专利名称：具有心血管作用的苯并嗪酮和苯并噻嗪酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式为Ⅰ的2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮和2，3-二氢-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮及其药用酸或碱的盐;
式中R代表氢，(C1-6)-烷基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，由1或2个独立选自如下基团取代的苯基羟基，卤素，硝基，(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷氧基，亚甲二氧基;R1和R2独立地代表氢，COOR3，-CONR4R5，
，-OCONR4R5，-OCOR3，-NR4R5，-OCOOR6，-NR3COR7，-NR3CONR4R5，-N＝CN-NR4R5，NO2，CN，OH，SR3，其中R3是氢或(C1-6)-烷基，R4和R5独立代表为氢，(C1-6)-烷基，R6是(C1-6)-烷基，R7是氢，(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷氧基，前提是R1和R2不能同时是氢;X是氧或硫原子;Y代表(C2-6)-亚烷基链或亚环戊基，亚环己基或亚环庚基。
如同下面所指出的，烷基主要指甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-甲基丙基，正戊基，3-甲基丁基，异戊基，正己基等等;烷氧基优选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，2-甲基丁氧基和叔丁氧基。(C2-6)-亚烷基链可以是直链或支链，为1，2-亚乙基，2-甲基亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，2-乙基亚乙基，2-甲基亚丙基，1，5-亚戊基，2-乙基亚丙基，2-甲基亚丁基，1，6-亚己基，1-乙基-1-甲基亚丙基，3-甲基亚戊基等等。
B.W.Horrom等在J.Org.Chem.72，721，1950中叙述了N-未取代的2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，文中公布了2，3-二氢-2-苯基-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮具有镇痛作用。R.B.Gammill在J.Org.Chem，46，3340，1981公布了其它的2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。
J.Finkelstein等在J.Med.Chem.11，1038，1968中公布了同样杂环的N-取代的衍生物，它们似乎具有抗炎活性。最后，F.Fontanini等在Riv.Farmacol Ter4(1)，114，1973(Chem.Abs.73745n Vol.79，第40页，1973)中公布了具有抗炎作用的在6-位有胺基的类似衍生物。
本发明化合物的制备方法是，第一步生成式Ⅳ的2，3-二氢-1，3-苯并噁嗪或2，3-二氢-1，3-苯并噻嗪的衍生物，是由式Ⅱ的水杨酰胺与式Ⅲ的醛或其衍生物或前体缩合而成
式中R，R1，R2，X和Y的含义同上，R8是氢或(C2-4)-酰基。
缩合反应一般在酸性介质中进行，例如在强无机酸加乙酸，此时式Ⅳ化合物的R8是乙酰基，或者在磺酸存在下用分子筛进行缩合，例如对甲苯磺酸，甲磺酸，α-和β萘磺酸，磷酸，它们的酯和类似物，缩合在有机溶剂的存在下进行，优选为惰性有机溶剂，例如乙酸乙酯，乙腈，苯，甲苯，硝基苯或氯苯，卤代烷烃，如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷或1，1，2-三氯乙烯，环己烷，四氢呋喃，四氢吡喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺。
反应温度可以在相当宽的范围内变动，不会影响反应过程，优选的反应温度范围约在-10℃到反应混合物的回流温度之间，反应时间由约2到约30小时。
式Ⅱ和Ⅲ的反应物的摩尔比对于环含的顺利进行不很重要，因而这些反应物可以用很宽的化学计量比。
当希望要R是氢或甲基的2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪或-苯并噻嗪时，优选用式Ⅲ化合物的前体，如多聚甲醛和三聚乙醛。
