专利名称：3-烷基羰基-噻二嗪酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的新3-烷氧羰基噻二嗪酮和其生理可接受的盐 其中R1、R2和R3相互独立地为H或A，R4为1-15个碳原子的酰基，R5为NH2、NHA、NA2或含至少一个氮原子的饱和3-8元杂环基团，该环可被A取代，另外环中还有一CH2基团可被NH或NA基团或氧或硫原子替代，Q不存在或为1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，n为1，2或3，及A为1-6个碳原子的烷基。
从DE 3719 031A1中已知母体结构相当于式I而具有不同的取代方式的噻二嗪酮衍生物。
本发明目的是发现具有有用特性，特别是可用于制备药物的新化合物。
发现式I化合物具有多种有价值的药理特征。具体讲，它们显示强抗心律不齐作用和正收缩能效应；另外，这些物质具有血管扩张作用，因而可促进循环。血管扩张作用和对心脏的作用可在例如麻醉或清醒的狗、猫、无尾猿或小猪上测定，正收缩能作用也可在大鼠、豚鼠、猫和狗的离体心脏标本上(如心房、乳头肌或灌注全心)测定，例如按照Arzneimittelforschung第31(I)卷No.1a(1981)第141-170页中描述的方法，或Schliep等在第9次国际药理学会议(9th International Congress of Pharmacol.，London，1984)上的论文摘要9P中描述的方法。
存在的其它特性是抗血栓形成特性、血小板凝集抑制作用和影响红细胞形状。对血小板功能的凝集抑制作用可按Born(Nature194，927-929，1962)的体外试验在大鼠上得以证实。抗血栓形成作用可用Stella(Thrombos.Res.7，709-716，1975)的出血时间延长，Meng(Ther.Ber.47，69-79，1975)的大鼠颈静脉的冷诱导血栓形成中血栓重量减少，和Kovacs的改进方法(Microvasc，Res.6，194-201，1973)大鼠肠系膜小静脉完全血栓形成中所需激光脉冲数增加而证实。
对红细胞变形的有利作用可按Schmid-Schnbein(Pflüger′sArchiv 338，93-114，1973)在核孔滤膜中得以证实。这些有利效应还可按V.Kaulla(Progr.Chem.Fibrinol.，Thrombol.1，131-149，1975；J.F.Davidson编，Raven Press，N.Y.)由纤维蛋白溶解/优球蛋白溶解时间来证实。
还发现向噻二嗪酮环上引入带碱性取代基的烷氧羰基，使化合物易溶于水，从而具有良好的生物利用度。
因此，这些化合物可用作人畜药物的活性成分，它们还可用作制备其它药物活性成分的中间体。
因此，本发明涉及式I化合物，它们的酸加成盐和它们的制备方法，其特征在于式II化合物 其中R1、R2、R3、R4和n同上所定义，与式III化合物反应X-CO2-Q-R5III其中Q和R5的定义同上，X为Cl、Br、OH或反应活性酯化OH基，或在于式IV化合物 其中R1、R2、R3、R4、n、Q和X的定义同上，与式V化合物反应
R5-HV其中R5的定义同上，或在于R4处为H的式I化合物按常规方法酰化，或在于式I化合物中一个R4基团转变为另一R4基团，或在于其中R5含伯氨基或仲氨基的式I化合物按常规方法烷基化，和/或在于式I碱用酸处理转变为其一种盐。
除非另有说明，在上下文中，R1、R2、R3、R4、R5、Q和X基团及下标n的定义与式I、II、III、IV和V下所给出的定义相同。
在这些式中，A优选为直链，并具有1、2、3或4个碳原子，为甲基、或乙基或丙基，另外还可为异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，但还可优选为正戊基、异戊基、正己基或异己基。
Q优选为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基，或例如1-甲基亚乙基。
Q-R5另外优选为N-甲基-哌啶基。
R1、R2和R3各自优选为H或甲基。
n优选为2。
R4为羧酸或磺酸的酸残基，优选1-10个碳原子的烷酰基，特别是1、2、3、4或5个碳原子的烷酰基，优选乙酰基，或优选甲酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、异戊酰或新戊酰(三甲基乙酰)，或优选取代或未取代的7-15个碳原子的芳酰基，适宜的取代基特别为1-3个(优选一个)下列基团烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷磺酰基(其中每个基团含1-3个，优选1或2个碳原子)、亚甲二氧基、以及OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、烷基氨基或二烷基氨基(每个基团中烷基含1-3个优选1或2个碳原子)。优选的具体芳酰基为苯甲酰，邻-、间-或对甲苯甲酰、邻-、间-或对甲氧苯甲酰，2，3-、2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯甲酰，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-三甲氧基苯甲酰，邻-、间-或对甲硫基苯甲酰，邻-、间-或对甲基亚磺酰基苯甲酰，邻-、间-或对甲磺酰基苯甲酰，2，3-或3，4-亚甲二氧基苯甲酰或1-或2-萘甲酰。酰基还可为含2-10个碳原子的杂芳羰基，如2-或3-呋喃甲酰，2-或3-噻吩甲酰，吡啶甲酰，烟酰，异烟酰；或芳烷酰基如苯乙酰，邻-、间-或对甲氧苯基乙酰、2-或3-苯基丙酰，或2-，3-或4-苯基丁酰；环烷基羰基如环己基羰基；烷磺酰如甲基-、乙基-、丙基-或丁基磺酰；芳磺酰如苯磺酰，邻-、间-或对甲苯磺酰，邻-、间-或对甲氧苯磺酰，或1-或2-萘磺酰。
R5优选为甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基或吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代。
本发明特别涉及其中至少一个上述基团具有以上给出的优选含义之一的那些化合物。一些化合物组可用下列式Ia至Ih表示，它们相当于式I，其中没有更详细指明的基团同式I下的定义，但其中Ia中R1为甲基，n为2；Ib中R1为H，n为2；Ic中R1为甲基，R2和R3为H，n为2；Id中R1和R2为甲基，R3为H，n为2；Ie中R1、R2和R3为甲基，n为2；If中R1、R2和R3为甲基，R4为1-10个碳原子的酰基，n为2；Ig中R1和R2各自独立地为H或甲基，R3为H，R4为1-10个碳原子的酰基，Q为1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，R5为NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2或N(C2H5)2，及n为2；Ih中R1、R2和R3为甲基，R4为1-10个碳原子的酰基，Q-R5为吡咯烷-1-基-乙基、吡咯烷-1-基丙基、哌啶子基乙基、哌啶子基丙基、吗啉代乙基、吗啉代丙基、N-甲基吡咯烷基、N-乙基吡咯烷基、N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基或吗啉基。
