用于抑郁和应激障碍的嗪酮和二嗪酮v3抑制剂的制作方法

专利名称：用于抑郁和应激障碍的嗪酮和二嗪酮v3抑制剂的制作方法
专利说明用于抑郁和应激障碍的嗪酮和二嗪酮V3抑制剂 发明领域 本发明涉及化学上一类可用于治疗抑郁、应激和其它障碍的取代吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮和苯乙酰胺类化合物。

背景技术：
下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是人和其它哺乳动物的主要应激轴。各种应激原(和多种其它类型的刺激原)可以引起由前垂体腺释放出激素ACTH(促肾上腺皮质激素)。ACTH进入系统循环后，作用于肾上腺皮层促进了糖皮质激素(人中主要的内源性糖皮质激素是氢化可的松，啮齿动物中主要是肾上腺酮)的合成和释放。糖皮质激素发挥广谱作用，其主要目的在于动员各种能量来源以对应激原成功产生响应并最终与其相适应。
男性中HPA轴活性异常升高与各种精神病的发展有关，其中部分在病理学上与应急相关。氢化可的松水平升高作为HPA轴活动过度和正常负反馈调节进程降低的标志，是情感障碍和各种其它精神病障碍中的普遍现象，因此被广泛用作诊断工具(Holsboer等人，Biol.Psych.1986，21，601-611)。通常认为HPA轴失调是易受伤性升高的反映以及对慢性应激适应较差，因此慢性应激在情感疾病的发展过程中具有重要作用(Sperry和Carlson，DSM-IV diagnosis totreatment，2nd Edition，Taylor&Francis，1996)。上述核心思想可以得到实验证据(利用具有慢性应激的动物模型)的支持，在该动物模型中HPA功能异常与在临床研究中观察到的大致相同(De Goeij等人.Neuroendocrinology，1991，53，150-159；Plotsky和Meaney，Mol.Brain Res.1993，18，195-200)。
人和大鼠中主要的ACTH促分泌素是CRH(促肾上腺皮质释放激素)和AVP(精氨酸加压素)。在HPA轴中，上述肽激素通过下丘脑中室旁核(PVN)的小细胞神经元合成。这类神经元的轴突向中央隆突的外部区域突出，激素产物由此进入垂体门系统并浸泡用于制备ACTH的促皮质激素细胞。CRH和AVP协同作用于促皮质激素细胞以调节两者和人中的ACTH分泌。
HPA轴可由心理应激(即需要对刺激原进行认知判断的应激)最有效激活。AVP和CRH释放模式作为所涉及应激原类型的函数而变化。不管是生理性的还是心理性的急性应激，都能引起迅速和强烈释放CRH。然而，对于几种心理性应激原而言，其慢性应用可以引起中央隆突中AVP储存增多、mRNA合成增加以及AVP神经分泌颗粒减少，而CRH合成和释放的类似标记物却相对不受影响。有临床和实验数据表明应激提高了共同表达CRH和AVP的PVN神经元数量，以及AVP的大脑水平在罹患情感障碍的患者中有所升高，当综合前述结果与这些临床和实验数据考虑时，表明AVP具有作为ACTH促分泌剂的重要作用。另外，还表明慢性心理性应激与重点由CRH转移至AVP-控制的HPA轴活性有关。因此，AVP在文献所记载的情感障碍中出现HPA活动过度具有中枢性作用。
AVP对垂体可托多松的作用受加压素V3(或V1b)受体的介导，后者是已知的并已被克隆(人受体Sugimoto等人，J.Biol.Chem.1994，269，27088-27092)。针对抑郁患者的临床研究报道证实V3受体与抑郁有关，这些临床研究报道指出对CRH的钝性ACTH响应可以通过联合施用去氨加压素(dDAVP，这是一种具有V3亲和力的AVP激动剂)加以恢复(Scott和Dinan，Life Sciences，1998，62，1985-1988)。在啮齿动物中使用非选择性肽V3拮抗剂进行研究表明，V3受体在控制垂体ACTH释放中确实具有功能性作用(Bernardini等人，Neuroendocrinology，1994，60，503-508)。因此，加压素拮抗剂可用于调节和正常化垂体ACTH释放以及随后出现在CNS障碍中的HPA轴机能障碍，CNS障碍其特征在于具有异常的HPA轴负反馈机理。
研究表明，V3拮抗剂可用于治疗攻击性行为[参见Wersinger等人Mol.Psychiatry 7，975-984(2002)；Blanchard等人Pharmcol.Biochem.Behav.80，189-194(2005)；和Wersinger等人Horm.Behav.46，638-645(2004)]；老年失眠[参见Kalamatianos等人J.Neuroendocrinol.16，493-501(2004)]；癌症[参见Dahia等人J.Clin.Endocrin.Metab.81，1768-1771(1996)]；库兴氏疾病[参见Perraudin等人J.Clin.Endocrin.Metab.80，2661-2667(1995)]；胰脏疾病[参见Folny等人Am.J.Physiol.285，E566-576(2003)]；以及实现利尿[参见Chen等人J.Neurosci.Res.60，761-766(2000)]。
除了V3受体外，加压素也可以激活外周受体，也就是主要在肝和血管组织中发现的V1a受体和主要在肾脏组织中发现的V2受体。这些受体之间的相互作用可以调节AVP的加压和抗利尿作用。
尽管存在多种已知对V1a或V2受体具有选择性的非肽低分子量拮抗剂(最新综述参见Freidinger和Pettibone，Medicinal ResearchReviews，1997，17，1-16)，但是仅有少数已知非肽配体对V3受体具有选择性(参见例如WO 01/55130和WO 04/009585)。因此，仍然需要另外的既安全又有效的非肽V3选择性拮抗剂。
发明概述 根据本发明实施方案，提供了下式化合物

在通式I和II中，X4-X5选自CR4-CR5、N-CR5和CR4-N；在通式III中，X6、X7和X8之一是N，另外两个是CR4和CR5。
R1选自(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、[(C3-10)环烷基(C1-2)烷基]，所述(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基和[(C3-10)环烷基(C1-2)烷基]任选被一个或多个卤素、(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、苯基或苄基取代； Ar选自 (i)(C6-10)芳基，任选被1-3个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氰基、COOR5、NR6R7、苯基、(C5-6)杂芳基、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C3-6)环烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C3-6)环烷氧基任选被一个或多个卤素取代； (ii)(C5-10)杂芳基，任选被选自甲基、(C1-6)烷氧基或卤素中的取代基取代；以及 (iii)(C4-7)环烷基； R4和R5独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被一个或多个卤素取代； G是两末端跨越4-7个原子的连接部分(moiety)；以及 R8和R9是联合保持N碱性的残基。
当X4-X5是CR4-N以及G是亚烷基时，R1必须选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基和[(C3-6)环烷基(C1-2)烷基]。当R1不受上述取值子集所限制时，G是掺入至少一个(a)sp2杂化碳；或(b)环状结构的连接部分。或者，当R8和R9一起形成4-至7-元含氮杂环时，针对R1所有取值，G可以另外是-N(R10)-(C4-6)亚烷基。R10是H或(C1-6)烷基。
根据本发明实施方案的亚属化合物是属I
属I可以分为三种亚类 吡啶酮
嘧啶酮

和 吡嗪酮
在本发明另一实施方案中，提供了其中含有可药用载体和上述化合物的药物制剂。
在本发明另一实施方案中，提供了使用上述化合物治疗抑郁、应激障碍、攻击性行为、老年病人失眠、癌症、库兴氏疾病和胰脏疾病和实现利尿的方法。
发明详述 在本发明部分实施方案中，提供了落入下述通式的吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮和苯乙酰胺类化合物