式Ⅳ中R8为(C2-4)-酰基的2，3-二氢-1，3-苯并噁嗪或-苯并噻嗪衍生物然后按下述的反应式转变成所需的式Ⅰ化合物。
反应式Ⅰ
式中R，R1，R2，R8，X和Y的定义同上，Halo是卤素原子。对本技术熟悉的人很清楚，式Ⅱ和Ⅲ的化合物缩合以得到式Ⅳ中R8为氢的化合物时，可直接按上面反应式1中的第ⅱ)步进行。因此，按照反应式的第ⅰ)步，式Ⅳ在碱性水、醇或水/醇介质中水解变成式Ⅴ化合物，例如在甲醇或乙醇中用碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐处理，室温反应约10-15小时。然后式Ⅴ化合物的游离OH基用普通的卤化试剂进行卤素取代，例如用亚硫酰氯，硫酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，三溴化磷，硫酰溴等。反应在有机溶剂中进行，优选用可形成式Ⅳ杂环的惰性溶剂，反应温度是在室温与反应混合物的回流温度之间进行。因此，得到的式Ⅳ化合物，经适于引入-ONO2基的方法，例如在有机溶剂如乙腈存在下用硝酸银处理，转变成所需的式Ⅰ的产物。最好是用相对于式Ⅵ化合物的摩尔过量的硝酸银，反应是在混合物的沸腾温度到室温之间进行。反应时间约为2到约6小时。所需的式Ⅰ的最后产物用普通的方法得到。
本发明还具体地涉及在6-位有单取代的化合物，是由式Ⅶ化合物与发烟硝酸于约-20℃到约0℃反应，时间约10分钟到约2小时，得到式Ⅰ化合物。
式中R，X和Y的定义同前，R9代表氢或硝基，R1为氢，R2为6-位的硝基。
该化合物在10-40℃温度下于乙醇溶剂中催化氢化约30分钟到数小时，用普通催化剂，例如海绵状钯或铂，用该方法得到式Ⅴ化合物，
式中R，X，Y的定义同前，R1是氢，R2是6-位伯胺基，通过如反应式1的ⅱ)和ⅲ)步所述的硝化反应，将-ONO2取代羟基，将Ⅴ转变成相应的式Ⅰ化合物。
另外，将6-位胺基用适当的方法进行处理，可将式Ⅴ化合物变成式Ⅰ的另一种化合物，这样的方法对本技术熟悉的人是相当清楚的。
例如通过将式Ⅴ化合物与适宜的酰卤R7-CO-Halo(Halo是一卤素原子)或与酸酐(R7CO)2O反应可将6-位胺基变成-NR3COR7(R3和R7的定义同前)。
式Ⅴ化合物通过与适宜的氨基甲酰卤R4R5N-CO-Halo(Halo为一卤素原子)反应，可将胺基转变成-NR3-CO-NR4R5(R4和R5的定义同前)。另一方面，制备式Ⅴ化合物(R，X和Y的定义同前，R1是氢，R2是氢，R2是-N＝CH＝NR4R5)是在亚硫酰氯的存在下6-位的氨基与式CHO-NR4R5的甲酰胺反应(R4R5的定义同前)。这些反应是在上述的羟基被-ONO2基取代的硝化后进行的。
6-位引入OH，NO2，CN和SR3(R3的定义同前)可按照本领域技术熟练人员所熟悉的方法在无机酸如盐酸、硝酸和硫酸存在下用碱金属的硝酸盐对式Ⅴ化合物进行重氮化。生成的重氮盐在铜(Ⅰ)盐存在下发生重氮阳离子被下述基团置换的反应OH，NO2，CN，SR3(R3定义同前)，生成式Ⅴ化合物
式中R，X和Y的定义同前，R1为氢，R2为6-位发生取代反应得出的上述基团之一。该中间体经上述硝酸化反应变成相应的式Ⅰ化合物。
总之，R1和R2转变成式Ⅰ所包含的R1和R2基团，可根据本领域常见的方法进行。这些方法以及上述制备本发明化合物方法的显而易见的改进都在本发明的范围内。
本发明的化合物具有心血管作用。特别是有显著的离体血管舒张作用，对实验动物有显著的抗心绞痛作用。
这些有利的生物活性并不伴有降血压作用，而已知用于治疗的硝基衍生物的副作用之一就是降压作用。
因此，本发明的化合物可认为是有可能成为有特异的抗心绞痛作用的药物。它们也具有抗心律失常活性，这又是一个有利性质，因为心绞痛常常多少伴有明显的心律失常。
测定血管舒张作用是用去甲肾上腺素引起家兔主动脉条的收缩试验。按照K.Murakami等在Eur.J.Pharmacol，141，195，1987中叙述的方法进行。确定IC50值，即有效物质使主动脉条的收缩产生50%的抑制作用所需的微摩尔(μM)浓度。
表1列出了本发明的有代表性化合物的结果。
在体的抗心绞痛作用是在体重为350-400g麻醉的Sprague Dawley大鼠上按M.Leitold等在Arzeim.Forsch.，36，1454(1986)中所述的方法操作进行测定。给受试动物静脉注射Arg-后叶加压素1国际单位/公斤，相当于3mg/kg，诱发了可重复的冠脉痉挛并可通过心电图的T-波增加加以监测。静脉注射4个不同剂量的本发明化合物，测定其ED50，即可50%抑制T-波增加的剂量。表2列出了本发明有代表性化合物的结果。
本发明的另一个目的是将新化合物用作抗心绞痛药物，并与该用途的工业上可应用的成份一起，构成药物组合物。这些药物组合物的实例有片剂，糖衣片和薄膜包衣片，糖浆和安瓿剂，后者既可口服也可用于肌肉或静脉注射。制剂中可只含有有效物质或与常用的药用载体和赋形剂合用。
