬酸锌三水合物结合使用(Lane等人，EP-A-0，161，899，1985年11月21日公开)。已有报导，柠檬酸锌三水合物与二氯苯氧氯酚结合对抗牙斑和抗牙龈炎活性具有附加作用。在EP0，161，899中公开的洁齿剂中锌导致了具有二氯苯氧氯酚和十二烷基硫酸钠表面活性剂的薄片表面活性剂相，这样就使二氯苯氧氯酚增溶并有助于将抗微生物剂释放到牙斑上。已表明在锌-二氯苯氧氯酚洁齿剂中的薄层表面活性剂相的空隙与其抗牙斑作用之间相互关联(VanderOuderaa，F.J.andCummins，D.，DeliverySystemsforAgentsinSupra-andSub-gingivalPlaqueControl，J.Dent.Res.68∶1617-24.(1989))。然而其他已公开的人类研究已推断，当二氯苯氧氯酚单独使用或与柠檬酸锌结合使用时，二氯苯氧氯酚带来的益处很少(Addy，M.，Jenkins，S.，Newcombe，R.，ToothpastesContaining0.3%and0.5%Triclosan(Ⅱ)EffectsofSingleBrushingsonSalivaryBacterialCounts，Am.J.Dent.2∶215-19(1989);Jenkins，S.，Addy，M.，Newcombe，R.，ToothpastesContaining0.3%and0.5%Triclosan(Ⅰ)Effectson4-dayPlaqueRegrowth，Am.J.Dent.2∶211-214(1989);Addy，M.，Jenkins，S.，Newcombe，R.，StudiesontheEffectofToothpasteRinsesonPlaqueRegrowth(Ⅱ)TriclosanWithandWithoutZincCitrateFormulations，J.Clin.Periodontol.16∶385-387(1989)).
二氯苯氧氯酚已知是抗菌剂(见US3629477，1971年12月21日出版，Model&Bindler。)。二氯苯氧氯酚已经用于洁齿剂中。(参见JP平2-1402，Katsuda等人，1990年1月5日公开;US4980153，Jackson等人，1990年12月25日出版，EP0161899，Lane等人，转让给Unilever，1985年11月21日公开;EP0278744，Caserio等人，转让给Unilever，1988年8月17日公开;CA0961412，Vinson&Cancro，1975年1月21出版)。
在GB01592011(Reinhardt&Joachim，转让给Ciba-GeigyAG，1981年7月1日公开)中已经公开了取代的二氯苯氧氯酚化合物。该参考文献指出如果取代的苯醚含有使用时能形成羟基的基团，它们就是极好的灭藻剂;该文献公开的一种化合物是2，4，4′-三氯-2′R-苯醚(其中R＝(HO)2PO-O-)。该文献描述了用这些化合物控制藻和抑制藻生长的用途。
Kamat，BiochemicalAspectsofPeriodontalDiseasesⅡ.ThePossibleSignificanceofCalcium，Phosphorus，andAlkalinePhosphataseinHumanSaliva，50J.IndianDent.Assoc.171-75(1978)公开了口腔中的碱性磷酸酶随着牙周炎严重程度的加剧而增加。还可参见Miglani等人的SalivaryphosphatasesⅢPossibleRelationbetweenSalivaryAlkalinePhosPhataseActivityandGingivalInflammation，J.Periodontology，45(7)，511-13(1974)。
将药物化学改性使其转化成前药是已知的。参见Hiller，ABetterWaytoMaketheMedicineGoDown，253Science1095-96(1991年9月6日)。