其中B表示6元平面碳环或平面含氮杂环。
如上所示，G是两末端跨越4-7个原子的连接部分。换句话说，-NR8R9必须远离环B 4-7个原子。G的具体组成并不关键。通常G掺入sp2杂化碳或环状结构。当R8和R9一起形成4-至7-元含氮杂环时，G可以是-N(R10)-(C4-6)亚烷基。因此，例如G可以是(C4-C7)-亚烷基，其中一个或多个-CH2-可以被-S-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-NH-、CHF、CF2、-CH(O-低级烷基)-、-CH(O-低级酰基)-、-CH(低级烷基)-或-C(低级烷基)2-替代，条件是(1)相邻的-CH2-残基不能被-S-、-S(O)-、-SO2-或-O-替代；以及(2)-S-、-S(O)-、-SO2-、-O-和-NH-残基不能仅仅被单个碳隔开。G还可以是任选被取代的碳环或杂环，与B环和-NR8R9通过直接键或C1-C5亚烷基链相连。G还可以是任选被取代的含氮杂环，与B环通过直接键或C1-C5亚烷基链相连；在该情形中，含氮杂环中的氮可以相当于-NR8R9，使得R9形式上成为G的一部分。R8和R9还可以一起与G相连使得形成含氮杂环，例如在一个环碳原子上与连接吡啶环和环B的连接基团相连的吡啶环。在上述情形中，环B与含氮杂环的碳原子之间可以存在4-7个原子。
残基R8和R9必须保持N的碱性。例如，各种类型的烷基残基落入本发明范围内；将氮结合在环中的亚烷基及类似残基(如具有间断杂原子的亚烷基)落入本发明范围内。甚至引入芳香性的残基也是可以接受的，只要该氮保持碱性(如吡啶)。破坏氮碱性的酰基残基(如R8＝乙酰基)不在本发明范围内。在某些情形中，R8和R9中的一个或两个可以是氢。上述概念将在下面的正文和实施例中进行更充分的说明。
根据本发明部分实施方案的属包括落入上述通式I范围内的吡啶酮、嘧啶酮和吡嗪酮类化合物

在这些化合物中，X4-X5是CR4-CR5、N-CR5或CR4-N。
根据本发明实施方案的亚属的实例包括这样的亚属其中-NR8R9是在一个或两个环中具有3-10个碳的饱和含氮杂环，优选哌啶或吗啉，以及G是通过酰胺或胺与吡啶酮、嘧啶酮或吡嗪酮相连的(C3-10)烃链
其中E是(C2-10)烃；以及

是在一个或两个环中具有3-10个碳的饱和含氮杂环。所述含氮杂环可以被取代，例如4-羟基哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基哌啶-1-基和4，4-二甲基哌啶-1-基。所述(C2-10)烃可以是直链、支链或环状，只要保持在-NR8R9和吡啶酮、嘧啶酮或吡嗪酮环之间间隔4-7个原子。属于该亚属的种类实例包括

和
根据本发明实施方案的亚属的另一实例是这样的亚属其中-NR8R9通过直接键或(C1-6)烃J与具有4-7个原子的单环碳环或杂环或者具有9-13个环子的二环碳环或杂环

相连。所述碳环或杂环

直接与吡啶酮、嘧啶酮或吡嗪酮相连
在部分实施方案中，

是5或6-元含氮杂环(如二唑基、吡咯烷基和哌啶基)以及J是亚甲基、亚乙基或亚丙基；在部分实施方案中，-NR8R9选自哌啶、吗啉和-N[C1-3烷基]2。属于该亚属的种类实例包括


和
根据本发明实施方案的亚属的另一实例是这样的亚属其中R9是“向后结合(tied back)”直接与吡啶酮、嘧啶酮或吡嗪酮环相连的氮的亚烷基或类似残基(如具有间断杂原子的亚烷基)
其中

是具有6-8个原子的含氮单环杂环或者具有9-13个原子的二环杂环，其中标记b的氮是权利要求1的氮，标记a的氮被包含在G的定义内。在一实施方案中，

是六氢-1，4-二氮杂环。其实例是
根据本发明实施方案的亚属的另一实例是这样的亚属其中R9是“向后结合”通过胺或酰胺连接与吡啶酮、嘧啶酮或吡嗪酮环相连的链的亚烷基或类似残基(如具有间断杂原子的亚烷基)。这类化合物可以被认为是在一个或两个环中具有3-10个碳的饱和含氮杂环与吡啶酮、嘧啶酮或吡嗪酮环通过亚烷基链、胺或酰胺连接相连



和
其中

是在一个或两个环中具有3-10个碳的饱和含氮杂环；以及R8是C1-10烃。在某些实施方案中，

是哌啶环以及R8是甲基。其实例是
该具体亚属还包括下式化合物


或
其中R1是C3-C6烷基。其实例是
如上所述，R8和R9可以一起与G相连使得形成含氮杂环。存在三种属，它们在概念上是属I的亚属，但是在严格意义上(sensu strictu)可能不在前面对I所定义的Markush母体结构范围内。它们是下式的吡啶酮、嘧啶酮和吡嗪酮


和
其中Pyr表示通过碳连接的咪唑、吡啶，通过碳连接的取代咪唑或取代吡啶。其实例是
在前述属中，R1可以选自C3-6烷基和环烷基以及被苯基、甲氧基或炔基取代的C1-3烷基。例如，R1可以是叔丁基、异丙基、环戊基、α-甲基苄基、甲氧丙基或炔丙基。Ar可以选自苯基和被卤素(如氯和氟)、C1-2烷基(如甲基)、三氟甲基、C1-3烷氧基(如甲氧基)、C1-4环烷氧基或三氟甲氧基取代的苯基。在部分实施方案中，Ar是3-取代苯基环，例如选自3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基中的取代苯基环。
由于根据本发明实施方案的化合物均含有碱性氮，因此它们可以以盐形式呈现。在权利要求书中，凡涉及化合物之处均包括其盐。术语″可药用盐″是指其抗衡离子衍生自可药用无毒酸和碱的盐。适合本发明化合物的可药用碱加成盐包括无机酸和有机酸。其实例包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、碳酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、溴化物、氯化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、平果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酰氨基苯甲酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、依地酸钙盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、环己氨基磺酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐(EDTA)、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、氟化物、甲酸盐、龙胆酸盐、红霉素盐(gluceptate)、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、glycollyl对氨基苯基胂酸盐(arsanilate)、己基resorcinate、马尿酸盐、羟萘酸盐、碘化物、乳糖醛酸盐、丙二酸盐、三氟甲磺酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、酮戊二酸盐、棕榈酸盐、pectinate、pectinate聚合物、苯乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、pidolate、丙酸盐、硫氰化物、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、单宁酸盐、8-氯茶碱(theoclate)、甲苯磺酸盐等。当化合物含有酸性残基时，适合本发明化合物的可药用碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的铵盐、金属盐或者由赖氨酸、N，N′-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。其它碱加成盐包括由下述制得的盐槟榔碱、精氨酸、钡、苯乙苄胺、苄星青霉素、甜菜碱、铋、克立咪唑、铜、地阿诺、二乙胺、二乙氨基乙醇、吡咯乙醇、乙二胺、高铁、亚铁、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、hydrabamine、咪唑、异丙胺、三价锰、亚锰、泛影葡胺、吗啉、吗啉乙醇、正乙基吗啉、正乙基哌啶、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三乙醇胺和氨丁三醇。
定义 在本说明书上下文中，各术语和取代基具有其相应的含义。
烷基包括直链、支链或环状烃结构及其组合。当不是以其它方式限制时，术语是指具有20或更少个碳的烷基。低级烷基是指具有1-6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。环烷基是烷基的子集，包括具有3-8个碳原子的环烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基、金刚烷基等。根据标准命名法，术语“亚烷基”适用于具有两个连接点的烷基残基。例如，亚丙基是指-CH2CH2CH2-。
术语“烃”包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。其实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑酰基和萘乙基。
烷氧基是指具有1-8个碳原子的直链、支链、环状结构的基团及其组合与母体结构通过氧相连。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基是指含有1-4个碳的基团。
氧杂烷基是指其中一个或多个碳(及其相连的氢)被氧替代的烷基残基。其实例包括甲氧丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基等。术语氧杂烷基按照本领域通常的理解[参见Naming and Indexing of ChemicalSubstances for Chemical Abstracts，American Chemical Society出版，