用于治疗心绞痛的有效物质的剂量，根据所用化合物的类型并保障在24小时内有最有效的治疗效果，可有较宽范围的变动。
式Ⅱ的起始酰胺是已知化合物，或可用本领域中熟知的方法制取，即由式Ⅷ的相应的水杨酸酯或硫代水杨酸酯制备。
式中R1，R2和X的含义同前，R9是(C1-4)-烷基，优选为甲基，式Ⅷ化合物则是文献中已知的，或按照熟知此领域者已知的方法，由相应的水杨酸或硫代水杨酸合成。
式Ⅲ的醛、其衍生物或前体是可买到的产品，或可按文献中已知的方法制备。
式Ⅶ化合物可按上述反应式1中所述的一步或多步反应制备。
1H核磁共振谱是以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂在Varian Gemini200光谱仪上测定的，13C核磁共振谱是在Varian Gemini200光谱仪上测定，取二甲基亚砜(DMSO)的39.5ppm处峰为参比峰。
下面的实施例更好地说明本发明，但决非对本发明范围加以限制。
实施例12，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-6-硝基-1，3-苯并噁嗪-4-酮A)18.5g(0.102mol)N-(2’-羟乙基)水杨酰胺(按Aust.J.Chem.，25，1797(1972)所述方法制备)于500ml氯仿和11ml冰乙酸的溶液中加入5.5g多聚甲醛。混合物冷却至0℃，于30分钟内通入10g氯化氢气，得到的溶液室温下搅拌24h。弃去油层，氯仿层用水洗，硫酸钠干燥。蒸去溶剂，剩余的粗产品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/丙酮(85/15V/V)。得到13g3-(2’-乙酰氧乙基)-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。m.p.49-51℃(丙酮)。
B)A)项制备的化合物13g(0.055mol)于230ml甲醇的溶液中，加入2.75g(0.026mol)碳酸钠，得到的混合物室温下放置12h。蒸除溶剂后得到的粗剩余物用二氯甲烷溶解，有机层用水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到9.5g2，3-二氢-3-(2’-羟乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。m.p.59-61℃(二氯甲烷/丙酮1/9，V/V)。
C)B)项得到的产物9g(0.046mol)溶于70ml氯仿中，向此溶液中滴加3.54ml(0.048mol)亚硫酰氯。反应物于70℃加热3h。用5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得9.3g(3-(2’-氯乙基)-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。m.p.45-47℃(正己烷)。
D)C)项得到的产物5.0g(0.023mol)溶解于50ml乙腈中，生成的溶液中加入6g(0.035mol)硝酸银于35ml乙腈的溶液。混合物于85℃加热2h，然后冷却到室温。滤除生成的盐，蒸除溶剂。得到的粗产物溶于二氯甲烷，用水洗涤有机层，硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得到4.8g2，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。m.p.49-51℃(正己烷)。
E)于-10℃下将50ml100%发烟硝酸滴加到50g(0.21mol)2，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮中。加毕，搅拌混合物15分钟。然后倒入冰中，用氯仿萃取。有机层用水洗涤。0.1N氢氧化钠洗涤，再用水洗，硫酸钠干燥后，浓缩至干。得到的油状物用乙醚热溶，得到42.5g本标题化合物，为白色固体，m.p.97-99℃(乙醚)。
1H-NMR 8.54(d，1H);8.40(dd，1H);7.58(d，1H);5.55(s，2H);4.74(t，2H);3.90(t，2H)