式I化合物另外可由本身已知的方法制备，如文献中描述的方法(例如，Houben-Weyl的经典著作Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme Verlag，Stuttgart)，特别是在已知的适于所述反应的反应条件下进行。在本文中，还可使用本身已知的变化方法，这里不再做更详细的说明。
本发明方法的起始物需要时可就地形成，不将其从反应混合物中分离而立即进一步反应，生成式I化合物。
式II和III起始物在某些情况下是已知的。当它们为未知时，可用本身已知的方法制备。式II化合物的制备见DE 3719031。
详细讲，式II化合物与式III化合物的反应在惰性溶剂存在或不存在下于约-20至约+150℃，估选20-100℃间进行。适宜溶剂的实例是烃如苯、甲苯、二甲苯或1，3，5-三甲基苯；卤代烃如二氯甲烷、三氯乙烯或氯苯；醇如甲醇、乙醇或异丙醇；二元醇或二元醇醚如乙二醇、二乙二醇或2-甲氧基乙醇；腈如乙腈；醚如四氢呋喃或二恶烷；酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)；和亚砜如二甲基亚砜。这些溶剂的混合物也适用。
式III化合物中，X优选为Cl或Br。如果X为反应活性酯化OH基团，则优选为具有1-6个碳原子的烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，或具有6-10个碳原子的芳磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或1-或2-萘磺酰氧基。
另外，也可通过式IV化合物与式V化合物反应来制备式I化合物。
可通过式II化合物与式Y-CO2-Q-OH(其中Y为Cl、Br或反应活性酯化OH基团)在上述式II和III化合物间反应的条件下反应，然后需要时将末端OH基团官能化，制备式IV化合物。
式V化合物已知或可用本身已知的方法制备。
另外可能将R4基团转变为不同的R4基团。例如，用本身已知的方法可以将OH基团醚化，或裂解芳基醚。另外，R4基团的取代基如S-A或SO-A基团可被氧化，条件是反应选择性地发生在R4基团上。
其中用氢代替R4的式I化合物可用式R4-Cl或R4-Br的酰卤或式(R4)2O的酸酐在惰性溶剂中，最好在碱存在下进行酰化，其中碱例如为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、醇化物或氢化物，如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾、甲醇钠或钾、乙醇钠或钾或氢化钠或钾，或为仲胺或叔胺，例如三乙胺或吡啶。
得到式I化合物后，可将式I碱转化为相应的酸加成盐。适于此反应的酸是那些能形成生理可接受盐的酸。例如，可能使用无机酸，如硫酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸；以及有机酸，特别是脂肪、脂环、芳脂、芳香或杂环类一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸或萘二磺酸，或月桂基硫酸。与生理不可接受酸的盐如苦味酸盐可用于纯化式I化合物。
式I化合物可含有一个或多个不对移中心。此时，它们常以外消旋形式存在。得到的外消旋物可用本身已知的方法进行机械或化学分离，成为其对映体。优选通过与光学活性分离试剂反应从外消旋混合物中形成非对映异构体。用于式I碱性化合物的适宜分离试剂的实例为，光学活性酸如D和L型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸，或者光学活性樟脑酸或其它光学活性萜烯酸。
当然可以用已是光学活性的起始物通过上述方法获得式I光学活性化合物。
式I包括所有立体异构体和其混合物，例如外消旋物。
本发明还涉及式I化合物和其生理可接受盐在制备药物制剂中的用途，特别是通过非化学方法制备。此时，可将这些化合物与至少一种固态、液态和/或半液态赋形剂或辅料一起，适当时与一种或多种其它活性成分一起制成适当剂型。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其一种生理可接受盐的组合物，特别是药物组合物。
这些制剂可用作人或畜药物。适当的赋形剂是适于胃肠内(如口服)、胃肠外或表皮施用的不与本发明新化合物反应的有机或无机物质，例如为水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和石油凝胶。对于口服给药，特别使用普通片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、液汁或滴剂；对于直肠给药，使用栓剂；胃肠外给药使用溶液，优选油溶液或水溶液，还使用悬液、乳液或植入物；表皮给药使用软膏、霜剂、条形制剂或粉剂。还可将这些新化合物冷冻干燥，所得冷干物例如可用于产生注射制剂。所述制剂可进行消毒和/或包含辅料，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、香味剂和/或芳香物质。适当时它们还包含一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
式I化合物可用于对抗疾病，特别是心律不齐和必机能不全，用于人体或动物的治疗中。
在本发明中，本发明物质一般以类似于具有正收缩能效应的已知物质如amninone的方法给药，优选剂量为1-100mg/剂量单位，尤其是2-20mg/剂量单位。
日剂量优选为每公斤体重约0.2-20mg。但对个体病人的具体剂量取决于多种因素，例如所用具体化合物的活性，患者的年龄、体重、一般键康状况、性别和饮食，给药时间和途径，排泄速率，联合用药，和作为治疗目标的具体疾病的严重性。优选口服给药。与迄今用于治疗心机能不全的洋地黄甙相比，式I化合物的不同之处是治疗广度提高和外周减缓。
在下列实施例中，“按常规方法进行后处理”指需要时，加入水或稀氢氧化钠溶液，混合物用有机溶剂如乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷萃取，分离各层，有机相用硫钠干燥、过滤并浓缩，残余物通过层析和/或结晶纯化。Rf值为硅酸上的值。
在上下文中，所有温度均以摄氏度表示。
实施例1
将6g氯甲酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯溶于50ml二氯甲烷，搅拌下滴加到10g 3，6-二氢-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(“A”)和9.8ml三乙胺于100ml二氯甲烷中的溶液中，然后将混合物在20°搅拌一小时。除去溶剂，混合物按常规方法进行后处理，得到3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐。