196，但是不限于

127(a)]，也就是指其中氧通过单键与其相连原子结合(形成醚键)的化合物。类似地，硫杂烷基和氮杂烷基是指其中一个或多个碳分别被硫或氮替代的烷基残疾。其实例包括乙氨基乙基和甲硫基丙基。
酰基是指具有1-8个碳原子的直链、支链、环状结构的饱和、不饱和和芳香性基团及其组合与母体结构通过羰基官能团相连。酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫替代，只要与母体结构的连接点保持位于羰基上。其实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基等。低级酰基是指含有1-4个碳的基团。
芳基和杂芳基分别是指作为取代基的芳香或杂芳香环。杂芳基含有1、2或3个选自O、N或S中的杂原子。既指单环5-或6-元芳香或杂芳香环、二环9-或10-元芳香或杂芳香环，还指三环13-或14-元芳香或杂芳香环。芳香性6-14-元碳环包括例如苯、萘、茚满、四氢萘和芴，5-10-元芳香杂环包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳烷基是指烷基残基与芳基环相连。其实例是苄基、苯乙基等。
取代烷基、芳基、环烷基、杂环等是指烷基、芳基、环烷基或杂环基中至多3个H原子被卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、羧基烷氧基(也称做烷氧羰基)、羧酰氨基(也称做烷氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳氧基取代。
术语″卤素″是指氟、氯、溴或碘。
在表征各变量时，已经指出过不同R-基团可以形成环或杂环。例如，R8和R9一起形成4-至7-元含氮杂环。这意味着这些环可以存在不同程度的不饱和度，可以包含杂原子且可以被低级烷基或烷氧基取代。
应该指出，本发明化合物可以以放射标记的形式存在，也就是说本发明化合物可以含有一个或多个所含原子质量和原子数目不同于自然界通常发现的原子质量或原子数目的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、35S、18F和36Cl。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物落入本发明实施方案的范围内。特别是已知放射性同位素氚代即3H和碳-14即14C方便制备和检测。放射标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。通常，这类放射标记的化合物可以通过完成实施例和流程图中的步骤，使用可方便获得的放射标记试剂替代非放射标记试剂而制备得到。放射标记化合物可用于筛选V3激动剂和拮抗剂。
本文所述化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而可以得到对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。每个手性中心按照绝对立体化学可以定义为(R)-或(S)-。包括在本发明实施方案范围内的是所有这类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学纯的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成或手性试剂或者使用常规技术拆分而制备得到。当本文所述化合物含有烯属双键或者其它几何不对称中心时，除非特别指出，意味着该化合物包括E和Z几何异构体。类似地，也包括所有互变异构形式。
本文中使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映纯化合物的图解表示来自Maehr J. Chem. Ed. 62，114-120(1985)实线和虚线楔用于表示手性元素的绝对构型；波浪线和单细线表示不存在可以生成其所代表的键的任何立体化学暗示；实线和虚线黑线是指表示所示相关结构的几何描述符号，但表示外消旋特征；以及楔下划线和点线或断线表示具有不确定绝对构型的对映纯化合物。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、甲苯磺酸基和甲磺酰基。下述缩写和术语通篇具有以下含义 abs＝绝对 Ac ＝乙酰基 ACN＝乙腈 Bu ＝丁基 c- ＝环 CDI＝羰基二咪唑 conc. ＝浓 DCM＝二氯甲烷＝亚甲基氯＝CH2Cl2 DIC＝二异丙基碳二亚胺 DMAP ＝4-N，N-二甲氨基吡啶 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO ＝二甲亚砜 DPPA ＝二苯基磷酰基叠氮化物 dppf ＝双联苯基膦二茂铁 EDC，EDCI ＝1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺 Et ＝乙基 FCC＝快速柱色谱法 GC ＝气相色谱法 HOAc ＝乙酸 HOBt ＝羟基苯并三唑 i- ＝异- I BCF ＝氯甲酸异丁酯 IPA＝异丙醇 Me ＝甲基 MP ＝大孔 NMM＝N-甲基吗啉 NMO＝N-甲基吗啉氧化物 Ph ＝苯基 PhOH ＝苯酚 ppt. ＝沉淀 PPTS ＝吡啶对甲苯磺酸盐 Pr ＝丙基 PS ＝聚苯乙烯 rt ＝室温 sat’d ＝饱和 s- ＝仲 t- ＝叔 TBDMS ＝叔丁基二甲基甲硅烷基 TEA＝三乙胺 TFA＝三氟乙酸 THF ＝四氢呋喃 TLC ＝薄层色谱 TMS ＝三甲基甲硅烷基 tosyl＝对甲苯磺酰基 有机化学人员(即本领域普通技术人员)使用的各种缩略语综合清单出现在Journal of Organic Chemistry每卷的前沿中。该清单通常出现在标题为“Standard List of Abbreviations”的表格中，在此将其引入本文作为参考。
尽管根据本发明部分实施方案，化合物可以作为粗化学品形式给药，但是在其它实施方案中，该化合物以药物组合物形式呈现。根据本发明实施方案，提供了药物组合物，其中含有本文所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物以及一种或多种药学载体和任选的一种或多种其它治疗成分。所述载体在与制剂其它成分配伍以及对其接受者无毒方面必须是″可接受的″。
制剂包括适合用于口服、非肠道(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮、口腔、舌下和眼内)给药的制剂。最适合的途径取决于接受者的症状和疾病情况。制剂通常可以表现为单元剂量形式，可以通过药学领域熟知的任何一种方法制备。根据本发明实施方案的所有治疗方法包括将根据本发明实施方案的化合物或其可药用盐或溶剂化物(″活性成分″)与构成一种或多种附属成分的载体混合在一起的步骤。通常，制剂可以通过将活性成分与液体载体或细分固体载体或者两者均匀并紧密混合在一起，然后视需要将产品形成希望的制剂而制备得到。
适合用于口服给药的根据本发明实施方案的制剂可以表现为离散单元，例如各自含有预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；含水液体形式或非水液体形式的溶液剂或混悬剂；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以表现为大丸剂、药糖剂或糊剂形式。
片剂可以通过任选与一种或多种附属成分压制或模制得到。压制片剂可以通过将自由流动形式例如散剂或颗粒剂形式的活性成分在适宜机器中压制制备，同时任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过将粉状化合物用惰性液体稀释剂润湿的混合物形式在适宜机器中模制制备。片剂可以任选包衣或压痕，还可以配制成能够持续、延迟或控制释出本文中的活性成分。
药物组合物可以包括“可药用惰性载体”，上述表述意味着包括一种或多种惰性赋型剂，后者包括淀粉、多元醇、粒化剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果希望的话，可以将片剂剂量的所公开组合物通过标准含水或非水技术包衣，“可药用载体”还包括控释手段。
根据本发明实施方案的组合物还可以任选包括其它的治疗成分、抗结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、干燥剂、增塑剂、染料等。当然任何一种这类任选成分必须与本发明化合物相配伍，以确保制剂的稳定性。
对成人的剂量范围通常为0.005mg-10g/天口服。以离散单元形式提供的片剂或其它形式的产品通常可以含有一定量的根据本发明实施方案的化合物或其混合物，该用量在上述剂量或多个剂量下是有效的，例如含有5mg至500mg、通常大约10mg至200mg的单元。一种或多种化合物向患者施用的精确用量由护理医生负责。当然，所用剂量取决于各种因素，包括患者年龄和性别、待治疗的确切疾病及其严重性。
根据本发明实施方案的化合物可以按照下述方法制备 实施例1.合成中间体1-4