13C-NMR 162.39;160.48;142.64;129.69;123.70;118.83;118.57;78.89;71.54;41.73实施例2 6-乙酰胺基-2，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮A)实施例1的化合物42g(0.148mol)于6300ml甲醇的溶液中加入10%Pd/c，置于带水头的氢气氛中，室温下氢化。反应毕，悬浮液经硅澡土过滤，滤液真空蒸发。得到的粗产物用乙醚处理，减压过滤，得到30g6-氨基-2，3-二氢-3-(2’-羟乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，m.p.94-96℃(乙醚)。
B)A)项制得的化合物13g(0.057mol)于0℃下加到200ml氯仿中，加入6.3g(0.063mol)三乙胺。将10g(0.014mol)乙酰氯滴加到上面得到的悬浮液中。于0℃下搅拌1h，再于室温下搅拌18h。最后，先用水洗涤，再用5%碳酸氢钠洗，再用水洗，浓缩至干。得到的固体用1NNaOH处理，浓缩至少量体积后，用氯仿处理。分出有机层，用水洗，干燥后，浓缩至干，重结晶后得到7.2g6-乙酰胺基-2，3-二氢-3-(2’-羟乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。mp155-156℃(丙酮)。
C)B)项制得的化合物7.0g(0.028mol)于49ml氯仿的溶液中滴加2.75ml(0.037mol)亚硫酰氯于7ml氯仿的溶液。加毕，加热回流1h。冷后，反应液用5%碳酸氢钠洗涤2次，水洗1次，硫酸钠干燥。蒸除氯仿，得到的油状物用10ml乙醚处理，于0℃将溶液滴加到60ml正己烷中，抽滤生成的沉淀，干后得到6.3g6-乙酰胺基-3-(2’-氯乙基)-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。m.p.133-135℃(乙醚/正己烷)。
D)C)项制得的化合物6.0g(0.023mol)于45ml乙腈中，滴加入7.26g(0.042mol)硝酸银于30ml乙腈的溶液。加毕，反应混合物回流3h，然后冷却到0℃。滤除生成的盐，蒸干溶剂。粗产物用氯仿处理，过滤，减压浓缩至干，得到2.3g本标题化合物。m.p.141-142℃(丙酮)。
1H-NMR 10.03(s，1H);8.07(d，1H);7.70(dd，1H);7.03(d，1H);5.33(s，2H);4.71(t，2H);4.28(t，2H);2.05(s，2H)13C-NMR 168.41;161.90;153.44;134.50;125.53;118.55;117.99;116.88;78.42;71.72;41.49;24.11实施例3 2，3-二氢-6-(N’，N’-二甲基-N-甲亚胺基)-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮盐酸盐A)200ml亚硫酰氯和5ml二甲基甲酰胺的溶液于0℃下分次加到实施例2A中得到的化合物10g(0.048mol)中。加毕，将溶液倒入冰中，保持约0℃下反覆滴加氢氧化钠以中和反应液。水溶液用氯仿萃取，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到的固体用乙醚处理，过滤干燥，得到9.2g2，3-二氢-6-(N’，N’-二甲基-N-甲亚胺基)-3-(2’-氯乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。m.p.94-95℃(乙醚)。
B)用A项制备的化合物9g(0.032mol)，按实施例2D的同样反应。得到的油状物用HCl-乙醚处理，滤集生成沉淀，真空干燥后，得到4.5g本标题化合物，m.p.140℃(乙醚)。
1H-NMR 12.03(s，1H);8.79(s，1H);7.99(d，1H);7.84(dd，1H);7.19(d，1H);5.41(s，2H);4.74(t，2H);3.89(t，2H);3.37(s，6H)13C-NMR 161.40;155.62;153.95;133.07;126.07;119.17;118.44;117.86;78.48;71.67;43.59;41.59;38.27实施例4 6-氰基-2，3-二氢-3(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮A)5-氰基水杨酸甲酯9.7g(0.547mol)(按Chem.Pharm.Bull.，1984，38，4466-4477所述的方法制备)于15ml乙腈的溶液中加入4.01g(0.65mol)乙醇胺，加热回流24h。于加热到第4，第7小时时，各再加1g(0.016mol)乙醇胺一次。加热时间到后，真空蒸发溶液至干，用乙酸乙酯处理，1N盐酸洗涤，再用水洗。有机层用硫酸钠干燥，浓缩至少量体积。滤集生成的固体，真空干燥，得9.2g5-氰基-(2-羟乙基)-水杨酰胺。m.p.144-146℃(乙腈)。
