专利名称：心脏病药物的制作方法
技术领域：
本发明属于心脏病学范围，具体地是制造具有有效药理作用的心脏病药物，用于严重的和难治的心脏机能不全疾患。
目前，有许多心脏病药物，其中包括著名的复合式药物伊利达明-诺瓦齐卡尔(ИльДамен-новодигаль)(专利号No3332Arzneim:Forsch(Drug,Res)25Nr3(1975),F.StromanundR.Hempel:KomoinationvonOxyfedrinmitβ-acetiloigoxin)，该药的药理作用被选作申请本发明专利的心脏病药物的范本，本发明心脏病药的商品名为林呋拉克吉灵(PEΦPAKTEPИH)。伊利达明-诺瓦齐卡尔，含0.2毫克β-乙酰异烃洋地黄毒苷和18毫克丙烯氧心得安，用于治疗心脏机能不全，其中包括由于冠状血液循环紊乱所致的机能不全。患病严重时，该复合组成物的日用剂量，β-乙酰异烃洋地黄毒苷可提高至0.6毫克，丙烯氧心得安可提高至36毫克，疗程可延长至1个月。β-乙酰异烃洋地黄毒苷和丙烯氧心得安复合组成物的效果是基于积极的变力协同作用。β-乙酰异烃洋地黄毒苷与丙烯氧心得安的复合会显著降低前者的毒性，阻止心搏徐缓和心律不齐的发展，从而改善药剂的传输性。尽管在β-乙酰异烃洋地黄毒苷和丙烯氧心得安合用的情况下，扩大了治疗和中毒剂量之间的间距，但它们之间的间隔仍然是不大的，就是使得即使采用复合组成物时，若心肌感染发炎，特别是流感性以及原发性和酒精性心脏病时，尤其是心脏对强心苷敏感性高的情况下，有中毒的危险。
使用β-乙酰异烃洋地黄毒苷和丙烯氧心得安复合组成物甚至比使用伊利达明-诺瓦齐卡尔剂量更少时，在心肌细胞能量不足状态时，如由于中毒变异性心肌炎所致的心脏机能明显不全时，心肌挛缩蛋白质系统的收缩活性的超正常增大(表2)会导致心肌细胞能量不足的加深(表3)。
在这些化合物分别作用时，在挛缩蛋白质系统收缩活性增强的同时，还伴随三磷酸腺苷(ATΦ)含量大大的增加，但在这种情况下肌酸磷酸盐(KΦ)含量却下降(表3)。
由于代谢状况恶化的结果，心肌细胞的营养不良现象加剧。(H.H.吉帕舍捷与合著者，1989.格鲁吉亚明斯特拉夫内科医学实验研究所科学会议资料)应当认为，这个现象是心脏对传统的治疗方法不适应所致。本发明的目的是制造一种心脏病药物，在心脏机能明显和严重不全情况下，其中包括对传统治疗方法的不适应之时，这种药剂的低毒性药理作用可恢复心肌的收缩能力和提高其后备力，缩短达到良好药理效果的时间。
本发明所研制的药剂可达到这一目的，本药剂下称为林呋拉克吉灵，它与伊利达明-诺瓦齐卡尔所不同的是，还辅助地含有菸酰胺腺嘌呤二核苷酸(HAД)、细胞色素C和核苷，而其所含的丙烯氧心得安和β-乙酰异烃洋地黄毒苷的量比在伊利达明-诺瓦齐卡尔中所含的低得多，其重量比(重量份数)如下强心苷0.05-0.2肾上腺素能兴奋剂0.3-3.5菸酰胺腺嘌呤二核苷酸0.5-5细胞色素C5-15核苷20-250我们的基础研究表明，在心脏机能严重不全，即心脏各种病患包括心肌发炎以及酒精性心脏病的不应状态发展的很深阶段，就发生了，这主要由于负责心肌细胞的收缩-松驰作用的3个亚细胞系统同时患病所致，这3个系统是挛缩蛋白质系统、Ca透过膜的传输系统(使激发与收缩相联系，调节收缩反应的力和引发心肌的松驰)和能量保障系统(利用易得的能源，提供给所有的细胞系统)-表1。
