专利名称：新的色胺类似物及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的色胺类似物、其制备方法及其制备过程中有用的中间体、含有该类化合物的药物组合物及其在治疗方面的用途，尤其是用于治疗和/或预防以过度血管舒张为特征的疾病，例如偏头痛和门静脉高血压。
因此，本发明首先提供一种结构(Ⅰ)的化合物及其可药用的盐、溶剂化物和水合物，
其中R1是任选地被取代的6至10元芳环或杂芳环;
R2是氢、卤素、C1-4烷基、CN、NO2或CF3;
R3是C(R4)(R5)CH2NR6R7、-CH＝NNHC(NH)NH2或
R4和R5独立地是氢或C1-4烷基;
R6和R7是相同或不同的，并各自为氢或C1-4烷基或与它们相连接的氮原子共同成环;
R8为氢、C1-4烷基或C3-6链烯基;
Ra是氢且Rb是氢或羟基，或Ra和Rb共同代表一个键;以及q和m独立地为1或2。
合适的R1是任选地被取代的6元或10元芳环，例如苯基或萘基。
合适的R1是任选地被取代的含有1至4个氮原子的6元至10元杂芳环。这种杂芳环的实例包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、喹啉、喹唑啉。具体实例是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪或喹啉。
杂芳环可通过杂芳环的碳或氮原子连接。
合适的R1是未取代的或被最多达3个选自下列的基团取代卤素、C1-4烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基、-CO2R9、-NHCOR9、-CONR10R11、-SO2NR10R11、-NHSO2R12、NO2、-NR10R11、NHCONH2、CN、CF3或CF3O，其中R9至R11独立地为氢或C1-4烷基且R12为C1-4烷基。
合适的R2是氢、卤素、C1-4烷基、CN、NO2或CF3。R2优选为氢或卤素，具体地为氢或氯。
合适的R3为C(R4)(R5)CH2NR6R7或-CH＝NNHC(NH)NH2，合适的R4和R5为氢或C1-4烷基。R4和R5优选均为氢或甲基。
合适的R6和R7是相同或不同的，且各自为氢或C1-4烷基或共同与它们相连接的氮原子成环。R6和R7优选均为氢或甲基。
由R6和R7共同与它们相连接的氮原子形成的合适的环包括例如5或6元环(例如吡咯烷基和哌啶子基环)。
合适的R3为下式基团
C1-4烷基(单独基团或作为另一基团(例如C1-4烷氧基)的一部分)的实例包括甲基、乙基、丙基或丁基，它们可以是直链的或支链的。
卤素基团的实例包括氟、溴、氯或碘。
具体的结构(Ⅰ)的化合物包括下列化合物及其可药用的盐、溶剂化物或水合物4-氯-3-[2-N，N-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，4-氯-3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚，4-氯-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-苯基吲哚，4-氯-5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙，3-(2-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-苯基吲哚，5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-萘基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚，
3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，4-氯-5-(1，2-二氢-6-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氢-6-氧代-3-吡啶基)吲哚，5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(2-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-氟苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氟苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(N-甲基哌啶-4-基)-5-苯基吲哚，5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，5-(2-氰基苯基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，5-(2-氰基苯基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)吲哚，3-(N-甲基哌啶-4-基)-5-(3-吡啶基)吲哚，5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，5-(1，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，4-氯-5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-(4-氯苯基)-3-(2-氨基乙基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，
3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)吲哚，5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-苯基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚，3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，4-氯-3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，3-(4-羟基-N-甲基哌啶-4-基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚，3-[2-氨基乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚，4-氯-5-(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，
3-(2-氨基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氯苯基)吲哚，以及3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚。
结构(Ⅰ)化合物的可药用的酸加成盐包括例如与无机酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸或磷酸)及有机酸(例如琥珀酸、马来酸、柠檬酸、(D)型和(L)型酒石酸、乙酸或富马酸)形成的酸加成盐。其它的不可药用的盐例如草酸盐可用于(例如)式(Ⅰ)化合物的分离，并且包括在本发明的范围内。式(Ⅰ)化合物的溶剂化物及水合物也包括在本发明的范围内。
应该理解的是，式(Ⅰ)的某些化合物例如在R4不是氢的场合，可含有一个不对称中心。这类化合物将以两种(或多种)旋光异构体(对映体)形式存在。纯对映体、外消旋混合物(每种对映体各占50%)及二者的不等量混合物均包括在本发明的范围内。而且，所有可能的非对映形式(纯对映体及其混合物)均在本发明范围之内。
本发明的化合物可按照与本领域已知方法相类似的方法制备。因此，另一方面本发明提供了一种制备结构(Ⅰ)化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，该方法包含(a)对于其中R3是C(R4)(R5)CH2NR6R7的化合物，任选地在其中R6和R7如结构(Ⅰ)所述的式R6R7NH化合物存在下，还原结构(Ⅱ)化合物，
(其中R1和R2如结构(Ⅰ)中所述，Y是可还原基团);或(b)将结构(Ⅲ)化合物或其盐与结构(Ⅳ)化合物或其一种被保护的衍生物(例如一种缩醛或缩酮)反应，
(其中R1和R2如上面所定义)
结构(Ⅳ)其中R3如结构(Ⅰ)所述;或(C)对于R3为下式的化合物，
将结构(Ⅴ)化合物与结构(Ⅵ)化合物反应，并且如果必要的话，除去N-保护基和/或脱水以形成Ra和Rb共同代表一个键的化合物并且之后任选地氢化以制备Ra和Rb均为氢的化合物。
(其中R1和R2如上面所定义)
(其中R13为N-保护基团或R8如上面所定义且q和m如上面所定义);
(d)在钯催化剂存在下，使结构(Ⅶ)化合物与式R1X2化合物反应，然后如果必要的话，除去N-保护基和/或将R15转化为基团R2。
其中R14为氢或N-保护基，R15是如上所定义的基团R2或其前身，R1如上所定义而X1和X2之一为B(OH)2，另一个为合适的离去基团。
(e)对于R3为-CH＝NNHC(NH)NH2的化合物，将结构(Ⅷ)化合物与氨基胍或其一种酸加成盐反应，然后任选地·将基团R1转化为另一基团R1;
·将基团R2转化为另一基团R2;
·制备其可药用的盐或水合物。
其中R1和R2如上面所定义。
在结构(Ⅱ)化合物中，Y可以是当在R6R7NH存在下还原时被转化为-C(R4)(R5)CH2NR6R7的基团，在此情况下Y的实例包括-C(R4)(R5)CN;和-C(R4)(R5)CHO。另外Y可以是本身可被还原为-C(R4)(R5)CH2NR6R7的基团，这类基团包括-C(R4)(R5)CH2NO2、-C(R4)(R5)CH2N3、-COCONR6R7、-C(R4)(R5)CONR6R7、-C(R4)＝CHNO2及-C(R4)(R5)CH2NR6COR7。
应该理解的是，还原的确切方法将取决于基团Y的性质，这些方法是本领域公知的。
当Y代表-C(R4)(R5)CHO或-C(R4)(R5)CN时，结构(Ⅱ)化合物与胺R6R7NH之间的反应适合在还原胺化条件下进行，例如，在胺R6R7NH和适宜溶剂存在下的催化氢化。适宜的催化剂包括(例如)阮内镍。适宜的溶剂包括(例如)C1-4链烷醇，具体地为甲醇。该反应在环境温度下或升高的温度下进行，只要这对于反应完全是必要的。优选的反应条件包括(例如)对于其中R6和R7均为氢的化合物，在阮内镍催化剂存在下在氨的甲醇溶液中进行氢化;在R6和R7均为C1-4烷基，例如甲基时，氢化在二甲胺存在下在甲醇为溶剂及阮内镍为催化剂的条件下进行。
当Y代表基团-C(R4)(R5)CH2NO2、-C(R4)(R5)CH2N3、-COCONR6R7或-C(R4)(R5)CONR6R7时，还原反应可以例如使用尿膜烷(allane)(由氢化锂铝和硫酸制备)或氢化锂铝在适宜溶剂(如四氢呋喃)中进行。另外，可以通过使用例如钯/炭催化氢化或用硼化钴(通过在诸如甲醇等适当的溶剂中，用硼氢化钠处理诸如氯化钴之类的钴(Ⅱ)盐制备)处理，将基团-C(R4)(R5)CH2NO2还原。
可以使用诸如氢化锂铝之类的氢化物完成基团-C(R4)(R5)CH2NR6COR7的还原。
应该理解的是，各种其它取代基Y和还原方法在色胺化学领域是周知的(例如G B2185020A中所述)并且可以用在方法(a)中。
结构(Ⅱ)的中间体化合物可通过标准方法制备。
因此，其中Y代表-CH2CN的结构(Ⅱ)化合物可以通过氰化作用(例如使用氰化钾)由相应的芦竹碱(即3-二甲基氨基甲基)化合物制备。芦竹碱衍生物可以通过在适当溶剂(例如二氯甲烷)中，在乙酰氯存在下，将3位未取代的吲哚与双二甲基氨基甲烷反应来制备。
另外，可用类似于方法(d)的方法用结构(Ⅸ)化合物与式R1X2化合物反应来获得芦竹碱衍生物，
其中R1、R14、R15、X1和X2如上面所定义。
3位未取代的吲哚可以按照下面反应流程1由适当取代的硝基甲苯衍生物制备反应流程1
结构(Ⅴ)(1)Me2NCH(OEt)2，DMF，吡咯烷(2)N2H4.H2O，Ni.