B)A项制得的化合物8g(0.0388mol)，2.79g(0.0931mol)多聚甲醛和2.95g(0.0155mol)对甲苯磺酸于200ml乙腈的混合物加热回流1h。蒸掉溶剂，剩余物用水捣碎，过滤，溶解于20ml三氟乙酸中。室温下搅拌18h后，加入水100ml，滤集沉淀的固体，用水充分洗涤。得到的固体悬浮在100ml甲醇和10ml氢氧化钠溶液中，室温搅拌直至完全溶解。加入300ml氯仿，分出有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸干。剩余物溶于丙酮中，加入正己烷使沉淀，得到2.45g6-氰基-2，3-二氢-3-(2’-羟乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。m.p.102-103℃(丙酮/正己烷)。
C)B项制得的化合物2.08g(0.00953mol)溶解于40ml氯仿中，用戊烯(amilene)稳定后，滴加入0.78ml(0.0107mol)亚硫酰氯，于70℃加热2h。冷却后，溶液用5%碳酸氢钠和水洗涤，硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到1.85g6-氰基-3-(2’-氯乙基)-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。m.p.118-120℃(乙醚)。
D)C项制得的化合物1.76g(0.00745mol)于50ml乙腈的溶液中加入5.68g(0.033mol)硝酸银于10ml乙腈的溶液。加毕，反应混合物于85℃加热4h，冷至室温。滤除生成的盐，蒸发掉溶剂。得到的粗品用乙酸乙酯溶解，有机层用水洗后硫酸钠干熔。蒸除溶剂，得到1.0g本标题化合物。m.p.132-134℃(乙酸乙酯)。
1H-NMR 8.21(d，1H);8.01(dd，1H);7.30(d，1H);5.50(s，2H);4.73(t，2H);3.88(t，2H)13C-NMR 160.96;160.41;138.13;132.72;119.45;118.59;118.32;105.52;78.68;71.57;41.67实施例5 2，3-二氢-6-羟基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮A)50g(0.32mol)2，5-二羟基苯甲酸于260ml甲醇的溶液中于0℃下加入33ml硫酸。得到的溶液边搅拌边加热至70℃。6h后，反应混合物冷却至室温。真空浓缩到少量体积。得到的油层用5NNaOH处理，乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发。得到52g2，5-二羟基苯甲酸甲酯用于下步反应。
B)A项制得的化合物52g(0.31mol)与22.4ml(0.37mol)乙醇胺的混合物，加热至170℃并蒸出生成的甲醇。3h后将反应液冷至室温，用饱和氯化钠溶液处理，以1N HCl酸化至PH＝2，乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。得到的粗品用乙酸乙酯/正己烷结晶，得51gN(2’-羟乙基)-2，5-二羟基苯甲酰胺。m.p.142-144℃(乙酸乙酯/正己烷9∶1)。
C)B项制得的化合物49g(0.25mol)悬浮于500ml乙酸乙酯中，加入15g(0.5mol)多聚甲醛和4.7g(0.02mol)对甲苯磺酸。混合物加热回流1h，冷至室温后用水洗涤。有机层硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到65.5g粗品用1.3l的1N HCl/四氢呋喃(1∶1)溶液溶解，40℃加热3h。混合物冷至室温，用氯化钠饱和，乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥真空蒸发，得到48g粗产物，硅胶层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯)后，得2.9g2，3-二氢-6-羟基-3-(2’-羟乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。m.p.148-150℃(乙酸乙酯)。
D)C项制得的化合物20g(0.096mol)，按实施例1C方法操作，得到21g3-(2’-氯乙基)-2，3-二氯-6-羟基-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，用于下步反应。
E)D项制得的化合物10g(0.05mol)，按实施例1D方法操作，得到3.4g本标题化合物，m.p.80-82℃(乙酸乙酯/正己烷1∶1)。