本发明的一个目的是提供口腔保护组合物，该组合物含有某些抗菌衍生物，这些衍生物适用于治疗或预防牙斑、牙龈炎或牙周病。
本发明的另一个目的是提供治疗或预防牙斑、牙龈炎或牙周病的方法。
本发明包括治疗或预防人或低级动物口腔牙斑、牙龈炎或牙周病的组合物，该组合物含有安全有效量的具有下列结构式的活性治疗剂或其可药用盐以及可药用的典型口腔载体，
其中n是1至约3的整数。
本发明涉及口腔组合物以及治疗或预防牙斑、牙龈炎或牙周病的方法。该组合物包括具有下列结构式的活性成分的化合物作为抗菌剂
其中n是1-3的整数。在上述结构式中，优选n是1或2;更优选n是1。
本发明的活性成分是阴离子的，并且如果使用高度纯化的活性成分它们是极易溶于水的(＞10%)。术语“高度纯化的”是指含有少于约5%水不溶性杂质或副产物。当活性成分极易溶于水时，某些制造方法产生不希望的副产物，这些副产物可能降低活性成分的表观溶解度。优选的是本发明高度纯化的活性成分含有少于约5%水不溶性杂质、更优选含有少于约3%水不溶性杂质、最优选含有少于约2%水不溶性质。
本发明的活性成分可溶于常规的口腔保护组合物中，例如牙膏和漱口水，并且还与常规口腔保护组合物的成分相容。含有这类活性成分的口腔保护组合物用作赋形剂，以在延长的时间内以生物活性形式释放二氯苯氧氯酚，即2，4，4′-三氯-2′-羟基苯醚。特别是，这些活性成分是二氯苯氧氯酚(已知的一般抗微生物剂)的前药形式。
尽管这些活性成分的抗牙斑活性不受下文限制，但是可以确信多数活性至少部分是通过下述机理获得的。极易溶于水的该活性成分可以扩散到牙斑中并与唾液、细菌胞壁和牙斑流体中的磷酸酶结合。该活性成分还可以与牙龈流体中和牙龈损伤处的磷酸酶结合。结合后，酶作用于该活性成分产生二氯苯氧氯酚分子。二氯苯氧氯酚在口腔流体中的浓度增至其杀细菌、在延长的时间内平缓并最终下降。于是产生了二氯苯氧氯酚的缓释蓄积。
在磷酸酶存在下，该活性成分酶促降解，主要产生二氯苯氧氯酚由于该酶主要集中于口腔中的某些特定部位，所以二氯苯氧氯酚的产生主要发生在这些部位。在牙斑和某些牙斑微生物中已经发现了高磷酸酶活性。例如，在混合唾液、腮腺唾液、颌下唾液、牙龈损伤区、细菌壁结构、细菌胞浆、牙斑流体、口腔酵母(如白色念珠菌)和舌头上的细菌中都发现了磷酸酶活性。
从活性成分产生二氯苯氧氯酚的速度与口腔中特定部位磷酸酶的局部酶促活性成正比。例如，具有大量牙斑或具有活性牙龈炎的个体具有更大的局部磷酸酶活性，并且与具有少量牙斑或较轻牙龈炎的个体相比在这些部位由相同剂量活性成分将产生更多的二氯苯氧氯酚。正常的口腔粘膜上皮和牙齿硬组织具有最低的磷酸酶活性。因此，在这些部位由本发明的活性成分只产生少量二氯苯氧氯酚，而以二氯苯氧氯酚本身给药的二氯苯氧氯酚非特异性地吸附在所有这些亲脂表面上。
本发明的优点在于含有一种或多种该活性成分的口腔组合物能有效降低牙龈炎的发生，而实际上没有引起外部污染。尽管不受以下限制，但是可以确信这种作用的发生遵从于下述机理。在磷酸酶存在下，活性成分对革兰阴性(G-)微生物的最小抑制浓度(MIC)低于对革兰阳性(G+)微生物的最小抑制浓度。可以确信这是因为G-微生物(特别是某些G-牙龈炎/牙周病生物)导致具有高磷酸酶活性，而G+微生物导致具有较低磷酸酶活性。广谱抗微生物剂通常对G+和G-细菌具有相似的MIC。二氯苯氧氯酚(当以二氯苯氧氯酚形式释放时)具有指数衰退曲线，并且当低于其溶解度产物的浓度时是G-生物体的杀菌剂，因此与本发明的活性成分相比二氯苯氧氯酚是短效杀菌剂，这是由于后者的延迟释放机理。污染是不希望发生的、除非二氯苯氧氯酚的浓度超出G+微生物的MIC。因此，如果用一种或多种本发明的活性成分给药产生了超出G-细菌的MIC而未超出G+细菌的MIC的二氯苯氧氯酚浓度，那么就消除了牙斑中的牙龈炎/牙周病病原菌而避免了污染。
组成本发明活性成分的局部口腔载体可以是任何适用于口腔的可药用赋形剂。这类载体包括通常的漱口水、牙膏、牙粉、预防牙膏和口腔溶液等的成分，这些载体将在下文进行更充分的描述。洁齿剂和漱口水是本发明优选的组合物。