通过与“A”类似的反应获得下列化合物从氯甲酸3-(N，N-二乙氨基)丙基酯得3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐；从氯甲酸6-(N，N-二甲氨基)己基酯得3-[6-(N，N-二甲氨基)己氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐；从氯甲酸2-(N，N-二甲氨基)-1-甲基乙基酯得3-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐；从氯甲酸1-甲基-4-哌啶基酯得3-(1-甲基-4-哌啶氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；半富马酸盐；从氯甲酸2-吗啉代乙基酯得3-(2-吗啉代乙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从氯甲酸3-吗啉代丙基酯得3-(3-吗啉代丙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从氯甲酸2-硫代吗啉代乙基酯得3-(2-硫代吗啉代乙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从氯甲酸3-硫代吗啉代丙基酯得3-(3-硫代吗啉代丙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从氯甲酸-2-哌嗪-1-基乙基酯得3-(2-哌嗪-1-基乙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从氯甲酸3-哌嗪-1-基丙基酯得3-(3-哌嗪-1-基丙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从氯甲酸2-吡咯烷-1-基乙基酯得3-(2-吡咯烷-1-基乙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从氯甲酸3-吡咯烷-1-基丙基酯得3-(3-吡咯烷-1-基丙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
类似地，与(+)-3，6-二氢-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，获得下列化合物从氯甲酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯得(+)-3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐，m.p.135；从氯甲酸3-(N，N-二乙氨基)丙基酯得(+)-3-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐，m.p.130；从氯甲酸6-(N，N-二乙氨基)己基酯得
(+)-3-[6-(N，N-二甲氨基)己氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐，m.p.133；从氯甲酸6-(N，N-二乙氨基)-1-甲基乙基酯得(+)-3-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐，m.p.168；从氯甲酸1-甲基-4-哌啶基酯得(+)-3-(1-甲基-4-哌啶氧基羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐，m.p.150；与此相似，与氯甲酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯反应获得下列化合物从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到
3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
实施例2将6g氯甲酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯溶于50ml二氯甲烷，搅拌下滴加到10g 3，6-二氢-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(“B”)和9.8ml吡啶于100ml二氯甲烷中的溶液中，然后将此混合物于20℃搅拌1小时。除去溶剂，该混合物按常规方法进行后处理，得到3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；Rf(THF)0.65。
按类似于“B”的反应获得下列化合物从氯甲酸3-(N，N-二乙氨基)丙基酯得到3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；Rf(THF)0.64；从氯甲酸6-(N，N-二甲氨基)己基酯得到3-[6-(N，N-二甲氨基)己氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；Rf(THF)0.2；从氯甲酸2-(N，N-二甲氨基)-1-甲基乙基酯得到3-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；Rf(THF)0.25；从氯甲酸1-甲基-4-哌啶基酯得到3-(1-甲基-4-哌啶氧基羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；Rf(THF)0.65。
类似地，与氯甲酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯反应，获得下列化合物从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-4，4-二甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-4，4-二甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-4，4-二甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-4，4-二甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-6-喹啉基]-4，4-二甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-6-喹啉基]-4，4-二甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
实施例3将2.5g二乙胺溶于30ml二氯甲烷中，搅拌下滴加到10g 3-[2-氯乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮和9ml吡啶于100ml二氯甲烷中的溶液中，然后将混合物在20°搅拌1小时。除去溶剂，混合物按常规方法进行后处理，得到3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；盐酸盐。
实施例4按类似于实施例1的方法通过氯甲酸3-(N，N-二乙氨基)丙基酯的反应获得下列化合物从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
实施例5按类似于实施例2的方法，通过氯甲酸3-(N，N-二乙氨基)丙基酯的反应得到下列化合物从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到
3-[3-(N，N-二乙氨基)-丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；从5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮得到3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