1H-NMR 9.49(s，1H);7.17(d，1H);6.94(m，2H);5.27(s，2H);4.70(t，2H);3.83(t，2H)13C-NMR 162.03;152.74;150.72;121.92;119.15;117.57;112.74;78.39;71.72;41.43实施例6 2，3-二氢-7-羟基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮A)按照实施例5C的方法由20g(0.1mol)N-(2’-羟乙基)-2，4-二羟基苯甲酰胺制得3g2，3-二氢-7-羟基-3-(2’-羟乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，m.p.182-184℃(乙酸乙酯/正己烷9∶1)。
B)A项制得的化合物2.5g(0.01mol)按照实施例1D的方法得到1.7g3-(2’-氯乙基)-2，3-二氢-7-羟基-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，用于下步反应。
C)B项制得的化合物1.7g(0.007mol)按照实施例1E的方法得到850mg本标题化合物。m.p.131-1H-NMR 10.42(s，1H);7.64(d，1H);6.58(dd，1H);6.38(d，1H);5.30(s，2H);4.69(t，2H);3.81(t，2H)13C-NMR 163.13;162.23;159.70;129.79;111.02;102.24;78.49;71.87;41.21实施例7 2，3-二氢-7-异丁酰氧基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮A)实施例6B制得的化合物1g(0.0044mol)于10ml四氢呋喃的溶液于冰浴中冷至0℃加入0.67ml(0.0048mol)三乙胺，然后加入0.5ml(0.0048mol)异丁酰氯于5ml四氢呋喃的溶液。得到的悬浮液搅抖1.5h，升到室温后，减压蒸除溶剂。得到的粗品用氯仿溶解，用水洗涤，分出有机层，硫酸钠干燥，蒸干，得到1.4g(3-(2’-氯乙基)-2，3-二氢-7-异丁酰氧基-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，用于下步反应。
B)A项制得的化合物1.4g(0.004mol)按实施例1D的方法，得到0.9g本标题化合物。mp70-71℃(二氯甲烷)。
1H-NMR 7.85(d，1H);6.95(m，2H);5.41(s，2H);4.72(t，2H);3.86(t，2H);2.48(m，1H);1.25(d，6H)13C-NMR 174.75;161.51;158.77;155.15;129.78;116.40;110.34;78.71;71.71;41.42;33.60;18.79(2C)实施例8 2，3-二氢-9-异丁氧羰氧基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮A)实施例6B制得的化合物1g(0.0044mol)于10ml四氢呋喃的溶液于冰浴中冷至0℃，向其中加入0.67ml(0.0048mol)三乙胺，然后加入0.63ml(0.0048mol)氯代甲酸异丁酯于5ml四氢呋喃的溶液。得到的混合物于0℃搅拌1h，温热至室温，真空蒸发至干。粗品用氯仿溶解，用水洗涤。分出有机层，硫酸钠干燥，蒸发至干，得到1.4g3-(2’-氯乙基)-2，3-二氢-7-异丁氧羰氧基-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，用于下步反应。
B)A项制得的化合物1.2g(0.003mol)，按实施例1D方法，得到本标题化合物1.2g，mp.82-84℃(二氯甲烷)。
1H-NMR 7.86(d，1H);7.08(s，1H);7.06(d，1H);5.42(s，2H);4.72(t，2H);4.04(d，2H);3.86(t，2H);2.00(m，1H);0.96(d，6H)13C-NMR 161.41;158.76;155.00;152.59;129.47;116.66;116.21;109.93;78.74;74.76;71.70;41.35;27.43;18.90(2C)实施例9 2，3-二氢-7-(N-乙基氨基甲酰氧基)-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮A)实施例6B制备的化合物1g(0.0044mol)于10ml四氢呋喃的溶液，冷至0℃，向其中加入0.06ml(0.0004mol)三乙胺，然后加入0.42ml(0.0052mol)异氰酸乙酯于5ml四氢呋喃的溶液，生成的悬浮液室温下搅拌1h。然后加入0.1ml(0.001mol)氯代甲酸乙酯，7h后，减压蒸除溶剂至干，得到的粗品溶于氯仿，用水洗涤，得到1.2g3-(2’-氯乙基)-2，3-二氢-7-(N-乙基氨基甲酰氧基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，用于下步反应。