本发明的洁齿剂组合物含有该活性成分，该活性成分的一些或全部是在水溶液中的。这种组合物通常含有约0.001%至约10%(重量)、优选约0.1%至约5%(重量)、最优选约0.25%至约2%(重量)的活性成分。
牙膏和牙粉含有磨擦剂作为主要成分。用于本发明组合物的磨擦物质可以是任何不过度磨损牙质的物质。这些物质包括，例如含凝胶和沉淀物的二氧化硅、碳酸钙、正磷酸二钙二水合物、β相焦磷酸钙、磷酸三钙、多偏磷酸钙、不溶性多偏磷酸钠、水合氧化铝和树脂磨擦物质如脲和甲醛的颗粒缩合产物以及其他物质如Cooley等人的US3，070，510(1962年12月25日)中公开的那些，将该专利引入本文作为参考。也可以使用磨擦剂的混合物。
各种类型的二氧化硅磨擦剂能够提供特殊牙齿清洁以及磨擦功效的独特益处，而不过度磨损牙釉和牙质。二氧化硅磨擦物质还与可溶性氟源和焦磷酸盐特别相容。由于这些原因，这些物质优选用于本发明组合物。
适用于本发明组合物的二氧化硅磨擦物质以及其他磨擦剂的平均粒度范围是约0.1微米至约30微米，特别是约5微米至约15微米。二氧化硅磨料可以是沉淀二氧化硅或硅胶如US3，538，230(1970年3月2日出版，pader等人)和US3，862，307(1975年6月21日出版，Di Giulio)中所述的二氧化硅干凝胶，这两篇专利均引入本文作为参考。优选的是W.R.Grace & Company，Davidson Chemical Division出售的商品名为Syloid
的二氧化硅干凝胶。优选的沉淀二氧化硅物质包括商品名为Zeodent
(J.M.HuberCorporation出售)的那些，特别是名为 Zeodent 119
的二氧化硅。这些二氧化硅磨擦剂描述于US4，340，583(1982年7月20日出版，Wason)中，该专利引入本文作为参考。
本文所述组含物中磨擦剂的总量为约6%至约70%重量，更优选约10%至约50%(当该组合物是牙膏时)。如果该组合物是牙粉，可以使用90%这样较高的含量。
调味剂也可以加到洁齿组合物中使其更可口，合适的调味剂包括
醇、冬青油、薄荷油、留兰香油、黄樟油和丁香油。调味剂在本发明组合物中的含量一般为约0%至约2%重量，优选约0.04%至约2%。
可用于本发明洁齿组合物的甜味剂包括天冬酰苯丙氨酸甲酯，甲基醋磺胺钾、糖精、葡萄糖、果糖和环己基氨基磺酸盐。用于洁齿组合物中的甜味剂的含量一般为约0%至约3%、优选约0.005%至约2%重量。
着色剂也可以加至本发明洁齿组合物中。着色剂的含量通常为约0.001%至约0.5%重量。
洁齿组合物也可以含有表面活性剂。合适的表面活性剂是在很宽pH范围内适当稳定并起泡沫的那些，包括非皂阴离子的、非离子的、两性离子的和两性的有机合成洗涤剂。很多合适的表面活性剂描述于US4，051，234(1977年9月27日出版，Gieske等人)和US3，959，458(1976年5月25日出版，Agricola，Briner，Granger&Widder)中，该两篇专利均引入本文作为参考。这类表面活性剂在本发明组合物中的含量一般为约0%至约10%、优选约0.2%至约5%。表面活性剂还可用作增溶剂以帮助保留在溶液中少量溶解的成分，例如某些调味剂。适用于该目的的表面活性剂包括多乙氧基醚和poloxamers。
在制备牙膏过程中必需加入一些增稠物质以提供所需的稠度。优选的增稠剂是羧乙烯基聚合物、黄原胶、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐(如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。还可以使用天然胶如刺梧桐胶、阿拉伯胶和黄蓍树胶。胶态硅铝酸镁或细磨的二氧化硅可用作部分增稠剂以进一步改善其结构。通常增稠剂占组合物总重量的约0%至约7%、优选约0.5%至约5.0%。
还希望在牙膏中包括一些湿润剂以防止其硬化。合适的润湿剂包括甘油、山梨醇和其它可食用的多元醇，其含量通常为约0%至约80%、优选约5%至约70%重量。