步骤1 将3-甲氧基乙酰苯(18.0g，120.0mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(37.5g，315mmol)直接(neat)混合在微波反应器中，用微波能量辐射至200℃，持续10min。反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法纯化(SiO2；先后使用7∶3己烷/EtOAc和1∶4.5∶4.5 MeOH/EtOAc/己烷洗脱)，收集得到26.0g(100％)烯胺酮1-1，为暗橙红色油状物。
1-1的数据1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.75(d，1H)，7.41(m，2H)，7.23(d，1H)，6.95(ddd，1H)，5.64(d，1H)，3.80(s，3H)，3.08(br s，3H)，2.87(br s，3H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)206.1(100，[M+H]+)。
步骤2 向1-1(26.8g，130.5mmol)的二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入氢化钠(60％，6.27g，261mmol)和氰基乙酰胺(11.0g，130.5mmol)。混合物随后在105℃下搅拌2h。然后将其真空浓缩，粗残余物置于水(600mL)中。使用乙酸调节溶液pH，随后温热至70℃，持续15min，所得到的黄色沉淀通过过滤收集。将其先后使用热水(3×150mL)和冷甲醇(1×500mL)洗涤，在真空烤箱中干燥过夜，得到28.4g(91％)1-2，为黄褐色固体。
1-2的数据1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ12.72(br s，1H)，8.20(d，1H)，7.50-7.30(m，3H)，7.12(m，1H)，6.80(br d，1H)，3.82(s，3H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)227.2(100，[M+H]+)。
步骤3 将1-2(28.4g，118.2mmol)和碳酸钾(49g，355mmol)合并在无水丙酮(400mL)中，搅拌。向搅拌后的溶液中加入烯丙基溴(20.5mL；236mmol)，混合物搅拌加热至回流，持续16h。将其真空浓缩后，在水和DCM之间分配。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到32g(100％)粗产物，为1-3a(主要)和1-3b(少量)的混合物。粗残余物直接用于接下来的反应中不再进一步纯化。
1-3a的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.45-7.37(m，2H)，7.03(m，1H)，6.14(ddt，1H)，5.50(d，1H)，5.32(d，1H)，5.07(d，2H)，3.89(s，3H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)267.1(100，[M+H]+)。
步骤4 向来自前述步骤的1-3a和1-3b(10.5g，36mmol)的DCM(150mL)溶液中加入双(乙腈)氯化钯(II)(2.0g，3.6mmol)，反应混合物搅拌4h。随后将其通过C盐垫过滤，真空浓缩。粗残余物通过FCC纯化(SiO2；用2∶1己烷/EtOAc洗脱)，得到5.0g(52％)1-4，为黄色固体。
1-4的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.04(ddd，1H)，6.90(ddd，1H)，6.85(dd，1H)，6.19(d，1H)，5.85(ddt，1H)5.19(d，1H)，4.92(d，1H)，4.53(d，2H)，3.83(s，3H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)267.1(100，[M+H]+)。
实施例2.制备2-4
步骤1 向1-4(1g；3.75mmol)的80％EtOH(aq)(10mL)溶液中加入KOH(843mg；15.02mmol)。反应混合物随后加热至回流16h。混合物冷却至室温，在H2O(100mL)和EtOAc(50mL)之间分配。水相使用2N HCl(aq)酸化至pH3，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到990mg(93％)2-1。
2-1的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.3(br s，1H)，8.55(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.87(d，1H)，6.50(d，1H)，5.89(ddt，1H)，5.23(d，1H)，4.92(d，1H)，4.62(d，2H)，3.82(s，3H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)286.1(79，[M+H]+)。
步骤2 向2-1(223mg；0.78mmol)的THF(5mL)溶液中加入CDI(253mg；1.56mmol)。反应混合物加热至50℃，同时搅拌2h。混合物随后冷却至23℃，加入3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(0.7mL；3.9mmol)。将其在23℃下搅拌3h。混合物随后在饱和NaHCO3(aq)(50mL)和EtOAc(3×30mL)之间分配。合并的有机相干燥(Na2SO7)，过滤并真空浓缩。粗残余物通过FCC纯化(SiO2；使用10％MeOH/DCM w/0.5％NH4OH(aq)洗脱)得到97mg(30％)半纯化合物2-2。
2-2的数据MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)410.2(100，[M+H]+)。
步骤3 将来自步骤2的半纯胺2-2(97mg；0.24mmol)置于DCM中，用过量TFA处理，然后真空浓缩，将该胺以TFA盐形式保护。随后将其溶解于DCM(3mL)和MeOH(1mL)中，冷却至-78℃。鼓泡通过O3，直到青色持续5min。然后向溶液中鼓泡通过Ar，以除去过量的O3。加入甲基硫醚(0.1mL；1.2mmol)，所得到的混合物温热至23℃，搅拌16h。混合物真空浓缩，所得到的醛以粗产物形式用于接下来的反应中。
步骤4 将来自前面步骤的粗醛投入t-BuOH(4mL)和H2O(1mL)中。向其中加入NaH2PO4(101mg；0.84mmol)、2-甲基-2-丁烯(2.0M THF溶液；0.72mL；1.44mmol)和NaClO2(80％；35mg；0.312mmol)。反应混合物在23℃下搅拌1.5h。混合物随后真空浓缩，粗残余物投入H2O(3mL)。将其使用2N HCl(aq)酸化至pH2。混合物随后加载至填满Dowex 50WX4-400H+离子交换树脂(～10g)的柱上，使用4∶1H2O/ACN洗脱，直到洗脱液用pH试纸转为中性。然后将其使用含有10％conc.NH4OH(aq)的4∶1 H2O/ACN洗脱。所需要的含产物级分合并后，真空浓缩得到97mg(94％，2步)羧酸2-3。
2-3的数据1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.42(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.12-7.03(m，3H)，6.45(d，1H)，4.45(br s，2H)，3.82(s，3H)，3.53(t，2H)，3.25-3.00(m，6H)，2.05(五重峰，2H)，1.83(m，4H)，1.65(m，2 H)；LC/MS，m/z(相对强度，归属)428.1(100，[M+H]+)。
步骤5 将酸2-3(19mg；0.044mmol)、HOBt(7mg；0.0503mmol)和PS-碳二亚胺树脂(Argonaut；1.2mmol/g；49mg；0.0592mmol)在DCM(1mL)中的混合物搅拌5min。向其中加入i-PrNH2(30μL；0.0296mmol)，继续搅拌16h。随后向其中加入MP-碳酸酯树脂(Argonaut；2.9mmol/g；210mg；0.609mmol)，继续搅拌2h。随后将其过滤，真空浓缩得到15.1mg(100％)2-4。
2-4的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.63(br t，1H，酰胺NH)，8.57(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.02(m，3H)，6.41(d，1H)，5.65(br d，1H，酰胺NH)，4.45(s，2H)，4.08(m，1H)，3.82(s，3H)，3.48(q，2H)，2.38(m，6H)，1.81(五重峰，2H)，1.58(m，4H)，1.42(m，2H)，1.16(d，6H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)469.2(100，[M+H]+)。
实施例3.制备3-3