B)A项制备的化合物和1g(0.003mol)按实施例1D的方法，制得0.9g本标题化合物。m.p.113-115℃(乙酸乙酯/正己烷1∶1)。
1H-NMR 7.92(t，1H);7.80(d，1H);6.92(dd，1H);6.88(d，1H);5.39(s，2H);4.72(t，2H);3.85(t，2H);3.11(m，2H);1.10(t，3H)13C-NMR 161.64;158.72;155.84;153.44;129.13;116.48;115.45;109.73;78.67;71.73;41.37;35.64;15.03实施例10 2，3-二氢-6-(N-异丁氧羰基)-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮A)实施例2A制备的化合物5.35g(0.025mol)于100ml氯仿的溶液，冷至0℃，向其中加入3.9ml(0.053mol)亚硫酰氯于50ml氯仿的溶液。加毕，加热回流8h。混合物冷至室温，真空蒸干，得到5.5g6-氨基-3-(2’-氯乙基)-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。用于下步反应。
B)A项制备的化合物2g(0.007mol)于20ml二氯甲烷的溶液冷至0℃，向其中加入0.64g碳酸氢钠于10ml水的溶液。生成的混合物于0℃下同时滴加入8.32ml(66.88mol)氯代甲酸异丁酯于80ml二氯甲烷的溶液和5.6g(66.88mol)碳酸氢钠于80ml水的溶液，为时6h。混合物用水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，真空蒸干，得到2.2g粗产物用硅胶柱快速层析，二氯甲烷/丙酮9∶0.5洗脱，得到1.6g3-(2’-氯乙基)-6-异丁氧羰胺基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，用于下步反应。
C)B项制得的化合物1.4g(0.004mol)按照实施例1D的方法，得到1.1g本标题化合物。m.p.130℃(二氯甲烷)。
1H-NMR 9.71(s，1H);7.96(d，1H);7.58(dd，1H);7.03(d，1H);5.32(s，2H);4.71(t，2H);3.89(d，2H);3.85(m，2H);1.94(m，1H);0.95(d，6H)13C-NMR 161.90;154.02;153.10;135.40;124.81;118.68;117.01(2C);78.41;71.73;70.43;41.49;27.84;19.18(2C)
实施例11 2，3-二氢-6-(N’-乙脲基)-3-(2’-硝基氧乙基)-4H，1，3-苯并噁嗪-4-酮A)0.601g(0.007mol)异氰酸乙酯于10ml二氯甲烷的溶液，冷却至0℃，加入实施例10A制得的化合物2g(0.007mol)于20ml二氯甲烷的溶液和1.05ml(0.007mol)三乙胺。0℃下搅拌此溶液，于18h内加入12ml(152mol)异氰酸乙酯。温至室温，用100ml1N HCl洗涤，5%碳酸氢钠洗至PH7。分出有机层，硫酸钠干燥。真空蒸发，得到1.8g3-(2’-氯乙基)-6-(N’-乙基脲基)-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。用于下步反应。
C)A项制备的化合物1g(0.003mol)按照实施例1D的方法，得到0.6g本标题化合物。mp142-144℃1H-NMR 8.51(s，1H);7.86(d，1H);7.51(dd，1H);6.96(d，1H);6.08(t，1H);5.30(s，2H);4.71(t，2H);3.84(t，2H);3.11(m，2H);1.06(t，3H)13C-NMR 162.06;155.41;152.18;135.87;124.45;118.58;116.73;116.45;78.37;71.75;41.45;34.28;15.74
