专利名称：新颖的局部麻醉药剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖的透皮吸收药剂，更具体地说是涉及局部麻醉药透皮吸收剂及其制备方法。
众所周知，对于诸如普鲁卡因、利多卡因等局麻药物，传统的用药方法大致可分为两种直接将药物水溶液滴入、涂布或喷浇于粘膜表面;以及将药物水溶液注入皮下或外周神经干附近进行使用。但由于皮肤角质层的通透性很差，传统的局麻药溶液如果涂布在皮肤上，并不能达到麻醉皮肤的效果，而将药物溶液通过注射使用来进行局部麻醉又有疼痛和注射器消毒不妥会引起感染的问题。
为了克服传统的局部麻醉药物水溶液剂所存在的不足，美国开发出了一种膏剂产品(EMLA ，由Astra生产)，该产品包括2.5%利多卡因和2.5%的丙胺卡因混合而成的共融混合物，并与水一起形成膏剂。将该产品施用于皮肤上后，需60～70分钟才能起效，使痛觉消失。
本发明的一个目的是提供一种新颖的使用方便、起效快的局部麻醉药剂。
本发明的再一个目的是提供所述局部麻醉药剂的制备方法。
本发明的目的是通过以下构思来实现的一种悬浮液，它包括0.1～50%的局部麻醉药，0.1～75%溶剂及余量的水。
其中所述的局部麻醉药系一种或多种选自由利多卡因、苯佐卡因、丁卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、布大卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、己卡因、丙对卡因、盐酸丙氧卡因、丁哌卡因、地布卡因、衣铁卡因、甲哌卡因、达克罗宁和丙吗卡因所组成的组中的药物，在悬浮液中的含量范围较好地是1-30%，最好是2-10%。
所述的溶剂是选自由醇类、矿物油、植物油所组成的组。
醇类在悬浮液中含量的较好范围是0.1-50%，最好是2-20%。其中所述的醇类是药学上可接受的醇，适用的醇可以是，例如C2-C5低级烷醇类，多元醇类，聚醇类。
矿物油和/或植物油的用量的较好范围是1-30%，最好是2-20%。
一种局部麻醉药透皮吸收剂，它包括0.1-50%的局部麻醉药，0.1-75%溶剂，0.1-20%药学上可接受的增稠剂和/或助悬剂以及余量的水。
其中局部麻醉药、溶剂的定义及用量如上所述。
其中所述的药学上可接受的增稠剂和/或助悬剂可以是，例如，诸如吐温20，40，60，80类或司盘类的表面活性剂，诸如甲基纤维素、乙基纤维素羟甲基纤维素、羟乙基纤维素羟丙基纤维素等的纤维素类，凝胶类，诸如β-环糊精、β-羟丙基环糊精的糊精类，及聚乙烯吡咯酮类、聚丙烯酸或其盐类等等。
所述的增稠剂和/或助悬剂的含量的较好范围为0.5-20%，最好的范围为1-10%。
作为本发明的局部麻醉药的一个较佳的透皮吸收剂型，它还可以进一步任意地包括约0.1-30%，较好地是1-15%，最好是2-10%的增加皮肤通透性的组份，所述的组份是选自由油酸及其药学上可接受的盐，癸酸及其药学上可接受的盐，胆酸及其药学上可接受的盐，十二烷基硫酸钠，脱氧胆酸及其药学上可接受的盐，年磺胆酚及其药学上可接受的盐，脱氧牛磺胆酚及其药学上可接受的盐，甘氨胆酸及其药学上可接受的盐以及脱氧甘氨胆酚及药学上可接受的盐二甲基亚砜，醇类，C4-C14的直链脂肪酸，C14-C20不饱和脂肪酸，二元醇，三元醇，月桂酸甲酯，单油酸甘油酯和Azone 所组成的组中的物质。
一种局部麻醉药透皮吸收剂的制备方法，它包括下列步骤a)向0.1-50%局部麻醉药中加入药学上可接受的醇类溶剂，直至主药完全溶解;其用量比率为主药∶溶剂1∶10～100∶10(重量);
b)搅拌下加水以得到悬浮液，所述的悬浮液是液态-液态的油悬浮液;
该方法进一步的是还可包括c)需要时，加入0.1-30%的增加皮肤通透性的组份，并搅拌均匀。
该方法可在氛围温度、湿度和压力下进行，较好的是有10-35℃温度范围内制备本发明的局部麻醉药透皮吸收剂。
本说明书中所述及的百分率、比率等，除非另作说明，一般是组份在组合物中的重量百分率及重量化率等。
下面将通过具体实施例对本发明作进一详细的阐述。
实施例1称取1克丁卡因，向其中加入2.4克无水乙醇，使之完全溶解。向内加入5.9克过滤水，快速搅拌得到不稳定的油混悬液，加入0.5克作为助悬剂的Tween80 (Sigma化学公司生产)快速搅拌后得到稳定的油悬浮液。加入0.2克作为增厚剂的聚丙烯酸至快速搅拌中的悬浮液中，并继续搅拌30分钟得到膏状物质。
实施例2、3和4参照实施例2所述的工艺过程来制备如下配方所述的产品。
实施例局麻药溶剂助悬剂/增厚剂2 1克利多卡因 0.825克无水乙醇 0.5克司盘85 0.25克Plasdone (K90)7.3克水3 1克丁卡因 0.825克无水乙醇 0.5克吐温40 0.25克Natrasol 4 1克苯佐卡因 0.825克异丙醇 0.5克吐温20 0.25克Gelatin 7.3克水实施例5-10参照实施例1所述的工艺过程，根据下列配方，来制备各实施例的产品。