DMF-二甲基甲酰胺Me-甲基Et-乙基另外，3位未取代的吲哚可以按照下面反应流程2由适当取代的苯甲醛衍生物获得反应流程2
(1)叠氮基乙酸乙酯/乙醇钠/乙醇(2)甲苯，(回流)(3)(ⅰ)乙醇/氢氧化钠(ⅱ)HCl(4)加热当Y代表-C(R4)(R5)CH2NR6COR7时，结构(Ⅱ)化合物可通过将相应的氨基乙基化合物与一种酰化试剂(例如诸如乙酸酐或丙酸酐之类的酐或诸如甲酸与乙酸酐混合物之类的酸与酐的混合物)反应来制备。这种中间产物提供了一种制备其中R6和R7之中一个为氢，另一个为C1-4烷基的结构(Ⅰ)化合物的简便方法。
其中Y代表-COCONR6R7的结构(Ⅱ)化合物可由结构(Ⅹ)的吲哚制备
通过与草酰氯反应，然后与胺HNR6R7反应，接着引入基团R2。当R2是卤素，例如碘时，该基团可通过将R2为H且Y为COCONR6R7的结构(Ⅱ)化合物与适当的卤化物(例如碘化钾)在三氟乙酸铊存在下，在诸如三氟乙酸之类的酸性介质中反应引入。
其中Y代表-C(R4)(R5)CHO的结构(Ⅱ)化合物可通过(例如)用氧化剂，诸如氯铬酸吡啶鎓或二甲基亚砜与草酰氯和三乙胺一起使用，氧化相应的醇来制备。
醇本身可按类似于方法(b)的环化作用获得。所述醇也可以被转化为卤化物衍生物，并由此用标准方法转化为叠氮化物，制得其中Y代表-C(R4)(R5)CH2N3的结构(Ⅱ)化合物。
结构(Ⅴ)化合物可用类似于方法(d)的方法，通过结构(Ⅺ)化合物与式R1X2化合物的反应加以制备
其中R1、R14、R15、X1和X2与如上所定义。
按照方法(b)的环化作用是制备吲哚化合物的标准方法，并且可用本领域周知的方法进行，例如通过在诸如乙酸之类非水溶剂中或在例如诸如甲醇之类的醇的水溶剂或非水溶剂中，在酸催化剂例如盐酸或路易斯酸(例如三氟化硼)存在下，或在酸性离子交换树脂存在下将结构(Ⅲ)化合物与结构(Ⅳ)化合物一同加热来进行。
通过重氮化作用(例如使用亚硝酸钠和浓盐酸)然后通过还原作用，可由相应的苯胺衍生物制得结构(Ⅲ)的化合物。
在方法(c)中，结构(Ⅴ)化合物与结构(Ⅵ)化合物的反应适合在环境温度或升高的温度(例如30-50℃)下，或方便地在反应混合物的回流温度下，在有机溶剂(例如C1-2链烷醇)中，在碱(例如甲醇钠)存在下完成。在这些反应条件下，通过将其中Ra为氢而Rb为羟基的中间体化合物脱水形成其中Ra和Rb代表一个键的化合物。在适当条件下，这两种产物都可按标准方法分离。另外，反应可在酸性条件下(例如在乙酸中)，在升高的温度(例如30-100℃)下进行。这些酸性条件在R2不为氢(例如R2是氯)时特别有用。当R13是N-保护基团(例如叔丁氧基羰基)时，该保护基可用标准方法除去，例如通过在甲醇中用HCl处理或用三氟乙酸处理。如果必要的话，脱水产物可用标准方法氢化以获得其中Ra和Rb均是氢的化合物。
在方法(d)中，对于X1或X2适合的离去基团包括卤素(例如溴或碘或三氟甲磺酰氧基)。该反应适合在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)和碱(例如三乙胺、氢氧化钡、碳酸氢钠或碳酸钠)存在下，并且当X1或X2为三氟甲磺酰氧基时，适合在卤化物盐(例如氯化锂)存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、苯、四氢呋喃、乙醇、二甲氧基乙烷、水或其混合物)中，在升高的温度(例如30-150℃)下，优选在反应混合物的回流温度下进行。
适合的N-保护基包括三烷基甲硅烷基(例如三异丙基甲硅烷基)，该基团可用标准方法除去，例如在诸如四氢呋喃或二氯甲烷等适当溶剂中，通过用氟化四-正丁基铵处理除去。
基团R2的前身的实例是氢，它是卤素的合适的前身，正如前面关于向结构(Ⅹ)化合物中引入该基团所述的那样。
其中X1为B(OH)2的结构(Ⅶ)、(Ⅸ)或(Ⅺ)化合物适于按以下方法制备，将有机锂化物或格利雅试剂(由X1是离去基团(例如卤素，如溴或碘)的相应的化合物制备)与硼酸三-C1-4烷基酯(例如硼酸三甲基、三异丙基或三正丁基酯)在一种有机溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)中在冷却(例如-80至10℃)条件下反应，接着进行含水性后处理。
作为反应流程1的起始物质的结构(Ⅻ)化合物可用类似的方法通过将结构(ⅫⅠ)化合物与式R1X2化合物反应来制备，
其中R1和R2如上所定义。
其中R1、R15、X1和X2如上所定义。
在方法(e)中，结构(Ⅸ)化合物适于在环境温度或优选升高的温度(例如30-100℃)，方便地在反应混合物的回流温度下，在诸如C1-4链烷醇(例如甲醇或乙醇)之类适当的溶剂中，与氨基胍的酸加成盐(例如盐酸)反应。
结构(Ⅸ)的化合物适于将如上所定义的结构(Ⅴ)化合物与由磷酰氯和二甲基甲酰胺制备的Vilsmeier试剂反应，接着在诸如氢氧化钠的碱存在下进行含水性后处理。
适合的R1基和R2基的互变对本领域技术人员是显而易见的，可按标准方法进行。
化合物(Ⅰ)的酸加成盐可按标准方法制备，例如通过与适当的有机和无机酸反应，其实质对本领域技术人员将是显而易见的。
结构(Ⅰ)化合物对类5-HT1受体具有亲合力，并且可望用于治疗需调节类5-HT1受体的疾病状态。特别是所述化合物为类5-HT1激动剂(或局部激动剂)，因此可望在医药方面用于治疗和/或预防偏头痛及其它与头痛有关的症状，如串头痛，与血管障碍有关的头痛及其它神经痛。所述化合物也可望用于治疗或预防门静脉高血压。
另一方面，本发明提供一种治疗需要改变类5-HT1受体症状的方法，特别是偏头痛或门静脉高血压，所述方法包含向需要这种治疗的受治疗者给药有效量的结构(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。
本发明化合物在用于医药时通常以标准药物组合物的方式给药。因此本发明另一方面提供包含结构(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物及可药用的载体的药物组合物。
本发明化合物可通过任何适宜途径给药，例如通过口服、非肠道的、颊、舌下、鼻、直肠、或经皮给药，其药物组合物也同样适用。
结构(Ⅰ)化合物及其可药用的盐是口服活性的，可配制成液体，例如糖浆剂、悬浮液或乳液、片剂、胶囊剂及糖锭剂。
液体制剂通常包括所述化合物或其可药用的盐在适当液体载体，如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇、油类或水中与悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂形成的悬浮液或溶液。
片剂形式的组合物可用任何常用于制备固体制剂的适合药物载体制备。这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖及纤维素。
胶囊剂形式的组合物可用常规的胶囊化方法制备。例如，含有活性成分的小丸可用标准载体制备，然后填入硬的明胶胶囊中;另外可以用任何合适的药物载体(例如水溶胶质、纤维素、硅酸盐或油类)制备分散体或悬浮液，然后将所述分散体或悬浮液填入软的明胶胶囊中。