步骤1 向酸2-1(442mg；1.55mmol)的THF(10mL)溶液中加入CDI(0.51g；3.10mmol)。反应混合物加热至50℃，搅拌1.5h。混合物冷却后，真空浓缩，粗残余物在EtOAc(100mL)和H2O(50mL)之间分配。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。
将NaH(60％；65mg；1.63mmol)加入至N′-羟基-3-(哌啶-1-基)丙脒(319mg；1.86mmol)和4分子筛(1勺)在DMF(10mL)中的混合物中，将其在23℃下搅拌30min。向其中通过导管加入为DMF(3mLw/2mL冲洗)溶液形式的上述咪唑啉(imidazolide)。反应混合物加热至80℃，持续3h。混合物冷却后，在H2O(100mL)和3∶1DCM/i-PrOH(3×40mL)之间分配。合并的有机相用盐水洗涤(1×50mL)，干燥(K2CO3)，过滤并真空浓缩。粗残余物通过FCC纯化(SiO2；使用10％MeOH/DCM w/0.5％conc.NH4OH(aq)洗脱)得到159mg(24％，由2-1计算)二唑3-1。
3-1的数据LC/MS，m/z(相对强度，归属)421.2(100，[M+H]+)。
步骤2和3 羧酸3-2由烯烃3-1(159mg；0.378mmol)制备，使用类似于实施例2步骤3和4所述的一般过程。得到130mg(78％，2步，由3-1计算)酸3-2。
3-2的数据MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)439.2(100，[M+H]+)。
步骤4 3-3由酸3-2(25mg；0.057mmol)和i-PrNH2(0.038mmol)制备，使用与实施例2步骤5所述相同的一般过程。产物进一步通过制备性HPLC纯化，得到6.8mg(21％)3-3，为TFA盐。
3-3(TFA盐)的数据1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.58(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.12(dd，1H)，7.04(m，2H)，6.61(d，1H)，4.62(s，2H)，4.03(t，2H)，3.92(m，1H，与3.90处峰重叠)，3.90(t，2H，与3.92处峰重叠)，3.81(s，3H)，3.61(m，4H)，2.13(m，2H)，1.93(m，2H)，1.76(m，2H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)480.3(100，[M+H]+)。
实施例4.制备4-5.
步骤1 向1-4(4.5g；16.9mmol)的THF(60mL)和H2O(10mL)溶液中加入NMO(2.57g；21.97mmol)和OsO4(2.5wt.％t-BuOH溶液；2.12mL；0.169mmol)。反应混合物搅拌16h，然后加入10％Na2S2O3(aq)(5mL)，搅拌5min。然后加入3勺C盐(Celite)，混合物通过C盐塞过滤，真空浓缩。将粗残余物置于EtOAc(200mL)中，用10％Na2S2O3(aq)(1×50mL)、1N HCl(aq)(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所需二醇直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。
步骤2 将来自步骤1的产物二醇置于EtOH(60mL)中，向其中加入溶解于H2O(15mL)中的NaIO4(6.51g；30.43mmol)。反应混合物搅拌1小时40分钟。然后将其通过C盐垫过滤，使用EtOH洗涤，真空浓缩。粗残余物在EtOAc(200mL)和H2O(100mL)之间分配。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所需醛4-1直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。
4-1的数据MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)269.1(100，[M+H]+)。
步骤3 向来自步骤2的粗醛(～16.9mmol)的t-BuOH(120mL)和H2O(30mL)溶液中加热2-甲基-2-丁烯(2.0M THF溶液；55.0mL；110mmol)、NaH2PO4(7.4g；61.6mmol)和NaClO2(80％；2.21g；19.53mmol)。反应混合物在23℃下搅拌1.5h。混合物随后真空浓缩，粗残余物投入EtOAc(200mL)中，用1N NaOH(aq)萃取(1×100mL，然后2×50mL)。合并的水相随后用conc.HCl(aq)酸化，得到混浊白色沉淀。将其使用DCM萃取(3×100mL)。合并的有机相用盐水洗涤(1×100mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到3.42g(71％，3步，由1-4计算)酸4-2。
4-2的数据1H NMR(300MHz，CDCl3w/滴CD3OD)δ7.89(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.30(d，1H)，4.55(s，2H)，3.82(s，3H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)285.0(100，[M+H]+)。
步骤4 向4-2(1.7g；6.00mmol)和t-BuNH2(0.75mL；7.18mmol)的DCM(20mL)溶液中加入EDCI(1.27g；6.6mmol)和HOBt(892mg；6.6mmol)。反应混合物搅拌16h。然后将其使用EtOAc(200mL)稀释，用1N HCl(aq)(1×50mL)、sat.NaHCO3(aq)(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗残余物通过FCC纯化(SiO2；使用1∶1 EtOAc/己烷洗脱)得到1.62g(79％)酰胺4-3。
4-3的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.10-6.96(m，3H)，6.25(d，1H)，6.00(br s，1H，酰胺NH)，4.42(s，2H)，3.82(s，3H)，1.33(s，9H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)339.8(28，[M+H]+)，267.0(100，[M-t-BuNH]+)。
步骤5 向4-3(1.62g；4.77mmol)的MeOH(15mL)悬浮液中加入NH2OH*HCl(531mg；7.64mmol)和NaOMe(850mg；15.74mmol)。反应混合物加热至回流6h。然后将其冷却至室温，用sat.NH4Cl(aq)(50mL)猝灭。用3∶1 DCM/i-PrOH(3×40mL)萃取。合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到1.6g(90％)氨肟4-4，其直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。
4-4的数据LC/MS，m/z(相对强度，归属)373.0(100，[M+H]+)。
步骤6 向酰氨肟4-4(1.5g；4.03mmol)在DMF(40mL)中的混合物中加入NaH(60％；145mg；4.83mmol)。所得到的混合物在23℃下搅拌30min。向其中通过导管加入为DMF(5mL)溶液形式的3-(哌啶-1-基)丙酸乙酯(1.49g；8.06mmol)。所得到的混合物加热至80℃，持续1.5h。混合物随后冷却，在H2O(400mL)和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗残余物通过FCC纯化(SiO2；先后使用5％MeOH/DCM和10％MeOH/DCM洗脱)得到430mg半纯产物。将其进一步通过prep.HPLC纯化，得到4-5的TFA盐。将4-5的TFA盐用10％HCl/EtOH(过量)处理，真空浓缩。再重复两次以将TFA盐转化为HCl盐。随后将上述物质用Et2O研制，得到灰白色固体，在80℃下真空干燥16h。得到223mg(11％)4-5，为HCl盐。
4-5(HCl盐)的数据1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.39(d，1H)，7.69(br s，1H)7.41(dd，1H)，7.12-6.99(m，3H)，6.48(d，1H)，4.60(br s，2H)，3.81(s，3H)，3.75(t，2H，被3.70处峰部分覆盖)，3.70(m，2H，被3.75处峰部分覆盖)，3.56(t，2H)，3.10(br t，2H)，2.05-1.75(m，5H)，1.59(m，1H)，1.30(s，9H)；LC/MS，m/z(相对强度，归属)494.1(100，[M+H]+)。
实施例5.制备5-8.
步骤1 向在冰浴中冷却至0℃的3-氯苯甲腈(50g，363mmol)的无水EtOH(500mL)溶液中通过气体分配试管鼓泡通入HCl(g)，持续大约20分钟，直到溶液饱和。所得到的反应混合物在室温下搅拌16h。真空除去挥发物，残余物使用无水乙醚(～200mL)研制。白色固体通过过滤收集，真空干燥过夜得到80g(100％)5-1。
5-1的数据1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.0-11.8(br s，1H)，8.22-8.17(t，1H)，8.10-8.04(dt，1H)，7.90-7.85(dt，1H)，7.71-7.64(t，1H)，4.66-4.50(q，2H)，1.55-1.40(t，3H)。