实施例序号局部麻醉药溶剂助悬剂/增厚剂5 0.5克利多卡因 2.7克无水乙醇 0.2克Natrasol 6.6克水6 0.5克丁卡因 2.7克丁醇 0.8克Klucel 6.6克水70.5克苯佐卡因1克甘油0.8克甲基纤维素8.3克水80.5克利多卡因1克聚乙二醇-40000.4克羟醛纤维素钠8.1克水9 0.5克丁卡因 1克油二醇 0.4克Plasdone (K90)8.1克水100.5克苯佐卡因0.5克乙醇0.4克β-环糊精8.6克水临床试验将适量实施例5的产品涂于皮肤上，并覆盖上一层医用塑料胶布(Tegaderm ，3M公司产品)，30分钟后揭去胶布，用棉花球搽去药膏，涂敷过药膏处的皮肤即已失去痛觉，其麻醉效应可达8-10小时。
由此可见，本发明的局部麻醉透皮吸收药剂使用方便，无痛，避免了局部麻醇注射用药所带来的麻烦及缺陷;此外，与表皮涂敷用的EMLA 产品相比，本发明的透皮吸收药剂具有易于吸收，起效快，持续时间长等优点，可方便地用于静脉穿刺及各种比较浅表的皮肤科手术等方面的临床应用中。
权利要求
1.一种悬浮液，其特征在于它包括0.1～50%(重量)的局部麻醉药，0.1-75%(重量)药学上可接受的溶剂及余量的水，其中所述的溶剂是选自由醇类，矿物油，植物油所组成的组。
2.一种局部麻醉药透皮吸收药剂，其特征在于它包括0.1-50%(重量)局部麻醉药，0.1-75%(重量)药学上可接受的溶剂，0.1-20%(重量)药学上可接受的增稠剂和/或助悬剂以及水，其中所述的溶剂是选自由药学上可接受的醇类，矿物油，植物油所组成的组。
3.根据权利要求2所述的药剂，其特征在于其中所述的药学上可接受的醇类溶剂选自C2-C5低级烷醇类、聚醇类及多元醇类所组成的组。
4.根据权利要求2所述的药剂，其特征在于其中所述的局部麻醇药是一种或多种选自由利多卡因、苯佐卡因、丁卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、布大卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、己卡因、丙对卡因、盐酸丙氧卡因、丁哌卡因、地布卡因、衣铁卡因、甲哌卡因、达克罗宁和丙吗卡因所组成的组中的药物。
5.根据权利要求4所述的药剂，其特征在于其中所述的助悬剂和/或增稠剂是选自表面活性剂、纤维素类、凝胶类、糊精类及聚乙烯吡咯酮和聚丙烯酸或其盐所组成的组中的一种。
6.根据权利要求2或3所述的药剂，其特征在于其中所述的醇类溶剂用量为0.1-50%(重量)。
7.根据权利要求6所述的药剂，其特征在于其中所述的醇类溶剂的用量进一步是2-20%(重量)。
8.根据权利要求2所述的药剂，其特征在于它用1-30%(重量)的矿物油和/或植物油作为溶剂。
9.根据权利要求8所述的药剂，其特征在于其中矿物油和/或植物油的用量为约2-20%(重量)。
10.根据权利要求2所述的药剂，其特征在于它进一步包括0.1-30%的药学上可接受的增加皮肤通透性的组份，其中所述的组份是选自由油酸及其药学上可接受的盐，癸酸及其药学上可接受的盐，胆酸及其药学上可接受的盐，十二烷基硫酸钠，脱氧胆酸及其药学上可接受的盐，牛磺胆酸及其药学上可接受的盐，脱氧牛磺胆酸及其药学上可接受的盐，甘氨胆酸及其药学上可接受的盐以及脱氧甘氨胆醉其药学上可接受的盐二甲基亚砜，C4-C14的直链脂肪酸，C14-C20不饱和脂肪酸，醇类，二元醇类，三元醇，月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和Azone 所组成组中的物质。
11.一种局部麻醉药透皮吸收药剂的制备方法，其特征在于它包括下列步骤a)向0.1-50%局部麻醉药中加入药学上可接受的溶剂，直至主药完全溶解;b)加水搅拌得到悬浮液;c)搅拌下，再加入0.2-20%药学上可接受的增稠剂和/或助悬剂。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于其中a)步骤中所述的主药和溶剂的用量比为1∶10-100∶10(重量)。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于其中b)步骤中所得的悬浮液是液-液态的精细状油混悬液。
全文摘要
本发明涉及新颖的局部麻醉药透皮吸收剂及其制备方法。所述的药剂包括0.1－50％局部麻醉药，0.1-75％药学上可接受的溶剂，0.2-20％药学上可接受的增稠剂和/或助悬剂以及水。通过使主药溶于溶剂中再与水成悬浮液，然后搅拌加入所述的增稠剂和/或助悬剂可制得本发明的药剂。该局部麻醉药透皮吸收药剂具有使用方便，起效快等优点，可用于静脉穿刺及各类浅表的皮肤科手术中。
文档编号A61K31/245GK1103288SQ9311277
公开日1995年6月7日 申请日期1993年12月2日 优先权日1993年12月2日
发明者张洁 申请人:张洁