由此可见，为了克服心脏的不应性和有效地恢复心脏收缩活动，必须要和谐地恢复所述3个细胞系统的正常功能，因为正如指出的那样，对3个系统中的1个(或者在伊利达明-诺瓦齐卡尔情况下是2个)进行刺激并不会导致心脏细胞收缩活动的正常化，而对所用的药物倒呈现出不应性。此外，由于三磷酸腺苷的大量(不能补充的)消耗，即能量不足现象的加深，因此心肌细胞的结构功能状态有可能变坏，如前所述，在心肌发炎患疾时，应用伊利达明-诺瓦齐卡尔，且其剂量比原药剂用得少许多的情况下，这样的情况就会呈现(表3)。
这样，克服不应性和快速有效地恢复心肌细胞3个系统的运转活性，就可和谐地恢复负责收缩和松驰活动的3个心肌细胞系统的运转活力。这时相应地恢复能量保障系统的活性(意能力)具有重要的意义，因为无论是增加挛缩蛋白质系统的运转活性，还是增加离子泵的运转活性，都会使细胞所需的能量大大增加。看来能量缺乏也是由于传统的治疗方法对于心脏机能严重不全无能为力有关，采用传统方法治疗时，通常只有单方面刺激挛缩蛋白质系统，而没有相应地加强细胞的能量保障。在所有的心肌缺氧的心脏病中(心肌梗塞、心脏的发炎性和酒精性病患、末期的心脏机能不全和其它等)，缺乏能量不仅仅是向细胞中供氧减少所致，而且还与大部分细胞丧失细胞色素、HAД、腺苷酸有关。
所研制的复合药物含有HAД、细胞色素C、肌苷、强心苷(β-乙酰异烃洋地黄毒苷或β-甲基异烃洋地黄毒苷、或羊角拗质K、挛缩蛋白质系统兴奋剂))和β-肾上腺素能兴奋剂(丙烯氧心得安或诺纳拉嗪、交感神经刺激剂))，它解决了克服心脏机能不全的不应性问题和快速恢复了心肌的结构-功能状态。
在有心脏收缩活动机能明显不全特征的中毒变应性心肌炎中使用本药物能保证完全恢复(表4)心内和边区的血液动力学行为，甚至在心脏压力负荷过重的条件下(表5)。
这样的效果是由于和谐地恢复了负责收缩和松驰活动的心肌细胞的3个系统的运转活力所达到的。
这时出现如下状态外生的HAД细胞溶胶和线粒体组合中HAД的不足。这就恢复了糖酵解依附于HAД的脱氢酶的活性和糖酵解氧化还原作用，结果是恢复了用糖酵解方法合成ATΦ并恢复了线粒体中细胞溶胶导管传输(通过苹果酸盐-天门冬分流)传输能力的强弱，这种传输是供在电子迁移链中进一步利用的。增补线粒体组合中HAД的不足会促进三羧酸循环依附于HAД的脱氢酶于的活性，并恢复从三羧酸循环至电子迁移链的质子流。
而线粒体内外生的细胞色素则进入电子迁移链中，从而恢复了(在全部范围)电子向氧的迁移，恢复了线粒体在酸性磷酸化反应(与电子沿着其迁移链通过有关)中合成ATΦ的能力。
只有在同样增补HAД和细胞色素C的条件下才会完全地呈现出上述的状态。只增补HAД的不足还不能使能量保障系统的功能完全(按其能力)恢复，因为电子迁移的通过能力仍然是低的，链不能负担从细胞溶胶和三羧酸循环的质子流流动，由此原因，在外生HAД的作用下，肌酸磷酸盐的含量不会增长到标准量(表6)，AДΦ含量则具有增长趋势，而ATΦ与AДΦ之比呈下降趋势(表6和7)。只增补细胞色素C(目前广泛采用)的不足也不会导致能量保障系统ATΦ合成能力的完全恢复(表6)，因为细胞色素C的增补并不会使得调节脱氢酶活性的HAД与HAД·H(嗜中性细胞的菸酰胺腺嘌呤二核苷酸)的正常比例恢复(表8)。这时，二磷酸腺苷(AДΦ)含量下降，而ATΦ与AДΦ之比超过正常值。无论是增补HAД(表8)，还是增补细胞色素C，均不能使腺苷酸的总含量达到正常值(表6、7)，它的含量仍然是低的。