步骤2 在0℃下，向5-1(18.84g，85.60mmol)的甲醇(无水，40mL)悬浮液中加入烯丙基胺(5.38g，94.2mmol)，同时轻轻旋动，持续5min得到均匀溶液。塞上反应瓶后，在5℃下放置3d。混合物真空浓缩得到粗产物，为粘性黄色油状物。残余物在1N NaOH(100mL)和DCM(4×100mL)之间分配。合并的DCM萃取物用盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到15.62g(80.1mmol，85％)5-2，为浅黄色油状物。
5-2的数据1H NMR(CDCl3)δ7.61(br m，1H)，7.48(br m，1H)，7.40-7.31(m，2H)，6.00(ddt，1H)，5.30(d，1H)，5.21(d，1H)，3.98(d，2H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)195[100，(M+H)+]。
步骤3 向5-2(15.6g，80.1mmol)的EtOH(无水，20mL)溶液中加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(14.6mL，72.9mmol)，所得到的混合物加热回流16h。混合物真空浓缩，将残余物置于乙酸乙酯(225mL)中，用sat.NH4Cl(2×100mL)、H2O(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩得到23.39g(73.4mmol，92％)5-3，为橙红色粘性油状物。
5-3的数据1H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.48-7.39(m，2H)，5.93(ddt，1H)，5.27(d，1H)，5.00(d，1H)，4.58(d，2H)，4.41(q，2H)，1.40(t，3H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)319+321(100+33，[M+H]+)，658+660(12+6，[2M+Na]+)。
步骤4 在5打兰小瓶中，向5-3(512mg，1.61mmol)的吡啶(无水，2.3mL)溶液中加入碘化锂(547mg，4.09mmol)。小瓶封帽后，混合物在115℃下加热7.5h。所得到的深色混合物真空浓缩，残余物用1N HCl(5mL)处理，所得到的悬浮液用20％MeOH/DCM萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物用6N HCl(5mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到暗褐色焦油状物。用乙醚研制得到361mg(1.24mmol，77％)5-4，为褐色固体。
5-4的数据1H NMR(d6-DMSO)δ13.19(br s，1H)，8.67(s，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.58(m，2H)，5.83(ddt，1H)，5.15(d，1H)，4.92(d，1H)，4.48(d，2H)。
步骤5 将5-4(252mg，0.867mmol)的THF(无水，5mL)溶液冷却至0℃，加入N-甲基吗啉(105μL，0.954mmol)，再加入氯甲酸异丁酯(112μL，0.867mmol)。混合物搅拌2min后，加入N-氨丙基哌啶(136mg，0.954mmol)。除去冷却浴，混合物在室温下搅拌2h。反应混合物真空浓缩，残余物在DCM(30mL)和sat.NaHCO3(30mL)之间分配。水层用DCM萃取(2×10mL)，合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，为粘性黄色油状物。快速色谱法(5％MeOH/DCM，含有0.5％NH4OH)得到275mg(0.663mmol，76％)粗产物5-5，为粘性黄色油状物。
5-5的数据MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)415+417(100+30，[M+H]+)。
步骤6 将化合物5-5通过使用三氟乙酸(5mL)处理，转化为相应的TFA盐。将该盐溶解于25％MeOH/DCM(10mL)中，所得到的溶液冷却至-78℃。向反应混合物中鼓泡通入臭氧(大约10min)，直到持续蓝色。鼓泡通过氧气直到臭氧的蓝色消失，加入甲基硫醚(0.24mL，3.32mmol)。混合物搅拌15h，然后用1N NaOH(5mL)洗涤。水洗涤液用DCM反萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到250mg(0.600mmol，90％)粗产物5-6，为粘性红色油状物。
5-6的数据MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)417+419(21+16，[M+H]+)，449+451(100+30，[M+MeOH]+)。
步骤7 向5-6的tBuOH-H2O(4∶1，10mL)溶液中加入NaH2PO4(252mg，2.10mmol)，再加入2-甲基-2-丁烯(2.0M THF溶液，1.8mL，3.6mmol)和次氯酸钠(71mg，0.78mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌19h，然后真空浓缩。将残余物置于2N HCl-MeCN(5mL)中，通过离子交换色谱法纯化，使用20％MeCN/H2O洗脱至中性，然后使用H2O-MeCN-NH4OH(4∶1∶0.5)洗脱得到204mg(0.471mmol，79％)5-7，为白色固体。
5-7的数据1H NMR(CDCl3)δ9.51(br t，1H，酰胺NH)，8.96(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.59(ddd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.44-7.37(m，1H)，4.49(br s，2H)，3.45-3.43(br m，4H)，2.97-2.92(br m，4H)，2.14-2.05(br m，2H)，1.91(br m，6H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)433+435(100+36，[M+H]+)。
步骤8 向5-7(25.3mg，0.0584mmol)的THF(无水，0.50mL)溶液中加入N-甲基吗啉(7.7μL，0.070mmol)和氯甲酸异丁酯(7.6μL，0.058mmol)。混合物搅拌2min，加入叔丁胺(7.3μL，0.070mmol)。继续搅拌3d，混合物真空浓缩。残余物通过反相制备性HPLC纯化得到9.3mg(0.016mmol，27％)5-8，为相应的TFA盐(白色固体)。
5-8(TFA盐)的数据1H NMR(d4-MeOH)δ9.55(br t，1H，酰胺NH)，8.86(s，1H)，7.85(br s，1H，酰胺NH)，7.66-7.63(m，2H)，7.59-7.51(m，2H)，4.62(s，2H)，3.58-3.52(m，4H)，3.19-3.14(t，2H)，2.99-2.91(td，2H)，2.12-1.96(m，4H)，1.85-1.72(m，3H)，1.61-1.50(m，1H)，1.31(s，9H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)489+491(100+46，[M+H]+)，999+1001(5+2，[2M+Na]+)。
实施例6.制备6-8.
步骤1 将化合物5-4(820mg，2.82mmol)使用甲苯(2×35mL)通过共沸除去水，然后将其置于叔丁醇(无水，8.5mL)中。加入三乙胺(0.39mL，2.8mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.61mL，2.8mmol)，反应混合物加热回流28h。混合物真空浓缩，残余物置于乙酸乙酯(40mL)中，用sat.NaHCO3(2×40mL)、H2O(40mL)和盐水(40mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物，为黄褐色油状物。快速色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)得到379mg(1.05mmol，37％)X-8，为白色固体。
6-1的数据1H NMR(CDCl3)δ8.68(br s，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.42-7.34(m，3H)，5.87(ddt，1H)，5.24(d，1H)，4.95(d，1H)，4.55(d，2H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)306+308(100+32，[MH-56]+)，362+364(58+13，[M+H]+)。