一般的非肠道组合物包括所述化合物或其可药用的盐在无菌含水载体或非肠道给药适用的油状物(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷脂酰胆碱、花生油或芝麻油)中的溶液或悬浮液。另外，所述溶液可以被冻干，然后在给药之前才用适当溶剂重新配制。
经鼻给药的组合物可方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂及粉剂形式。气雾剂通常包括活性物质在生理适用的含水的或非水溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常在密封容器中以无菌形式以单次或多次剂量给药，密封容器可用筒或其类似物形式与喷雾装置一同使用。另外，所述密封容器可以是一旦容器中的内含物被耗尽后可弃的单元配药装置，例如单次剂量鼻吸入器或装有计量阀的气雾剂配药器。在剂型包含气雾剂配药器时，它将含有推进剂，所述推进剂可以是压缩气体(如压缩空气)或有机推进剂(如氟氯烃)。气雾剂剂型也可采用泵-喷雾器的形式。
适合于经颊或舌下给药的组合物包括片剂、糖锭剂及锭剂，其中所述活性成分用诸如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶及甘油之类的载体配成制剂。
经直肠给药的组合物适宜采用含有通常的栓剂基质(如可可脂)的栓剂形式。
适合于经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂及贴剂。
所述组合物优选采用单位剂量形式(例如片剂、胶囊剂或安瓿)。
口服给药的每一剂量单位优选含有从1至250mg(对非肠道给药优选含有0.1至25毫克)式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐(以游离碱计算)。
本发明的可药用的化合物通常以如下的日剂量方式(对成年患者)给药，例如，口服剂量为1mg至500mg，优选10mg至400mg(如在10mg至250mg之间)，或静脉内、皮下、肌内剂量为0.1mg至100mg，优选0.1mg至50mg(如在1mg至25mg之间)式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐(以游离碱计算)，所述化合物每天给药1至4次。所述化合物将适合在连续的治疗时间内给药，例如一周或更长。
类5-HT1受体检测兔子基础动脉按照与以前所述相类似的方法(Parsons和Whalley，1989.Eur J Pharmacol 174，189-196.)，在兔子离析的基础动脉的颅内动脉中进行实验。
简而言之，通过施予过量麻醉剂(戊巴比妥钠)处死兔子。快速分离整个脑部并浸入冰冷的改良的Kreb′s溶液中，借助于解剖显微镜分离基础动脉。Kreb′s溶液的组成如下(mM)Na+(120);K+(5);Ca2+(2.25);Mg2+(0.5);Cl-(98.5);SO2-4(1);EDTA(0.04)，用95%O2/5% CO2平衡。通过用一根细金属丝轻微摩擦颅腔除去内皮。然后将动脉切成环状小片段(约4-5mm宽)，并开始在另加有(mM)Na2+(20);延胡索酸盐(10);丙酮酸盐(5);L-谷氨酸盐(5)和葡萄糖(10)的改良的Kreb′s溶液中在50ml组织浴中记录等距离张力。然后将所述动脉在3-4mN的支撑力下放置并维持在37℃，用95%O2/5% CO2向所述溶液鼓泡。
在用90mM KCl去极化溶液进行初始反应活性试验和无乙酰胆碱诱发的5-HT(10m M)预收缩松弛试验后，在抗坏血酸盐200mM、可卡因6mM、茚甲新2.8mM、Ketanserin 1mM及哌唑嗪1mM存在下，绘制5-HT的累积浓度-效应曲线(2nM-60mM)。
在45-60分钟洗涤时间之后，在抗坏血酸盐、茚甲新、可卡因、Ketanserin及哌唑嗪存在下绘制试验化合物或5-HT(作为随时间变化的对照组)的累积浓度-效应曲线。
实施例1、2、7、11A、11B、12、13、14、15B、16、18、19、22、33、34A、38、42、43A、43B、44、45A及45B化合物的EC50值(最大收缩一半时的浓度)在0.03至1.5μM范围内。
实施例14-氯-3-[2-N，N-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚(a)在30分钟内将三氟甲磺酸酐(10g)加入到2-氯-3-甲基-4-硝基苯酚(6.65g)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(8.66g)在二氯甲烷(100ml)中的冷却的溶液(冰浴)中。在进一步搅拌4小时后，将反应混合物倒入冰/2M盐酸(1∶1，100ml)中并搅拌45分钟。分离有机相并减压除去溶剂。将残余物溶于乙醚(200ml)中，过滤并减压蒸发滤液得到2-氯-6-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯(9.9g)。
1H NMR δ(CDCl3)2.63(s，3H)，7.39(d，1H)and7.82(d，1H).
(b)将2-氯-6-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯(9.7g)、苯基硼酸(3.7g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.26g)、氯化锂(1.77g)、苯(300ml)、乙醇(30ml)和2N碳酸钠的水溶液(37ml)的混合物共沸16小时。将反应混合物冷却到室温后，用乙醚萃取(2×200ml)，将合并的有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。残余物用柱色谱法(硅胶，己烷→5%乙酸乙酯/己烷作洗脱剂)纯化，得到2-氯-6-硝基-3-苯基甲苯(7.04g)。
1H NMR δ(CDCl3)7.29(d，1H)，7.33-7.51(m，5H)and7.76(d，1H).
(c)将2-氯-6-硝基-3-苯基甲苯(7.03g)在含有二甲基甲酰胺二乙基缩醛(4.95g)和吡咯烷(2.42g)的二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液在120℃加热18小时。另外加入二甲基甲酰胺二乙基缩醛(2.09g)和吡咯烷(1.01g)，并再继续加热3小时。减压除去溶剂并将残余物溶于甲醇(50ml)中。加入阮内镍(一刮铲)，接着分三批每批之间间隔30分钟加入水合肼(5.17g)。在加入最后一批水合肼并再搅拌30分钟后，将混合物过滤，减压除去溶剂，残余物用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷0-20%)纯化，得到4-氯-5-苯基吲哚(2.49g)。
1H NMR δ(d6-dmso)6.53(m，1H)，7.11(d，1H)，7.34-7.52(m，7H)and11.50(br.s，1H).