向组成物中引入能促使腺苷酸重新合成的肌苷(表9)，可使腺苷酸的总含量恢复。除此以外，肌苷还能增强冠状血液循环(向心肌中供氧)，籍助于络血红蛋白很容易将氧输送到周边区，这无疑对恢复心肌细胞的ATΦ合成能力(能力)起了很大的作用。在心脏负荷增长的条件下，是这很重要的。
这样，向组合物引入外生的HAД、细胞色系C和肌苷以增补内生的菸酰胺腺嘌呤二核苷酸、细胞色素C和肌苷的不足，能使能量保障系统(ATΦ、AДΦ、AMΦ、(-磷酸腺苷)、KΦ、HAД和HAДH的含量)的体内平衡、其功能作用和 (〔ADΦ〕、〔Kp〕〔ΦΗ〕)/(〔ATΦ〕·〔KΦ〕) 完全恢复，因为对能量保障系统的调节来说，有意义的不仅仅是ATΦ、AДΦ、AMΦ、K Φ、HAД和HAД.H的绝对含量，而且还有其组分比(〔ATΦ〕/〔AДΦ〕和〔HAД〕/〔HAДH〕)，这里的问题并不是效果的简单总和(药物所用每个组分在一定程度上都活化了ATΦ的合成)，而是系统细微调节的恢复。应当指出，ATΦ和AДΦ含量的正常化对挛缩蛋白质的结构状态具有重大意义。
治疗心脏机能不全过程中，在恢复了能量保障系统功能以后的下一个任务是恢复挛缩蛋白质系统产生力量的能力(表10)。向组成物中引入能对挛缩蛋白质系统发生直接作用的心脏葡萄糖苷可以解决这一任务。在基本的复合药物林呋拉克吉灵中采用了β-乙酰异烃洋地黄毒苷。
但是在心脏对心脏葡萄糖苷高度过敏时(例如在心脏发炎、原发性心脏病时)，β-乙酰异烃洋地黄毒苷可以用β-甲基异烃洋地黄毒苷来取代，因为β-甲基异烃洋地黄毒苷的单位活性比β-乙酰异烃洋地黄毒苷高2个等级，合适的浓度分别为10-8和10-6摩尔/升(
图1，表2)。
在能量不足所致的心脏急性机能不全的情况下，宜用羊角拗质-K(PEΦPATEPИHCK)来取代β-乙酰异烃洋地黄毒苷。使用合适剂量的羊角拗质-K对能量变换不仅仅起数量上(如β-乙酰异烃洋地黄毒苷一样)的影响，而且还有质量上的影响(表11、14)-提高收缩过程的效率。而且，羊角拗质-K的活化浓度范围超过β-异烃洋地黄毒苷和β-甲基异烃洋地黄毒苷一起使用的范围，这就有可能有效地使用比在林呋拉克吉灵中更低的糖苷浓度(图1)。
由于合适浓度的β-甲基异烃洋地黄毒苷如同羊角拗质K一样，对挛缩蛋白质系统能量变换的影响不仅仅是数量上的，而且还有质量上的，在缺氧和铁能量所致的急性和慢性心脏机能不全时使用林呋拉克吉灵BM。
最后一个任务就是需要恢复Ca传输系统正常的功能(表13)，因为毛地黄属的心脏葡萄糖苷(不同于羊角拗质C)不直接影响挛缩蛋白质系统(而羊角拗质C影响到2个系统)。为了恢复Ca传输系统的运转状态，向基本的复合药(林呋拉克吉灵)中引入作用于心脏的β-肾上腺素能兴奋剂-丙烯氧心得安。丙烯氧心得安能促进从肌浆网状组织钙的释放和吸收，并使这些作用的强度达到正常值(表14)。此外，丙烯氧心得安对挛缩蛋白质系统发生作用，并由于磷酸化酶过渡至活化状态而使酵解过程活化。
丙烯氧心得安所有的这些效果均是通过活化腺苷酸环化酶(表14a)和抑制磷双酯酶的活性以及由于心肌中AMΦ增多的结果所造成。
丙烯氧心得安对能量生成系统产生影响-提高ATΦ含量，但同时使KΦ含量明显下降(表3)。
丙烯氧心得安可用类似物诺纳拉嗪(林呋拉克吉灵H)取代，但在这种情况下诺纳拉嗪的剂量应加大，至少加大4倍(表14-3)。
这样，林呋拉克吉灵的每个组份都在某种程度上增大了ATΦ的含量(直至正常值)、增强了挛缩蛋白质系统的收缩能力和Ca通过心肌细胞膜的传输。但是林呋拉克吉灵最终的效果不是各种效果的总和，而是负责收缩-松驰活动的心肌细胞的3个系统的功能性活化复杂调整的结果。由于这个结果，心肌细胞的收缩活动(甚至在高负荷条件下)完全恢复正常(表5)。