步骤2 向搅拌的6-1(253mg，0.699mmol)的THF(6mL)溶液中加入N-甲基吗啉氧化物(119mg，1.02mmol)的H2O(1mL)溶液，再加入四氧化锇在叔丁醇中的2.5％溶液(w/w，263μL，0.021mmol，3mol％)。所得到的混合物在室温下搅拌20h。加入饱和Na2S2O3(aq.1.5mL)和C盐，保持搅拌30min。悬浮液过滤后，滤饼用乙酸乙酯洗涤(3×10mL)。合并的滤液浓缩后，残余物再次溶解于25％IPA/DCM(15mL)中。所得到的溶液用sat.Na2S2O3(10mL)、10％Na HSO4(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到227mg(0.573mmol，82％)6-2，为白色泡沫状物。
6-2的数据MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)340+342(100，[MH-56]+)，396+398(23+9，[M+H]+)，418+420[23+6，[M+Na]+)。
步骤3 向搅拌的6-2(227mg，0.573mmol)的abs.EtOH(2mL)溶液中加入高碘酸钠(245mg，1.15mmol)的H2O(0.60mL)溶液。所得到的乳白色悬浮液在室温下搅拌1.5h，然后通过C盐过滤。滤饼用25％IPA/DCM洗涤(3×10mL)，合并的滤液真空浓缩得到302mg(样品+残余IPA)粗6-3，其直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。
6-3的数据1H NMR(CDCl3)δ 9.62(s，1H)，8.73(br s，1H)，7.50-7.37(m，5H)，4.78(s，2H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)340+342(55+14，[MH-56]+)，396+398(100+35，[M+MeOH]+)。
步骤4 向搅拌的6-3的叔丁醇(9mL)溶液中加入磷酸氢钠(202g，1.68mmol)的H2O(2mL)溶液。向其中加入NaClO2(1.3eq)和2-甲基-2-丁烯(6.0eq)。所得到的溶液在室温下搅拌20h，然后真空浓缩，得到白色固体。残余物在H2O(15mL)和25％MeOH/DCM(20mL)之间分配。水层用25％MeOH/DCM萃取(2×20mL)，合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩，得到184mg粗6-4，为白色固体。
6-4的数据1H NMR(CDCl3)δ8.71(br s，1H)，7.50-7.34(M，5H)，4.60(s，2H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)324+326(51+24，[MH-56]+)，380+382(100+26，[M+H]+)。
步骤5 向搅拌的6-4的DMF(无水，2.5mL)溶液中加入叔丁胺(56μL，0.53mmol)，再加入EDCI(184mg，0.96mmol)和HOBt水合物(195mg，1.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，然后在sat.NaHCO3(20mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL)，合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(25％乙酸乙酯/己烷)得到93.9mg(0.216mmol，45％，由6-2计算)6-5，为白色泡沫状物。
6-5的数据1H NMR(CDCl3)δ8.69(br s，1H)，7.57(dd，1H)，7.49-7.36(m，3H)，7.29(s，1H)，5.53(br s，1H)，4.42(s，2H)，1.52(s，9H)，1.35(s，9H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)379+381(22+5，[MH-56]+，435+437(100+45，[M+H]+)。
步骤6 将三氟乙酸(1.5mL)加入至6-5(93.9mg，0.216mmol)的DCM(无水，1.5mL)溶液中。所得到的黄色溶液在室温下搅拌40min，真空浓缩得到125mg粗6-6，为黄褐色泡沫状物。
6-6的数据MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)335+337(100，[M+H]+)。
步骤7 在0℃下，向搅拌的粗6-6(19.9mg，0.046mmol)的THF(无水，0.5mL)溶液中加入碳酸钠(22mg，0.21mmol)和4-氯丁酰氯(7.0μL，0.060mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1h，倾入sat.Na HCO3(1mL)，用乙酸乙酯萃取(2×3mL)。合并的有机萃取物用盐水(2mL)洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩得到11.5mg(0.026mmol，76％)6-7，为白色泡沫状物。
6-7的数据1H NMR(CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.04(br s，1H)，7.58(t，1H)，7.58-7.37(m，3H)，5.48(br s，1H)，4.44(s，2H)，3.66(t，2H)，2.64(t，2H)，2.20(app quint，2H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)439+441(100+58，[M+H]+)，461+463(26+19，[M+Na]+)。
步骤8 向搅拌的6-7(11.5mg，0.026mmol)的MeCN(无水，0.3mL)溶液中加入K2CO3(18mg，0.13mmol)、哌啶(7.0μL，0.080mmol)和催化用量的碘化钠。所得到的混合物在85℃下加热8h，然后倾入乙酸乙酯(4mL)。分层，水相用乙酸乙酯萃取(3×1mL)。合并的有机萃取物用盐水(1mL)洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过制备性TLC纯化(5％MeOH/DCM+0.5％NH4OH，500μm)得到2.5mg(0.0051mmol，20％)6-8，为浅黄色玻璃状固体。
6-8的数据1H NMR(CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.28(br s，1H)，7.58(t，1H)，7.50-7.45(m，3H)，5.56(br s，1H)，4.44(s，2H)，2.55-2.50(m，4H)，2.04-1.96(m，4H)，1.75-1.66(br m，4H)，1.51-1.40(br m，4H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)，m/z(相对强度，归属)488+490(100+34，[M+H]+)。
实施例7.制备7-4.
步骤1 化合物7-1由文献步骤制备(J.Med.Chem.2003，46，4050-4062)。向化合物7-1(1.0g，2.4mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入1-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)哌啶三氟乙酸(666mg，2.4mmol)和碳酸钾(660mg，2.4mmol)。混合物搅拌回流16h。冷却至室温后，过滤混合物，浓缩滤液。滤液随后用CH2Cl2(30mL)稀释，饱和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过快速色谱法纯化得到7-2(770mg，1.36mmol，57％)。
7-2的数据MS(ESI)，m/z(归属)565.3/567.3([M+H]+，100/35)。
步骤2 向化合物7-2(385mg，0.68mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入催化用量的10％Pd/C。反应混合物在50℃和50psi氢气下搅拌16h。冷却至室温后，反应过滤，蒸发滤液得到化合物7-3(300mg，0.68mmol，定量)。
7-3的数据MS(ESI)，m/z(归属)441.2([M+H]+，100)。
步骤3 向化合物7-3(100mg，0.23mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入丙-2-胺(100uL，5当量)、EDCI(1.15mmol)和HOBt(1.15mmol)。反应搅拌回流2h。冷却至室温后，过滤混合物，浓缩滤液。滤液随后用CH2Cl2(5mL)稀释，饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过制备性HPLC纯化得到7-4(30mg，0.062mmol，27％)。
7-4的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ；7.87(br s，1H)，7.30(t，1H)，6.90～6.99(s+d，3H)，6.63(s，1H)，4.29(s，2H)，3.99(septet，1H)，3.85-3.77(m+s，7H)，3.55(br m，2H)，3.09(brm，2H)，2.69(br m，2H)，2.34～2.23(m，2H)，1.50～2.20(m，8H)，1.42(br s，1H)，1.08(d，6H)；MS(ESI)，m/z(归属)482.2([M+H]+，100)。
实施例8.制备8-3