(d)在10分钟内向冰冷却的双(二甲基氨基)甲烷(1.31g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入乙酰氯(1.01g)，再将混合物搅拌10分钟，加入在二氯甲烷(30ml)中的4-氯-5-苯基吲哚(2.19g)。搅拌45分钟后，将反应混合物用10%氢氧化钠碱化并加入水(100ml)。分离有机相，用水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将残余物溶解于二甲基甲酰胺(30ml)中，加入氰化钾(2.38g)和碘代甲烷(5.41g)。将混合物搅拌4小时，用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(4×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去溶剂，得到4-氯-3-氰基甲基-5-苯基吲哚(1.84g)。
1H NMR δ(d6-dmso)4.21(s，2H)，7.11(d，1H)，7.35-7.61(m，7H)and11.58(br.s，1H).
(e)将在含有二甲基胺(25ml)的甲醇(50ml)中的4-氯-3-氰基甲基-5-苯基吲哚(1.8g)的溶液和阮内镍(一刮铲)在氢(40psi)气氛下摇动90分钟。将混合物过滤并减压蒸发滤液。残余物用柱色谱法(硅胶，10%氨在0-5%甲醇/二氯甲烷中的溶液)得到标题化合物的游离碱(0.446g)，通过加入草酸(0.28g)将其转化为草酸盐，并用甲醇/乙醚重结晶。m.p.197-200℃。
实施例24-氯-3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚将4-氯-3-氰基甲基-5-苯基吲哚(0.83g)在甲醇(50ml)和饱和的氨的甲醇溶液(50ml)的混合物中的溶液在氢(40psi)气氛下与阮内镍(0.2g)一同摇动5小时。蒸发滤液得到油状标题化合物，将其转化为其草酸盐，0.65g，m.p.197-198℃(甲醇)。
实施例34-氯-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-苯基吲哚在85℃下向搅拌着的4-氯-5-苯基吲哚(546mg)的乙酸(10ml)溶液中加入正磷酸(2.5ml，2N)和1-甲基-4-哌啶酮(0.3ml)。另外五等分的1-甲基-4-哌啶酮以每批间隔30分钟加入，18小时后升温至100℃并保持24小时。将冷却的混合物加入到冰-氨(20ml)中并用乙酸乙酯萃取，萃取液再用6N盐酸萃取。酸性萃取液用碳酸氢钠中和，将所得到的胶状物萃入乙酸乙酯中，蒸发萃取液。将残余物用2-丙醇重结晶，得到144mg标题化合物的盐酸盐，m.p.255-258℃。
实施例44-氯-5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙(a)在小于等于10℃的温度下向Vilsmeier′s试剂(由0.25ml磷酰氯和1.0ml二甲基甲酰胺得到)中加入4-氯-5-苯基吲哚(569mg)。在10℃保持1小时后将搅拌着的混合物在35℃加热1小时。冷却的混合物用冰(4g)和氢氧化钠(1.1g)的水溶液(3ml)处理，然后在沸点加热直到二甲基胺停止放出。将冷却了的混合物过滤，得到4-氯-5-苯基吲哚-3-甲醛(627mg，m.p.80-82℃)。
(b)将氨基胍盐酸盐(267mg)在甲醇(10ml)中的溶液加入到上述醛(617mg)的甲醇(15ml溶液中，1小时后，将搅拌着的混合物加热回流18小时。将蒸发后剩下的残余物溶于水中并用碳酸氢钠(220mg)处理，得到胶粘固体。将该固体溶于甲醇中并用马来酸(280mg)的甲醇溶液处理。将蒸发后剩下的固体用石油醚和乙醚洗涤。用乙酸乙酯重结晶两次，得到标题化合物的马来酸盐，为其四分之三水合物(103mg，m.p.203-205℃)。
实施例53-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚(a)将5-溴代吲哚(5.88g)、苯硼酸(5.49g)、四(三苯基膦)钯(0.7g)、氢氧化钡(14.2g)、二甲氧基乙烷(180ml)和水(45ml)的搅拌着的混合物加热回流75分钟。通过蒸发将混合物的体积减至约50ml，将残余物与二氯甲烷(200ml)和水(200ml)混合并过滤。将水溶液层用二氯甲烷(2×100ml)萃取并将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。蒸发干燥过的溶液得到一种油状物，用快速色谱法纯化该油状物(二氧化硅，有浓度梯度的石油醚/二氯甲烷作洗脱剂)得到4.43g 5-苯基吲哚，m.p.63-64.5℃。
(b)(ⅰ)按与实施例1(d)相似的方法，由5-苯基吲哚(1.55g)得到0.77g 3-氰基甲基-5-苯基吲哚，m.p.100-103℃。
(b)(ⅱ)在另一方法中，通过将5-溴代芦竹碱(0.5g)、苯硼酸(0.27g)、碳酸钠(0.42g)、四(三苯基膦)钯(0.05g)、苯(10ml)、乙醇(3ml)和水(2ml)的搅拌着的混合物加热回流2.5小时制备中间体5-苯基芦竹碱。过滤的混合物用水洗涤，然后用稀盐酸萃取。萃取液用氢氧化钠溶液中和，接着加入固体碳酸钾，得到5-苯基芦竹碱(0.27g，m.p.130-131℃)。
(c)按与实施例1(e)类似的方法，将上面的腈(0.76g)氢化，得到1∶1.4氨与二甲基氨基产物的混合物。用连二碳酸二叔丁基酯(45mg)处理在四氢呋喃(15ml)中的粗产物，除去溶剂，用快速色谱法(6%至15%甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂)纯化残余物，在3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-苯基吲哚洗脱后，得到0.14g3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚油状物。将其转化为0.12g草酸盐，m.p.143.5-145℃(2-丙醇)。
实施例63-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚按类似于实施例2的方法，由3-氰基甲基-5-苯基吲哚(0.77g)得到0.65g标题化合物的草酸盐，m.p.197-198℃(甲醇)。
实施例7
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-苯基吲哚(a)将1-甲基-4-哌啶酮(506mg)加入到5-苯基吲哚(430mg)在含有在甲醇(2.55ml)中的30%W/V甲醇钠的甲醇(6ml)溶液中，并将溶液在回流下搅拌3小时。过滤冷却的混合物得到464mg标题化合物，m.p.225-227℃(甲醇)。
(b)在另一种方法中，将5-溴-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚(1.0g)、苯硼酸(0.5g)、碳酸钠(0.72g)、四(三苯基膦)钯(0.2g)、苯(30ml)、乙醇(9ml)和水(4ml)的搅拌着的混合物加热回流1.5小时。将过滤了的混合物用水洗涤，然后用稀盐酸萃取。用乙醚洗涤萃取液并过滤，得到标题化合物的盐酸盐(0.33g，m.p.272-274℃)。
实施例85-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙(a)用与实施例4(a)类似的方法，由5-苯基吲哚(1.0g)制得5-苯基吲哚-3-甲醛(1.1g，m.p.233-235℃)。
(b)用与实施例4(b)类似的方法，由上面醛(443mg)得到235mg标题化合物的马来酸盐，m.p.225.5-226.5℃(乙醇/甲醇)。
实施例93-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-萘基)吲哚(9A)及3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚(9B)(a)用与实施例5(a)类似的方法，由1-萘硼酸(3.71g)制得5-(1-萘基)吲哚，为油状物(3.2g)。
(b)用与实施例1(d)类似的方法，由5-(1-萘基)吲哚(3.1g)制得3-氰基甲基-5-(1-萘基)吲哚，为胶状物(2.1g)。
(c)用与实施例1(e)类似的方法，由3-氰基甲基-5-(1-萘基)吲哚(2.1g)制得288mg3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-萘基)吲哚，m.p.146-148℃(甲苯)。3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚是在上面化合物的色谱纯化过程中得到的极性较大的组分。用连二碳酸二-叔丁基酯(180mg)的四氢呋喃(5ml)溶液处理部分纯化的化合物(322mg)，在用30%乙酸乙酯的己烷溶液进行快速色谱法纯化后得到245mg叔丁氧基羰基衍生物。将氯化氢短暂地通入所述衍生物的二氯甲烷溶液中，并将溶液冷却，得到3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚盐酸盐(180mg，m.p.241-243℃)。
实施例103-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(10A)，及3-(2-氨基乙基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(10B)(a)(ⅰ)将1-三异丙基甲硅烷基-5-吲哚硼酸(1.6g)、2，6-二甲基溴苯(1.32ml)、氢氧化钡八水合物(1.6g)、四(三苯基膦)钯(0.29g)、二甲氧基乙烷(25ml)和水(6ml)的搅拌着的混合物加热回流2.5小时。过滤混合物，用乙醚萃取水溶液，并将合并的有机萃取液蒸发，得到一种油状物。用快速色谱法(二氧化硅，用石油醚然后用其与乙醚的混合物洗脱)纯化，得到0.62g 5-(2，6-二甲基苯基)-1-三异丙基甲硅烷基吲哚，为缓慢结晶的油状物，然后得到0.31g 5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，m.p.92-93℃(环己烷)。直接用1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃(1.6ml)溶液处理在四氢呋喃(10ml)中的被保护的吲哚粗产物(0.6g)。将蒸发后的残余物溶于乙醚中，用水洗涤该溶液并蒸发至得到油状物，将该油状物用石油醚研制后又得到固态5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(0.2g)。1-三异丙基甲硅烷基-5-吲哚硼酸的制备如下将三异丙基甲硅烷基氯化物(6.87g)加入到在二甲基甲酰胺(32ml)中的钠盐(由5-溴代吲哚(6.35g)与氢化钠(1.71g，50%油中悬浮液)制得)中，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后倾入冰水(150ml)中。将蒸发二氯甲烷萃取液得到的粗的中间产物用快速色谱法(二氧化硅，石油醚)纯化，得到5-溴-1-三异丙基吲哚(10.0g)，为油状物。再将后者(3.52g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液用叔丁基锂的己烷溶液(12.4ml，1.7M)在-65℃处理15分钟。将该溶液在-65℃保持1小时，然后在-65至-55℃在10分钟内滴加入硼酸三甲酯(11.4ml)，并将该溶液在-65℃再保持45分钟。然后滴加甲醇水溶液(4ml，5%)，并将温度升至环境温度。2小时后，将该溶液加到水(150ml)中，并用乙醚萃取该混合物。将洗涤并干燥了的萃取液蒸发，得到1-三异丙基-5-吲哚硼酸，为玻璃状固体(3.2g)，该化合物不经纯化即可使用。