本发明组合物中还可以含有水。适于商售的组合物制备中使用的水应该优选去离子水并且无有机杂质。牙膏组合物中水的含量一般为约0%至约60%、优选约10%至约50%、更优选约20%至约40%重量。水量包括所加入的游离水加上与其他物质(如与山梨醇)一起引入的水。
除上述组分之外，本发明的口腔组合物可以包括多种任选成分。
本发明组合物的这些任选成分包括防腐剂。防腐剂可防止微生物在该组合物中生长。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸盐(酯)和乙醇。如果防腐剂是乙醇，其含量通常为组合物的0%至约35%、优选约5%至约15%。其他防腐剂的含量通常占组合物重量的约0%至约5%、优选约0.1%至约2%。
其他任选成分包括安全有效量的氟化物离子源，通常是以水溶性氟化物形式存在。该水溶性氟化物在本发明组合物中的含量通常是足以提供约0.0025%至约5.0%(重量)、优选约0.005%至约2.0%(重量)氟化物浓度的量。优选的氟化物源是氟化钠、酸化磷酸盐氟化物和单氟磷酸钠。US3，678，154(1972年7月18日出版、Widder等人)描述了这些盐和其他物质，该专利引入本文作为参考。
其他任选成分包括防牙垢剂、例如二膦酸盐(酯)(如-偶氮环庚烷-2，2-二膦酸盐(酯)(AHP)和乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸盐(酯)(EHDP))、柠檬酸锌钠、磷酸柠檬酸盐、三聚磷酸盐和线性聚羧酸盐(LPC)、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾和焦磷酸二氢二钠，防垢剂含量通常为约0%至约13%、优选约0.1%至约6%(重量)。参见US4885155(Parran&Sakkab，1989、12、5出版)，该专利引入本文作为参考。焦磷酸盐通常用作防牙垢剂，但是当掺入本发明组合物中时，由于转移了口腔磷酸酶可以使活性成分的前药作用下降一些。优选的防牙垢剂是AHP、EHDP、磷酸柠檬酸盐和三聚磷酸盐，后者与LPC结合使用。
本发明另一种具体方案是液体组合物、例如漱口水组合物和口腔溶液。对于液体组合物，活性成分浓度通常为约0.001%至约10%(重量)、优选约0.01%至约1%(重量)、最优选约0.1%至约0.5%(重量)。常规的漱口水组合物成分可以包括本发明活性成分的载体。漱口水组合物通常基于水∶乙醇为约20∶1至约2∶1的水/乙醇溶液。漱口水组合物中常用的其他成分包括调味剂、甜味剂、湿润剂和表面活性剂(如上面对牙膏组合物所述的那些)。湿润剂如甘油和山梨醇，使口腔感觉湿润。以重量计，本发明漱口水优选含有约0%至约60%、更优选约10%至约25%的乙醇;优选0%至约50%、更优选约5%至约20%的如上述对洁齿组合物所述的湿润剂;优选0%至约7%、更优选约0.01%至约0.2%的如上对洁齿组合物所述的表面活性剂;优选0%至约3%、更优选约0.005%至约0.5%如上对洁齿组合物所述的甜味剂(如糖精);优选0%至约0.2%、更优选约0.02%至约0.3%的如上对洁齿组合物所述的调味剂;优选约0.001%至约0.5%的着色剂;优选约0%至约5%、更优选约0.1%至约0.2%的如上对洁齿组合物所述的非乙醇防腐剂;以及余量的水。
合适的牙凝胶含有湿润剂基质，如用合适的试剂增稠的甘油。这种凝胶一般不含磨擦剂。
本发明其他具体方案包括锭剂和口香糖。锭剂组合物含有锭剂载体(如糖基质)、在例如US4472373(Ryan，1984年9月18日出版)和US4083955(Grabenstetter等人，1978年4月11日出版)中描述了糖基质，该二分专利引入本文作为参考。口香糖组合物包括口香糖载体、例如与如US4472373(Ryan，1984年9月18日出版)和US4083955(Grabenstetter等人，1978年4月11日出版)中描述的那些，该二份专利引入本文作为参考。口香糖载体可以包括例如胶基、调味剂和甜味剂;后两种成分已经在上面洁齿组合物中进行了描述。