化合物8-1由实施例7中的类似步骤制备。向8-1(90mg，0.17mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(催化用量)。反应在1atm氢气下搅拌16h。过滤混合物并蒸发得到8-2(70mg，0.16mmol，94％)。将化合物8-2与异丙胺通过使用实施例7中的相同步骤偶联，得到8-3。
8-3的数据MS(ESI)，m/z(归属)490/492([M+H]+，100/35)。
用于吡啶酮IV的流程图
其它化合物可以通过对起始原料A的合成进行适当变型制备，例如将

作为起始原料制备。论文Lin等人，J.Org.Chem.2003，685688在此引入作为参考。
用于哒嗪-3-酮VI的流程图
用于苯基VII的流程图

第一步溴化参见JACS，123(15)，3434-34402001 美国专利号6307047和论文J.Am.Chem.Soc.123(15)3434-3440(2001)在此引入作为参考。
用于吡啶VIII的流程图
论文Org.Lett.2000，2，2339-41和Org.Lett.6(17)2837-2840在此引入作为参考。
用于嘧啶IX的流程图
用于吡嗪X的流程图

Miesel等人在US 4,160,834中报道了化合物A 转化类似于Thompson等人在J.Org.Chem.1988，53，2052-2055中报道的A→B和％C→D 美国专利号4,160,834和文章Thompson等人，J.Org.Chem.1988，2052-2055在此引入作为参考。
测定 将稳定表达人类V3受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞使用测试化合物(最终测定浓度为10-10mol.L-1-10-4mol.L-1)和[3H]AVP(最终测定浓度为5×10-9mol.L-1)温育至平衡。在整个过程中，二甲亚砜(DMSO)浓度不超过1％(v/v)。使用室温下的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤后，加入闪烁液体，培养板在MicroBeta Trilux计数器上计数。以测试化合物浓度(mol.-1)对[3H]AVP特异性结合百分比，绘制S形(sigmoidal)剂量响应曲线(非线性回归，可变斜度)，然后计算IC50值。
表1示出了具有小于10μM的IC50的化合物







权利要求
1.下式化合物
其中
X4-X5选自CR4-CR5、N-CR5和CR4-N；
X6、X7和X8之一是N，另外两个是CR4和CR5；
R1选自(C1-10)烷基、(C1-10)环烷基和[(C3-10)环烷基(C1-2)烷基]，所述(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基和[(C3-10)环烷基(C1-2)烷基]任选被一个或多个卤素、(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、苯基或苄基取代；
Ar选自
(i)(C6-10)芳基，任选被1-3选自下述的取代基取代卤素、羟基、氰基、COOR5、NR6R7、苯基、(C5-6)杂芳基、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C3-6)环烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C3-6)环烷氧基任选被一个或多个卤素取代；
(ii)(C5-10)杂芳基，任选被选自甲基、(C1-6)烷氧基或卤素中的取代基取代；以及
(iii)(C4-7)环烷基；
R4和R5独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或卤素，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基任选被一个或多个卤素取代；
G是两末端跨越4-7个原子的连接部分；以及
R8和R9是联合保持N碱性的残基；
条件是当X4-X5是CR4-N以及G是亚烷基时，R1选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基和[(C3-6)环烷基(C1-2)烷基]。
2.根据权利要求1的化合物，其中G是两末端跨越4-7个原子的连接部分，所述连接部分掺入至少下述之一
(a)sp2杂化碳，
(b)环状结构，以及
(c)当携带R8和R9的氮构成4-至7-元含氮杂环一部分时，G可以另外是-(C4-7)亚烷基或-N(R10)-(C3-6)亚烷基；以及
R10是H或(C1-6)烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R8和R9中的至少一个不是氢。
4.根据权利要求3的下式化合物
其中
R1是C3-C6烷基；
R10是H或(C1-6)烷基；以及
是在一个或两个环中具有3-10个碳的饱和含氮杂环。
5.根据权利要求1的化合物，其中R8和R9均不是氢。
6.根据权利要求1的下式化合物
其中
X4-X5选自CR4-CR5、N-CR5和CR4-N；
R1选自(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、[(C3-10)环烷基(C1-2)烷基]，所述(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基和[(C3-10)环烷基(C1-2)烷基]任选被一个或多个卤素、(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、苯基或苄基取代；
Ar是(C6-10)芳基，任选被1-3个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氰基、COOR5，NR6R7、苯基、(C5-6)杂芳基、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C3-6)环烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C3-6)环烷氧基任选被一个或多个卤素取代，或者Ar是(C5-10)杂芳基，任选被选自甲基、(C1-6)烷氧基或卤素中的取代基取代，或者R2是(C4-7)环烷基；
R4和R5独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或卤素，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基任选被一个或多个卤素取代；
G是两末端跨越4-7个原子的连接部分，所述连接部分掺入至少下述之一
(a)sp2杂化碳，
(b)环状结构，以及
(c)当携带R8和R9的氮构成4-至7-元含氮杂环一部分时，G可以另外是-(C4-7)亚烷基或-N(R10)-(C3-6)亚烷基；
R8和R9是联合保持N碱性的非氢残基；以及
R10是H或(C1-6)烷基。
7.根据权利要求6的下式化合物
8.根据权利要求6的下式化合物
9.根据权利要求6的下式化合物
10.根据权利要求6的选自下式的化合物
其中
E是(C2-10)烃；以及
是在一个或两个环中具有3-10个碳的饱和含氮杂环。
11.根据权利要求10的化合物，其中
是哌啶或吗啉环。
12.根据权利要求6的下式化合物
其中
J是直接键或(C1-6)烃；以及
是具有4-7个原子的单环碳环或杂环或者具有9-13个原子的二环碳环或杂环。
13.根据权利要求12的化合物，其中
是5或6-元含氮杂环以及J是亚甲基、亚乙基或亚丙基。
14.根据权利要求13的化合物，其中-NR8R9选自
和-N[C1-3烷基]2。
15.根据权利要求6的下式化合物
其中
是具有6-8个原子的含氮单环杂环或者具有9-13个原子的二环杂环，其中标记b的氮是权利要求1中的氮，标记a的氮被包含在权利要求1中的G的定义内。
16.根据权利要求15的化合物，其中
是六氢-1，4-二氮杂环。
17.根据权利要求6的选自下式的化合物
其中
是在一个或两个环中具有3-10个碳的饱和含氮杂环；以及
R8选自氢和C1-10烃。
18.根据权利要求17的化合物，其中
是哌啶环以及R8是甲基。
19.选自下式的化合物
和
其中X4-X5选自CR4-CR5、N-CR5和CR4-N；
R1选自(C1-10)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-2)烷基，所述(C1-10)烷基、(C3-6)环烷基和(C3-6)环烷基(C1-2)烷基任选被一个或多个卤素、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、苯基或苄基取代；
Ar是(C6-10)芳基，任选被1-3个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氰基、COOR5、NR6R7、苯基、(C5-6)杂芳基、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C3-6)环烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C3-6)环烷氧基任选被一个或多个卤素取代，或者Ar是(C5-10)杂芳基，任选被选自甲基、(C1-6)烷氧基或卤素中的取代基取代，或者R2是(C4-7)环烷基；
R4和R5独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或卤素，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基任选被一个或多个卤素取代；
R10是H或(C1-6)烷基；以及
Pyr选自通过碳连接的咪唑和任选被取代的吡啶。
20.根据权利要求1-3和5-19中任意一项的化合物，其中R1选自C4-6烷基、环烷基和被苯基、甲氧基或炔基取代的C1-3烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R1选自叔丁基、异丙基、环戊基、α-甲基苄基、甲氧丙基和炔丙基。
22.根据权利要求1-19中任意一项的化合物，其中Ar选自苯基和被卤素、甲基或甲氧基取代的苯基。
23.药物制剂，其中含有可药用载体和根据权利要求1-19中任意一项的化合物。
24.实现利尿或者治疗选自抑郁、应激障碍、攻击性行为、老年患者失眠、癌症、库兴氏疾病和胰脏疾病中的障碍的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-19中任意一项的化合物。
25.根据权利要求1-19中任意一项的化合物在制备药物中的用途。
26.根据权利要求25的用途，其中所述药物用于实现利尿或者用于治疗选自抑郁、应激障碍、攻击性行为、老年患者失眠、癌症、库兴氏疾病和胰脏疾病中的障碍。
全文摘要
公开了可用于治疗抑郁、应激和其它障碍的取代吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮和苯乙酰胺。所述化合物具有右式。
文档编号A61K31/4412GK101212969SQ200680023720
公开日2008年7月2日 申请日期2006年6月7日 优先权日2005年6月7日
发明者J·J·莱图尔诺, 何国勤, M·J·奥尔迈耶, P·乔基尔, C·M·里维埃罗 申请人:药典公司