(a)(ⅱ)在另一方法中，将剧烈搅拌着的5-溴代吲哚(4.45g)、2，6-二甲基苯硼酸(3.75g)、氢氧化钡八水合物(7.89g)、四(三苯基膦)钯(0.2g)、二甲氧基乙烷(110ml)和水(27ml)的混合物加热回流8小时。将冷却的混合物过滤，将滤液蒸发至较少体积，残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(75ml)之间分配。加入盐酸得到清晰的两相体系，分离有机溶液，用水及盐水洗涤，蒸发至油状物。用8∶1石油醚∶乙醚洗脱在二氧化硅上进行快速色谱法纯化，得到5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(0.94g)。
(b)以类似于实施例1(d)的方法，由5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(0.9g)得到3-(氰基甲基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，为油状物(0.3g)。
(c)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈氢化得到两种标题化合物的混合物。用200∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脱，在硅胶上进行快速色谱法纯化得到极性较小的3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(80mg)，该化合物被转化为它的半草酸盐水合物(60mg，m.p.237-239℃(甲醇))，及极性的3-(2-氨基乙基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(50mg)，该化合物被转化为它的半草酸盐(30mg，m.p.252-254℃(甲醇-乙醚))。
实施例114-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(11A)及3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(11B)(a)以类似于实施例1(b)的方法，由6-甲氧基-3-吡啶硼酸(7.0g)和2-氯-6-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯(10.0g)得到2-氯-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-6-硝基甲苯(3.18g)。1H-nmr(CDCl3)δ 2.63(s，3H);7.39(d，1H);7.83(d，1H)。
(b)以类似于实施例1(c)的方法，由2-氯-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-6-硝基甲苯(3.18g)得到4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(1.76g，m.p.118-121℃)。
(c)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(1.6g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(0.76g，m.p.173-177℃)。
(d)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈得到标题化合物的混合物。用快速色谱法纯化。得到4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(用乙醚研制后，428mg，m.p.140-144℃)和伯胺，并且由其叔丁氧羰基衍生物进一步纯化(以类似于实施例9(a)的方法)得到3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，以其草酸盐形式分离出来(130mg，m.p.213-216℃(甲醇))。
实施例124-氯-5-(1，2-二氢-6-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚将三甲基甲硅烷基氯化物(65mg)加入到在乙腈(2ml)中的4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(100mg)和碘化钠(90mg)中，并将混合物加热回流过夜。将冷却的混合物倾入到冷水中，并将蒸发后剩下的残余物自水中重结晶，得到标题化合物的氢碘酸盐(83mg，m.p.160-165℃)。
实施例133-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氢-6-氧代-3-吡啶基)吲哚按照类似于实施例12的方法，由3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(90mg)得到标题化合物，以其草酸盐(37mg，m.p.245-247℃(甲醇)形式分离出来)。
实施例145-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚(a)将5-氨基吲哚(2.48g)、4H-吡喃-4-酮(2.01g)、盐酸(1.6ml)和水(25ml)的搅拌着的混合物加热回流4小时。将冷却的混合物用稀碳酸氢钠溶液中和以沉淀出一种胶状物，用水洗涤该胶状物并溶入乙醇(60ml)中。将蒸发后剩下的残余物与另外1.32g由5-氨基吲哚制得的产物合并，并用快速色谱法(二氧化硅，10∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)吲哚(1.48g，m.p.240-241℃(乙醇-乙醚))。
(b)将上面的吲哚(0.7g)、1-甲基-4-哌啶酮(0.81ml)、氢氧化钠的甲醇溶液(3.7ml，30% W/V)和甲醇(10ml)的混合物加热回流8小时，然后蒸发至其原来体积的50%。用水(20ml)稀释残余物，加入稀盐酸至pH8为止，浓缩溶液得到标题化合物的盐酸盐(0.88g，m.p.250-252℃(甲醇水溶液))。
实施例153-(2-氨基乙基)-5-(2-吡啶基)吲哚(15A)和3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-吡啶基)吲哚(15B)(a)将1-三异丙基-5-吲哚硼酸(4.48g)、2-溴代吡啶(4.42g)、碳酸钠(2.76g)、苯(80ml)、水(16ml)、乙醇(24ml)和四(三苯基膦)钯(0.81g)的搅拌着的混合物加热回流4.5小时，然后用水及稀盐酸洗涤有机溶液。将有机溶剂蒸发后，用1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液对5-(2-吡啶基)-1-三异丙基吲哚粗产物进行去保护，并将产物用快速色谱法(二氧化硅，0至2%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到5-(2-吡啶基)吲哚粗产物(1.38g，m.p.125-128℃)。
(b)以类似于实施例1(d)的方法，由上面吲哚(1.37g)得到3-(氰基甲基)-5-(2-吡啶基)吲哚(0.26g，m.p.116-121℃(二氯甲烷/己烷))。
(c)以类似于实施例1(e)的方法，由上面腈(0.25g)的氢化得到3-(2-氨基乙基)-5-(2-吡啶基)吲哚，以其草酸盐(53mg，m.p.186-188℃(甲醇))形式分离出来，以及3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-吡啶基)吲哚，以其草酸盐(100mg，m.p.104-108℃)形式分离出来。
实施例163-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚(a)以类似于实施例5(a)的方法，由5-溴代吲哚(3.53g)和4-氟苯硼酸(3.78g)得到5-(4-氟苯基)吲哚(3.09g，m.p.95-96℃)。
(b)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(2.53g)得到3-(氰基甲基)-5-(4-氟苯基)吲哚(1.93g，m.p.143.5-145℃(乙醚/石油醚))。
(c)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈(501mg)得到大约等摩尔的氨基和二甲基氨基产物的混合物，用与实施例5(c)类似的方法纯化，得到标题化合物，以其草酸盐(170mg，m.p.195-196℃，(乙醇/甲醇))形式分离出来。
实施例173-(2-氨基乙基)-5-(4-氟苯基)吲哚以类似于实施例2的方法，由上面16(b)的腈(400mg)得到标题化合物，以其草酸盐形式分离出(120mg，m.p.202-203.5℃(甲醇))。
实施例183-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氟苯基)吲哚(a)以类似于实施例1(b)的方法，由4-氟苯硼酸(7.8g)得到2-氯-3-(4-氟苯基)-6-硝基甲苯(8.4g，m.p.61.5-62.5℃)。
(b)在实施例1(c)方法的一种变式中，将由5.7g上面的硝基甲苯得到的烯胺溶于乙醇(15ml)中，并在20分钟内将该溶液滴加到30%三氯化钛的水溶液(65ml)和乙醇(15ml)的搅拌着的混合物中，3小时后，将混合物用乙醚萃取，用水和碳酸钠溶液洗涤萃取液、干燥并蒸发。残余物用柱色谱法(硅胶，3∶2石油醚∶二氯甲烷)纯化，得到4-氯-5-(4-氟苯基)吲哚(1.8g，m.p.93-94℃(环己烷))。