本发明组合物的pH值和/或其在口腔中的pH值可以是对口腔的硬和软组织安全的并且是非水解的任何pH值。该pH值一般为约3至约10、更优选约为4至8.5、进一步优选约为5至约7。
使用方法除上述口腔组合物之外，本发明还包括在所处理的牙齿表面抑制牙斑和/或牙垢的方法，这些方法包括向口腔中的表面施用安全有效量的本发明抗牙斑活性成分。本文所使用的“安全有效量”是指在处理条件下足以产生显著的积极修饰、但是低到足以避免严重的副作用(适当的益处/危险比例)的量(在正确的药物鉴定范围之内)。牙齿和其它口腔组织在该活性成分中“洗浴”。本发明的这些方法一般是通过将如上所述的本发明口腔组合物施加到口腔内完成的。
当口腔组合物是牙膏时，通常将约0.1克至约10克、优选约0.25克至约5克、更优选约0.5至约2克牙膏置于使用装置(如牙刷)上。然后将使用装置以一定方式与口腔表面接触，即该口腔组合物与口腔组织、特别是牙齿和牙龈接触。可以进一步使用该使用装置以使口腔组合物均匀地分布到牙齿表面上，例如通过刷牙。优选持续使用约0.5分钟至约5分钟、更优选约1分钟至约3分钟。使用频率优选为每周一次至约每天4次、更优选约每周三次至每天三次、进一步优选每天约一次至约两次。使用后，通常将牙膏吐出、残余物通常使用口腔可接受的液体(一般是水)从牙齿表面除去，以在吐出牙膏后清洗口腔。
当口腔组合物是漱口水时，通常将约1ml至约50ml、优选约5ml至约35ml、最优选约10至约25ml含该抗牙斑活性成分的液体漱口水输入口腔中。然后使该液体漱口水在口腔中漱约1秒至约30分钟、优选约10秒至约5分钟、更优选约20秒至约2分钟，以改善漱口水在口腔组织上的分布。漱口之后，通常将漱口水从口腔中吐出。
活性成分的合成下面是描述本发明活性成分，即单磷酸二氯苯氧氯酚酯合成方法的非限制性实施例。
将二氯苯氧氯酚(200克)(最好是Ciba-Geigy提供的IrgacareMP，HX533)装入一个3升带有机械搅拌器和加料漏斗的三颈圆底烧瓶中。加入磷酰氯(128毫升)并开始机械搅拌。二氯苯氧氯酚溶解后，将该容器浸入冰浴中并再搅拌该溶液10分钟。用约30分钟时间通过加料漏斗滴加三乙胺(106毫升)。将所得到粘稠的混合物在0℃搅拌90分钟，然后在室温搅拌30分钟。
边搅拌边向反应瓶中加入乙醚(500毫升)，使粘稠的反应混合物转化为颗粒悬浮液。将反应瓶再冷却到0℃，并用30分钟时间非常缓慢地滴加水(500毫升)。第一个100毫升的滴加速度是每2秒一滴。在0℃将由完全水解形成的所得琥珀色双相体系再搅拌2小时，然后在室温过夜。
边搅拌边向该混合物中加入乙醚(500毫升)。将烧瓶中的全部内容物转入分液漏斗中。将下面的水相排出并用每份500毫升的乙醚萃取两次。将反应混合物的原始醚相与随后两次的醚萃取液合并。弃去酸性水相。
将主要含有单磷酸二氯苯氧氯酚酯和磷酸二酯副产物的醚溶液用4×1升每份的1NNaOH萃取。合并的NaOH提取液反过来用2×500毫升乙醚萃取。将这些醚提取液加到原始醚溶液中。在此阶段，该NaOH溶液(pH12-14)含有纯的单磷酸二氯苯氧氯酚酯，而该醚溶液主要含有磷酸二酯副产物，以及微量未反应的二氯苯氧氯酚。
用浓HCl将NaOH溶液酸化至pH1.0±0.2，并用3×1升乙醚萃取。合并的提取液用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩成油。将该油用二氯甲烷(3升)研制，产生结晶。用布氏漏斗将所得白色固体过滤，然后在25℃真空干燥24-48小时。得到约255克单磷酸二氯苯氧氯酚酯。
口腔组合物实施例下列非限制性实施例说明含本发明活性成分的典型口腔组合物。这些组合物用常规方法制备。
实施例1下面是本发明牙膏组合物的典型例子。
成分重量%二磷酸二氯苯氧氯酚酯1山梨醇33糖精0.46二氧化硅22NaF0.243甘油9NaOH(50%)0.2聚羧乙烯0.2Keltrol0.6TiO20.5烷基硫酸钠(28%溶液)4PEG63
FD&CBlue＃1(1%溶液)0.05调味剂1.1水适量实施例Ⅱ下面是本发明典型的牙膏组合物。