实施例6向12g 3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-(1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮[按类似于实施例1的方法，可通过5-(1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮与氯甲酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯反应制得]于100ml二氯甲烷中的溶液中，加入5ml三乙胺，再在搅拌下滴加4ml乙酰氯。然后将混合物在20°下搅拌1小时，加水分解，此混合物按常规方法进行后处理，得到3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-(1-乙酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
类似地获得下列3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮5-(1-甲酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-丙酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-丁酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-异丁酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-戊酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-异戊酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-新戊酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-苯甲酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-对甲氧基苯甲酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-[1-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰)-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]-5-(1-对甲硫基苯甲酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-对甲亚磺酰基苯甲酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-对甲磺酰基苯甲酰-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-吡啶甲酰基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-烟酰基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-异烟酰基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-甲酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-丙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-丁酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-异丁酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-戊酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-异戊酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-新戊酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-苯甲酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-对甲氧基苯甲酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-[1-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基]-5-(1-对甲硫基苯甲酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-对甲亚磺酰苯甲酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-对甲磺酰苯甲酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-吡啶甲酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-烟酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-异烟酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-甲磺酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-苯磺酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-5-(1-对甲苯磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)-实施例7类似于实施例1获得下列化合物3，6-二氢-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮与氯甲酸3-吗啉代丙基酯反应得到3-(3-吗啉代丙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；3，6-二氢-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮与氯甲酸3-哌啶子基丙基酯反应得到3-(3-哌啶子基丙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
实施例8搅拌下，将溶于10ml甲苯的1.3g氯代乙烷滴加到10g 3-(3-哌嗪-1-基丙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮和1.8g三乙胺在100ml甲苯中的溶液中，加热搅拌此混合物1小时。除去溶剂，混合物按常规方法进行后处理，得到3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)-丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