(c)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(3.1g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(4-氟苯基)吲哚(2.0g，m.p.172-173℃(环己烷-乙醚))。
(d)以类似于实施例2的方法，由上面的腈(0.46g)得到标题化合物的草酸盐(0.37g，m.p.185.5-187℃(甲醇))。
实施例194-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚以类似于实施例1(e)的方法，由4-氯-3-氰基甲基-5-(4-氟苯基)吲哚(0.51g)得到标题化合物的草酸盐(0.21g，m.p.215-216℃(甲醇))。
实施例203-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚在惰性气氛下，将5-溴-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚(0.2g)、4-甲基苯硼酸(0.21g)、氢氧化钡(0.59g)、四(三苯基膦)钯(16mg)、二甲氧基乙烷(6ml)和水(1ml)的搅拌着的混合物加热回流24小时。将过滤了的混合物在水和乙酸乙酯之间分配，蒸发有机萃取液得到油状物(0.23g)。柱色谱法(二氧化硅，100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氨)纯化得到以其草酸盐形式分离出的标题化合物(0.04g，m.p.160-162℃(甲醇))。
实施例214-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚(a)以类似于实施例1(b)的方法，由4-甲基苯硼酸(5.08g)得到2-氯-3-(4-甲基苯基)-6-硝基甲苯(7.57g，m.p.92-94℃)。
(b)以类似于实施例1(c)的方法，由上面的硝基甲苯(5.95g)得到4-氯-5-(4-甲基苯基)吲哚(0.45g)。
(c)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(0.9g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(4-甲基苯基)吲哚，为油状物(1.91g)。
(d)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈(1.91g)得到标题化合物的草酸盐(0.15g，m.p.189-191℃(甲醇))。
实施例223-(N-甲基哌啶-4-基)-5-苯基吲哚在氢气氛(45psi)下，将在乙醇(40ml)中的3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-苯基吲哚盐酸盐(0.33g)与10%钯/炭(0.1g)一起摇动，直到氢化完全为止。蒸发滤液得到固体，将其先用2-丙醇再用乙醇重结晶，得到标题化合物的盐酸盐(0.12g，m.p.247-249℃)。
实施例235-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚以类似于实施例22的方法，将5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚盐酸盐(1.03g)氢化得到标题化合物的盐酸盐(0.75g，m.p.＞300℃(分解)，由乙醇中结晶)。
实施例245-(2-氰基苯基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚(a)以类似于实施例10(a)(ⅰ)的方法，由2-溴苄腈(2.73g)得到5-(2-氰基苯基)吲哚(0.75g，m.p.177-178℃(环己烷))。
(b)以类似于实施例7(a)的方法，由上面的吲哚(0.74g)得到标题化合物(0.76g，m.p.225.2-228℃(甲醇))。
实施例255-(2-氰基苯基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚以类似于实施例23的方法，由5-(2-氰基苯基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚盐酸盐(0.35g)得到标题化合物的盐酸盐(0.15g，m.p.292-294℃(分解)，由甲醇中结晶)。
实施例263-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)吲哚(a)以类似于实施例10(a)(ⅰ)的方法，由3-溴吡啶(2.37g)得到5-(3-吡啶基)吲哚(0.64g，m.p.157-157.5℃(乙腈))。
(b)以类似于实施例7(a)的方法，由上面的吲哚(0.63g)得到标题化合物(0.7g，m.p.231.5-234℃(甲醇))。
实施例273-(N-甲基哌啶-4-基)-5-(3-吡啶基)吲哚以类似于实施例23的方法，由3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)吲哚(0.47g)得到标题化合物的二盐酸盐(0.26g，m.p.253-255℃(乙醇))。
实施例285-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚(a)以类似于实施例10(a)(ⅰ)的方法，由4-苄氧基-2-氯嘧啶(3.86g)得到5-(4-苄氧基-2-嘧啶基)吲哚(0.7g，m.p.207-209℃(乙腈))。
(b)以类似于实施例7(a)的方法，由上面的吲哚(0.69g)得到标题化合物(0.55g，m.p.188-189.5℃(甲醇))。
实施例295-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚以类似于实施例22的方法，由5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚(0.47g)得到标题化合物(0.3g，m.p.206-207.5℃(2-丙醇))。
实施例305-(1，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚以类似于实施例12的方法，由5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚(0.54g)得到标题化合物，以其二盐酸盐形式分离出(0.44g，m.p.238-242℃(分解)，由乙醇中结晶)。
实施例314-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(a)以类似于实施例(b)的方法，由4-甲氧基苯硼酸(5.0g)得到2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-6-硝基甲苯(7.3g，m.p.87-89℃(二氯甲烷/己烷))。
(b)以类似于实施例1(c)的方法，由上面的硝基甲苯(7.25g)得到4-氯-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(用乙醚/己烷研制后为1.35g，m.p.105-106℃)。
(c)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(1.25g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(0.15g，m.p.131-134℃(二氯甲烷/己烷))。
(d)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈(0.15g)得到标题化合物(用甲醇/乙醚研制后为0.04g，m.p.150-153℃)。
实施例323-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(a)以类似于实施例5(a)的方法，由4-甲氧基苯硼酸(3.2g)得到5-(4-甲氧基苯基)吲哚(1.2g，m.p.118-120℃(二氯甲烷/己烷))。
(b)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(1.0g)得到3-氰基甲基-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(0.41g，m.p.141-143℃(二氯甲烷/己烷))。
(c)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈(0.3g)得到标题化合物的草酸盐(0.06g，m.p.193-195℃(甲醇/乙醚))。
实施例334-氯-5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚(a)以类似于实施例1(b)的方法，由4-氯苯硼酸(8.0g)得到2-氯-3-(4-氯苯基)-6-硝基甲苯(7.36g，m.p.87-89℃(二氯甲烷/石油醚))。
(b)以类似于实施例18(b)的方法，由上面的硝基甲苯(7.36g)得到4-氯-5-(4-氯苯基)吲哚(2.34g，m.p.79-82℃(环己烷))。
(c)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(0.86g)得到4-氯-5-(4-氯苯基)-3-氰基甲基吲哚(0.4g，m.p.193-195℃)。
(d)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈(0.4g)得到标题化合物的草酸盐(0.13g，m.p.218-219℃(甲醇))。
实施例345-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚(34A)和5-(4-氯苯基)-3-(2-氨基乙基)吲哚(34B)(a)以类似于实施例5(a)的方法，由4-氯苯硼酸(3.94g)得到5-(4-氯苯基)吲哚(1.86g，m.p.109-111℃(甲苯-己烷))。
(b)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(1.82g)得到5-(4-氯苯基)-3-氰基甲基吲哚(0.85g，m.p.138-140℃)。
(c)以类似于实施例9(c)的方法，由上面的腈(0.85g)得到5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚的草酸盐(0.18g，m.p.201-203℃(甲醇))和5-(4-氯苯基)-3-(2-氨基乙基)吲哚盐酸盐(0.09g，m.p.290℃(分解))。