成分重量%单磷酸二氯苯氧氯酚酯1焦磷酸四钠2.05焦磷酸四钾6.272NaHPyro2.1山梨醇24.9糖精0.46二氧化硅22NaF0.243甘油9NaOH(50%溶液)0.2聚羧乙烯0.2Keltrol0.6TiO20.5烷基硫酸钠(28%溶液)4PEG63FD&CBlue＃1(1%溶液)0.05调味剂1.1水适量实施例Ⅲ下面是本发明漱口组合物的典型例子。
成分重量%单磷酸二氯苯氧氯酚酯0.1EtOH(200proof)16.25表面活性剂(吐温80)0.12甘油10糖精0.06调味剂0.041F&DCBlue＃1(1%溶液)0.022F&DCYellow＃5(1%溶液)0.018苯甲酸0.0045苯甲酸钠0.054水适量尽管具体描述了本发明的具体方案，但是显然本领域的那些专业人员在不背离本发明精神和范围的条件下可以对本发明进行各种改变和修饰。所有在本发明范围内的这些修饰均包括在所附权利要求中。
权利要求
1.治疗或预防人或低级动物口腔牙斑、牙龈炎或牙周病的组合物，其特征在于它含有(a)安全有效量的具有下列结构式的活性试剂或其可药用盐
其中n是1至约3的整数；和(b)可局部用于口腔的药用载体。
2.根据权利要求1的组合物，其中活性试剂是高度纯化的。
3.根据权利要求2的组合物，其中n是1。
4.治疗或预防人或低级动物口腔牙斑、牙龈炎或牙周病的口用组合物，含有(a)安全有效量的具有下列结构式的活性试剂或其可药用盐
其中n是1至约3的整数;和(b)可局部用于口腔的药用载体，包括牙齿摩擦剂。
5.根据权利要求4的组合物，其中活性试剂是高度纯化的。
6.根据权利要求4的组合物，其中n是1。
7.根据权利要求6的组合物，其中组合物的pH值是约4至约8.5。
8.根据权利要求6的组合物，其中组合物的pH值是约5至约7。
9.根据权利要求7的组合物，含有约0.001%至约10%(重量)的活性试剂。
10.根据权利要求8的组合物，含有约0.1%至约5%(重量)的活性剂。
11.根据权利要求10的组合物，另外含有产生约0.0025%至约5%氟化物离子的氟离子源。
12.根据权利要求10的组合物，另外含有产生约0.1%至约6%焦磷酸根离子的焦磷酸盐源。
13.根据权利要求11的组合物，另外含有产生约0.1%至约6%焦磷酸根离子的焦磷酸盐源。
14.根据权利要求10的组合物，另外含有约0.1%至约6%的防牙垢剂，它选自二膦酸盐(酯)、柠檬酸锌钠、磷酸柠檬酸盐、三聚磷酸盐和线性聚羧酸盐。
15.根据权利要求11的组合物，另外含有约0.1%至约6%防牙垢剂，它选自二膦酸盐(酯)、柠檬酸锌钠、磷酸柠檬酸盐、三聚磷酸盐和线性聚羧酸盐。
16.治疗人或低级动物口腔牙斑、牙龈炎或牙周病的溶液形式的组合物，例如漱口水、牙用溶液或牙齿凝胶，含有(a)安全有效量的具有下列结构式的活性试剂或其可药用盐
其中n是1至约3的整数;和(b)药物载体，含有选自湿润剂、乙醇和非离子表面活性剂的物质。
17.根据权利要求16的组合物，含有约0.001%至约10%(重量)的活性试剂。
18.根据权利要求17的组合物，其中n是1。
19.根据权利要求17的组合物，其中组合物的pH值是约4至约8.5。
20.根据权利要求17的组合物，其中组合物的pH值是约5至约7。
21.根据权利要求20的组合物，含有约0.01%至约1%(重量)的活性试剂。
22.根据权利要求21的组合物，另外含有产生约0.0025%至约5%氟化物离子的氟化物离子源。
23.根据权利要求21的组合物，另外含有防牙垢剂。
24.治疗或预防牙斑、牙龈炎或牙周病的方法，包括向人的口腔中施加安全有效量的权利要求1、4、10、11、13、16、21和22中任一项的组合物。
全文摘要
本发明涉及治疗或预防人或低级动物口腔牙斑、牙龈炎或牙周病的方法及含有trivlosan的磷酸衍生物的组合物。
文档编号A61K31/66GK1083358SQ93104599
公开日1994年3月9日 申请日期1993年3月20日 优先权日1992年3月20日
发明者M·D·弗朗西斯, D·G·A·纳尔逊 申请人:普罗格特-甘布尔公司