实施例9按类似于实施例1的方法获得下列化合物3，6-二氢-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮与氯甲酸3-吗啉代丙基酯反应得到3-(3-吗啉代丙氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；3，6-二氢-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮与氯甲酸-3-哌啶子基丙基酯反应得到3-(3-哌啶子基丙氧羰基-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮；3，6-二氢-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮与Cl-C(＝O)-O-C10H20-N(CH3)2反应得到3-[10-(N，N-二甲氨基)癸氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮，m.p.87°；3，6-二氢-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮与氯甲酸6-吡咯烷-1-基己基酯反应得到3-(6-吡咯烷-1-基己氧羰基)-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰)-6-喹啉基]-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮，m.p.107°。
下列实施例是关于含式I活性成分或其盐的药物制剂。
实施例A普通片剂和包衣片剂按常规方法压制具有下列组成的片剂，适当时用常规基于蔗糖的包衣剂包衣式I活性成分100mg微晶纤维素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉11mg硬脂酸镁5mg粉碎的二氧化硅 0.2mg实施例B硬明胶胶囊用下列成分装填常规的两部分组成的硬明胶胶囊式I活性成分100mg乳糖 150mg纤维素 50mg硬脂酸镁 6mg实施例C软明胶胶囊用50mg活性成分和250mg橄榄油的混合物填充每个常规软明胶胶囊。
实施例D安瓿200g活性成分于2kg 1，2-丙二醇中的溶液用水补充至10升，并用于装填安瓿，使每个安瓿含20mg活性成分。
实施例E口服水悬液按常规方法制备活性成分的水悬液。每单位剂量(5ml)含100mg活性成分、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠和100mg山梨醇。
实施例F栓剂将20g活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中并冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
权利要求
1.式I的3-烷氧羰基噻二嗪酮和其生理可接受的盐 其中R1、R2和R3相互独立地为H或A，R4为1-15个碳原子的酰基，R5为NH2、NHA、NA2或含至少—个氮原子的饱和3-8元杂环基团，该环可被A取代，另外环中还有一CH2基团可被NH或NA基团或氧或硫原子替代，Q不存在或为1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，n为1，2或3，及A为1-6个碳原子的烷基。
2.权利要求1的式I化合物的对映体。
3.权利要求1的化合物，其为(a)3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；(b)3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；(c)3-[6-(N，N-二乙氨基)己氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；(d)3-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；(e)3-[1-甲基-4-哌啶氧基羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-喹啉基]-6-甲基-2H-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；(f)3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-2H-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；(g)3-[6-(N，N-二甲氨基)己氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-2H-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；(h)3-[1-甲基-4-哌啶氧基羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-2H-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；(i)3-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧羰基]-5-[1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，4-二甲基-6-喹啉基]-6-甲基-2H-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；或上述化合物的对映体。
4.权利要求1的式I化合物和其盐的制备方法，其特征在于式II化合物 其中R1、R2、R3、R4和n同上所定义，与式III化合物反应X-CO2-Q-R5III其中Q和R5如权利要求1中所定义，X为Cl、Br、OH或反应活性酯化OH基，或在于式IV化合物 其中R1、R2、R3、R4、n、Q和X的定义同上，与式V化合物反应R5-HV其中R5的定义同上，或在于R5处为伯氨基或仲氨基的式I化合物按常规方法烷基化，或在于R4处为H的式I化合物按常规方法酰化，或在于式I化合物中一个R4基团转变为另一R4基团，和/或在于式I碱用酸处理转变为其一种盐。
5.制备药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1的式I化合物和/或其一种生理可接受盐与至少一种固态、液态或半液态赋形剂或辅料一起制成适当的剂型。
6.一种药物制剂，其特征在于含有至少一种权利要求1的式I化合物和/或其一种生理可接受的盐。
7.权利要求1的式I化合物或其一种生理可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物中的应用。
8.权利要求1的式I化合物或其一种生理可接受的盐在治疗疾病中的应用。
全文摘要
式I的3-烷氧羰基噻二嗪酮和其生理可接受盐显示正收缩能作用，可用于治疗心机能不全，其中R
文档编号A61K31/54GK1135484SQ96100838
公开日1996年11月13日 申请日期1996年1月9日 优先权日1995年1月11日
发明者R·乔纳斯, I·路易斯, N·彼尔, K·O·米克 申请人:默克专利股份有限公司