实施例354-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚(a)以类似于实施例1(b)的方法，由4-三氟苯硼酸(11.11g)得到2-氯-6-硝基-3-(4-三氟苯基)甲苯(10.61g，m.p.53-63℃)。
(b)以类似于实施例1(c)的方法，由上面的硝基甲苯(10.5g)得到4-氯-5-(4-三氟苯基)吲哚(2.1g，m.p.123-127℃(环己烷))。
(c)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(2.0g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(4-三氟苯基)吲哚(0.5g，m.p.202-205℃(甲苯))。
(d)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈(0.5g)得到标题化合物(0.1g，m.p.187-189℃(甲苯))。
实施例363-(2-氨基乙基)-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚(a)以类似于实施例15(a)的方法，由4-溴代三氟甲基苯(3.55g)和1-三异丙基-5-吲哚硼酸(2.5g)得到5-(4-三氟甲基苯基)吲哚(1.46g，m.p.148-148.5℃(二氯甲烷-石油醚))。
(b)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(2.11g)得到3-氰基甲基-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚(1.26g，m.p.175-177℃(二氯甲烷-石油醚))。
(c)以类似于实施例2的方法，由上面的腈(1.1g)得到标题化合物的草酸盐(0.15g，m.p.214-215℃(乙腈))。
实施例373-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚以类似于实施例20的方法，由4-三氟甲基苯硼酸(0.28g)得到标题化合物(75mg，m.p.155-156℃(甲苯))。
实施例383-(2-氨基乙基)-5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)吲哚(a)以类似于实施例14(a)的方法，由5-氨基芦竹碱(4.0g)和4H-吡喃-4-酮(2.23g)得到5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)芦竹碱(3.28g，m.p.208-210℃(分解))。
(b)将甲基碘(3.1ml)加到上面的芦竹碱(3.28g)和氰化钾(3.09g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的搅拌着的混合物中。在室温保持2小时后，蒸发该混合物，并钭残余物用色谱法(硅胶，100∶20∶2→100∶40∶3二氯甲烷∶甲醇∶氨)纯化，产物与乙腈一同研制得到3-氰基甲基-5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)吲哚(1.51g，m.p.206-208℃)。
(c)以类似于实施例2的方法，由上面的腈(0.7g)和到标题化合物的草酸盐(0.52g，m.p.230-232℃(分解)，由甲醇中结晶)。
实施例395-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-吲哚在室温下，将3-(2-氨基乙基)-5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)吲哚(2.53g)、甲醛水溶液(37%，1.2ml)、氰基硼氢化钠(1.58g)、乙酸(2.9ml)和甲醇(100ml)的混合物搅拌5小时。蒸发后剩下的残余物用煮沸的甲醇(150ml)处理，处理液中所含的物质用色谱法(硅胶，100∶20∶2→100∶30∶3二氯甲烷∶甲醇∶氨)纯化，得到标题化合物的水合盐或与HCNBH3的配合物(1.67g，m.p.202-204℃(乙醇))。
实施例405-苯基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚将5-苯基吲哚(0.3g)、4-哌啶酮盐酸盐水合物(0.6g)、30%W/V甲醇钠的甲醇(2ml)溶液和甲醇(6ml)的混合物加热回流8小时。将冷却的混合物用水稀释(至25ml)，然后先用乙酸乙酯(10ml)接着用乙醚(30ml)萃取。有机萃取液用水洗涤，然后加入稀盐酸(2ml)得到标题化合物的盐酸盐(0.33g，m.p.265-267℃，由乙醇水溶液结晶)。
实施例413-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚(a)将3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚(由0.86g其草酸盐得到)的二氯甲烷(25ml)溶液与三乙胺(0.4ml)和碘化3-甲基-2-甲硫基苯并噻唑鎓(0.94g)一同搅拌4小时。混合物用水及盐水洗涤，干燥并蒸发得到3-甲基-2-[2-(5-苯基-3-吲哚基)乙基]亚氨基-2，3-二氢苯并噻唑粗产物(0.93g)。
(b)在氮气氛下，将上面的亚氨基化合物(0.92g)与4-甲苯磺酸甲酯(0.67g)在100℃下加热1.5小时。冷却的熔化物用乙酸乙酯/乙醚研制，得到3-甲基-2-[N-(5-苯基-3-吲哚基)乙基-N-甲基]苯并噻唑鎓4-甲苯磺酸盐粗产物(1.14g)。
(c)将上面季铵盐(1.14g)与正丁胺(0.2ml)在二氯甲烷(20ml)中搅拌3小时。蒸发后剩下的残余物溶于乙醇(10ml)中，并将溶液与氢氧化钾(0.56g)一同搅拌。2小时后加入水(15ml)和盐水(20ml)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将洗涤并干燥过的萃取液蒸发得到胶状物，与乙醚一同研制并然后用色谱法(硅胶，100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氨)纯化，得到胶状标题化合物(0.18g)，其草酸盐m.p.226-228℃(甲醇/乙醚)。
实施例424-氯-3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚(a)以类似于实施例41(a)的方法，由3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-苯基吲哚草酸盐(0.87g)得到3-甲基-2-[2-(4-氯-5-苯基-3-吲哚基)乙基]亚氨基-2，3-二氢苯并噻唑(0.71g，m.p.288-289℃(分解))。
(b)以类似于实施例41(b)的方法，但使用190℃的反应温度，由上面的亚氨基化合物(0.7g)得到3-甲基-2-[N-(4-氯-5-苯基-3-吲哚基)乙基-N-甲基]苯并噻唑鎓4-甲苯磺酸盐粗产物(0.88g)。
(c)以类似于实施例41(c)的方法，由上面的季铵盐(0.86g)得到标题化合物(0.17g)，其草酸盐m.p.101-103℃(甲醇))。
实施例435-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚(43A)和3-(4-羟基-N-甲基哌啶-4-基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(43B)(a)以类似于实施例5(a)的方法，由5-溴代吲哚(4.97g)和6-甲氧基-3-吡啶硼酸(5g)得到5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(1.89g，m.p.82-86℃)。
(b)由类似于实施例7(a)的方法，由上面的吲哚(1g)得到5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚(0.27g，m.p.242℃(分解)，由甲醇/乙酸乙酯中结晶)。浓缩粗产物的母液得到3-(4-羟基-N-甲基哌啶-4-基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(0.07g，m.p.205℃(分解)，由甲醇中结晶)。
实施例444-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(a)以类似于实施例1(b)的方法，由2-甲氧基-3-吡啶硼酸(7.2g)和2-氯-6-硝基-4-三氟甲磺酰氧基甲苯(20.8g)得到2-氯-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-6-硝基甲苯(9.77g，m.p.87-90℃，由乙醚/己烷中结晶)。
(b)以类似于实施例1(c)的方法，由上面的硝基甲苯(8.36g)得到4-氯-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(3.9g，m.p.137-139℃，由二氯甲烷/己烷中结晶)。
(c)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(3.0g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(1.33g，m.p.192-195℃，由乙醚/己烷中结晶)。
(d)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈(0.4g)得到标题化合物(与甲醇/乙醚一同研制后为0.16g，m.p.198-200℃)。
实施例453-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚(45A)和3-[2-氨基乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚(45B)(a)以类似于实施例1(a)的方法，由3-羟基-2-甲基苯甲醛(11.9g)得到2-甲基-3-三氟甲磺酰氧基苯甲醛(23g)。
(b)以类似于实施例1(a)的方法，由上面的三氟甲磺酸酯(23g)得到2-甲基-3-苯基苯甲醛(11.6g，m.p.60-63℃，由石油醚中结晶)。
(c)将上面的醛(11.6g)和叠氮基乙酸乙酯(30.5g)在乙醇(75ml)中的混合物缓慢加入到温度保持在-15至-5℃之间的乙醇钠的乙醇溶液(由钠5.4g和乙醇250ml得到)中。将该混合物在0℃下搅拌3小时，然后温热至室温过夜。蒸发后的剩下的残余物在乙醚和饱和氯化铵水溶液之间分配。蒸发洗涤并干燥过的萃取液，将残余物进行色谱法纯化(硅胶，10%乙醚的石油醚溶液)得到3-(2-甲基-3-联苯)-2-叠氮基丙烯酸乙酯(5.6g，m.p.66-68℃，由石油醚中结晶)。