按照上述实施例的方法由相关的前体制备通式Ⅰ的下列化合物7-乙酰胺基-2，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮7-乙酰氧基-2，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-6-二甲胺基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H，1，3-苯并噁嗪-4-酮2.，3-二氢-7-胍基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮6-羧乙基-2，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮7-亚甲酰胺基(carboxamido)-2，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-6-硝基-3-(5’-硝基氧戊基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮6-氰基-2，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮6-羰基-2，3-二氢-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-6-胍基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-6-(NG-甲基胍基)-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-6-(N-乙基氨基甲酰氧基)-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-6-异丁氧羰氧基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-7-二甲胺基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-7-(N’-乙基脲基)-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-7-(N’，N’-二甲基-N-甲亚胺基)-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-7-硝基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮2，3-二氢-7-氰基-3-(2’-硝基氧乙基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮。
权利要求
1.通式Ⅰ的化合物及其药用酸或碱的盐
式中R代表氢，(C1-6)-烷基，环戊基，环已基，环庚基，苯基，由1或2个独立选自如下基团取代的苯基羟基，卤素，硝基，(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷氧基，亚甲二氧基；R1和R2独立地代表氢，-COOR3，-CONR4R5，
，-OCONR4R5，-OCOR3，-NR4R5，-OCOOR6，-NR3COR7，-NR3CONR4R5，-N=CH-NR4R5，NO2，CN，OH，SR3，其中R3是氢或(C1-4)-烷基，R4和R5独立代表氢或(C1-4)-烷基，R6是(C1-4)-烷基，R7是氢，(C1-4)-烷基，或(C1-4)-烷氧基，前提是R1和R2不能同时是氢；X是氧或硫原子；Y代表(C2-6)-亚烷基链或亚环戊基，亚环已基或亚环庚基。
2.用于治疗心绞痛的药物组合物，是由有效治疗量的权利要求1中定义的化合物与药用载体构成的。
3.权利要求1的化合物在治疗心绞痛药品的制备方法中的用途。
4.式Ⅴ化合物及其药用酸或碱的盐式中
R代表氢，(C1-6)-烷基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，由1或2个独立选自如下基团取代的苯基羟基，卤素，硝基，(C1-4)-烷基或(C1-4)-烷氧基，亚甲二氧基;R1是氢，R2是6-位伯胺基;X是氧或硫原子;Y代表(C2-6)-亚烷基链或亚环戊基，亚环己基或亚环庚基。
全文摘要
式I的2，3-二氢-4H-1，3-苯并嗪-4-酮和2，3-二氢-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮及其与药用酸或碱的盐；式中R代表氢，(C
文档编号A61P9/10GK1078466SQ9310462
公开日1993年11月17日 申请日期1993年4月16日 优先权日1992年4月16日
发明者A·萨拉, R·巴拉尼, F·博尼迪尼, G·伯陶里尼, G·道纳, G·哥劳莫, S·列维 申请人:伊塔尔法马科联合股份公司