(d)在惰性气氛下，将上面的乙烯基叠氮化物(7.5g)的二甲苯(400ml)溶液在1小时内滴加到煮沸的二甲苯(1400ml)中。3小时后将溶液蒸发至约50ml体积，放置得到4-甲基-5-苯基吲哚-2-羧酸乙酯(5.64g，m.p.161-164℃)。
(e)将处于乙醇(50ml)和稀氢氧化钠溶液(25ml)的混合物中的上面的酯(6.1g)加热回流1小时。然后将温热的混合物用稀盐酸酸化得到一种固体，将其溶于乙醚中。将洗涤并干燥过的液体蒸发得到4-甲基-5-苯基吲哚-2-羧酸(5.5g，m.p.250℃)。
(f)分批取上面的酸(5.5g)加热(浴温300℃)直到停止起泡(2-3分钟)。在乙醚中合并熔化物并将溶液蒸发得到油状物，放置结晶。自环己烷中重结晶得到4-甲基-5-苯基吲哚(3.45g，m.p.81-82℃)。
(g)以类似于实施例1(d)的方法，由上面的吲哚(2.0g)得到3-氰基甲基-4-甲基-5-苯基吲哚(1.5g，m.p.165-170℃，乙酸乙酯中结晶)。
(h)以类似于实施例1(e)的方法，由上面的腈(1.2g)得到3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚草酸盐(0.42g，m.p.213-216℃，由甲醇中结晶)和3-[2-氨基乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚(0.27g，m.p.216-220℃，由甲醇中结晶)。
药物制剂实施例A口服给药的片剂的制备是通过将下列物质结合为9mm的片剂。
mg/片式(Ⅰ)化合物 100乳糖 153淀粉 33crospovidone 12微晶纤维素 30硬脂酸镁 2
330mg实施例B非肠道给药的注射剂是由下列物质制备的%WW式(Ⅰ)化合物 0，50%(WV)1M柠檬酸 30%(VV)氢氧化钠(适量) 至pH3.2注射用水BP 至100ml将式(Ⅰ)化合物溶于柠檬酸中，用氢氧化钠溶液将pH值缓慢调至3.2。然后用水将溶液配制成100ml，过滤消毒并密封于适当尺寸的安瓿和小瓶中。
权利要求
1.结构(Ⅰ)化合物及其可药用的盐、溶剂化物和水合物，
其中R1是任选地被取代的6至10元芳环或杂芳环；R2是氢、卤素、C1-4烷基、CN、NO2或CF3；R3是C(R4)(R5)CH2NR6R7、-CH=NNHC(NH)NH2或
R4和R5独立地是氢或C1-4烷基；R6和R7是相同或不同的，并各自为氢或C1-4烷基或与它们相连接的氮原子共同成环；R8为氢、C1-4烷基或C3-6链烯基；Ra是氢且Rb是氢或羟基，或Ra和Rb共同代表一个键；以及q和m独立地为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1是任意被取代的苯基或萘基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是任意被取代的含有1至4个氮原子的6至10元杂芳环。
4.权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R1是未被取代的或被1至3个选自如下的基团取代卤素、C1-4烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基、-CO2R9、-NHCOR9、-CONR10R11、-SO2NR10R11、-NHSO2R12、NO2、-NR10R11、NHCONH2、CN、CF3或CF3O，其中R9至R11独立地为氢或C1-4烷基且R12为C1-4烷基。
5.权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R2是氢或卤素。
6.权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R3是-CH＝NNHC(NH)NH2或C(R4)(R5)CH2NR6R7，R4和R5均为氢或甲基。
7.权利要求1至6中任何一项的化合物，其中R6和R7均为氢或甲基。
8.权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R3是下式基团
9.选自下列化合物的结构(Ⅰ)化合物及其可药用的盐、溶剂化物或水合物4-氯-3-[2-N，N-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，4-氯-3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚，4-氯-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-苯基吲哚，4-氯-5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙，3-(2-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-苯基吲哚，5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-萘基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，4-氯-5-(1，2-二氢-6-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氢-6-氧代-3-吡啶基)吲哚，5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(2-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-氟苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氟苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(N-甲基哌啶-4-基)-5-苯基吲哚，5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，5-(2-氰基苯基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，5-(2-氰基苯基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)吲哚，3-(N-甲基哌啶-4-基)-5-(3-吡啶基)吲哚，5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，5-(1，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，4-氯-5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-(4-氯苯基)-3-(2-氨基乙基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)吲哚，5-(1，4-二氢-4-氧代-1-吡啶基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-苯基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚，3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，4-氯-3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚，3-(4-羟基-N-甲基哌啶-4-基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚，3-[2-氨基乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚，4-氯-5-(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氯苯基)吲哚，以及3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚。
10.制备结构(Ⅰ)化合物及其盐、溶剂化物或水合物的方法，该方法包含(a)对于其中R3是C(R4)(R5)CH2NR6R7的化合物，任选地在其中R6和R7如结构(Ⅰ)所述的式R6R7NH化合物存在下，还原结构(Ⅱ)化合物，
(其中R1和R2如结构(Ⅰ)中所述，Y是可还原基团);或(b)将结构(Ⅲ)化合物或其盐与结构(Ⅳ)化合物或其一种被保护的衍生物(例如一种缩醛或缩酮)反应，
(其中R1和R2如上面所定义)结构(Ⅳ)其中R3如结构(Ⅰ)所述;或(C)对于R3为下式的化合物，
将结构(Ⅴ)化合物与结构(Ⅵ)化合物反应，并且如果必要的话，除去N-保护基和/或脱水以形成Ra和Rb共同代表一个键的化合物并且之后任选地氢化以制备Ra和Rb均为氢的化合物。
(其中R1和R2如上面所定义)
(其中R13为N-保护基团或R8如上面所定义且q和m如上面所定义);(d)在钯催化剂存在下，使结构(Ⅶ)化合物与式R1X2化合物反应，然后如果必要的话，除去N-保护基和/或将R15转化为基团R2。
其中R14为氢或N-保护基，R15是如上所定义的基团R2或其前身，R1如上所定义而X1和X2之一为B(OH)2，另一个为合适的离去基团。(e)对于R3为-CH＝NNHC(NH)NH2的化合物，将结构(Ⅷ)化合物与氨基胍或其一种酸加成盐反应，然后任选地·将基团R1转化为另一基团R1;·将基团R2转化为另一基团R2;·制备其可药用的盐或水合物。
其中R1和R2如上面所定义。
11.用作药物的权利要求1中所定义的结构(Ⅰ)化合物及其可药用的盐、溶剂化物或水合物。
12.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1中所定义的结构(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物以及可药用载体。
13.一种治疗需要调节类5-HT1受体的症状的方法，该方法包含对需要这种治疗的受治疗者给药有效量的权利要求1中所定义的结构(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。
全文摘要
本发明描述了色胺化合物作为药物的应用。
文档编号A61K31/40GK1092765SQ9311276
公开日1994年9月28日 申请日期1993年12月20日 优先权日1992年12月21日
发明者R·A·波特, W·J·科特斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司