本发明的药物用下法制造0.5毫克HAД、10毫克细胞色素C、80毫克肌苷、0.3毫克丙烯氧心得安、0.075毫克β-乙酰异烃洋地黄毒苷(按动物每千克重量计算)混和，直接使用前，在摇动情况下将其溶解于6毫升加热至38-40℃的生理溶液中。稀释之前，药剂保存在4℃。
为更好地了解本发明，下面列举了林呋拉克吉灵药理试验的实例。
实施例1在患中毒变应性心肌炎(TAM)三天情况下试验林呋拉克吉灵的药理作用如下采用C.B.安德烈也夫和B.M.索科洛夫的方法(1968，“自发生”“医药”)，形成了家兔中毒变应性心肌炎的病理模型-注射2次马血清，每次2毫升，间隔4天注射1次，在最后一次注射后的7天，注入0.5毫升葡萄球菌毒素。在患病后的第2天开始，给予日剂量为90.875毫克/千克的林呋拉克吉灵，2天疗程后记录其药理作用。
在TAM的第3天，即经过了2天，注射林呋拉克吉灵的疗程，结果心内和周边的血液动力学状态恢复了正常，心脏的收缩和舒张功能得以恢复(表4)，并且这些功能获得了协调，肺部和肝脏中的郁血也得以消除。这时，心肌细胞的功能状态恢复得很好，以致心脏甚至在高负荷下也能承受(表5)。
实施例2对患TAM10天时间的情况试验林呋拉克吉灵的药理作用如下如同TAM3天时间的实施例1那样，形成了病理模型。
在注入林呋拉克吉灵日剂量为90.875毫克/千克的5天疗程后，记录其药理作用。在这些试验中，在患病开始后的第5天，为了辅助地试验对动物的发炎作用，在不经肠道引入林呋拉克吉灵的同时，还令家兔口服阿司匹林，其日剂量0.25毫克/千克。专门试验表明，这一剂量的阿司匹林对负责收缩-松驰活动的心肌细胞的3个系统中的任何一个系统的功能状态没有明显的影响。
每天注射林呋拉克吉灵的5天疗程消除了周边区的郁血(肝、肺以及心脏本身中的液体含量下降至正常值)，恢复了心脏的收缩和舒张功能以及这些功能的协调，这种恢复不仅是在心脏处于平静的条件下(表4)，而且特别重要的是心脏处于高负荷的条件下(表5)。
TAM10天时间，在林呋拉克吉灵的作用下，由于适当地刺激了容易利用能量的ATΦ的生成过程以及以KΦ形式储存的能量(表15)，挛缩蛋白质系统的运转活性和钙通过心肌细胞膜的传输得到了协调性的恢复(表13)，并且大大改善了心肌细胞的超结构。同时，值得注意的是，在细胞获得能量保障时，收缩作用和钙传输过程的强度在心脏高负荷的条件下也是得以恢复的。因此，在林呋拉克吉灵的作用下，负责收缩-松弛作用的心肌细胞所有3个系统运转功能的恢复是持久的、和谐协调的。
林呋拉克吉灵的作用与β-乙酰异烃洋地黄毒苷和丙烯氧心得安复合组合物作用的比较β-乙酰异烃洋地黄毒苷和丙烯氧心得安复合组成物的注射剂量比伊利达明-诺瓦齐卡尔注射剂量低许多-在患TAM3天的情况，2天注射了日剂量为0.15毫克/千克的β-乙酰异烃洋地黄毒苷和日剂量为0.6毫克/千克的丙烯氧心得安，在患TAM10天的情况，以同样的日剂量注射了5天。结果，心肌挛缩蛋白质系统所产生的负荷值剧烈增加(表16)，而腺苷酸的含量仍停留在对照的水平上。无论是3天或10天病程的情况，KΦ的含量仍处于对照值水平。对变应性心肌炎、心脏患副肾素-咖啡因病时，在应用这个复合组成物的剂量还更低(0.05毫克/千克的β-乙酰异烃洋地黄毒苷和0.2毫克/千克的丙烯氧心得安)的情况下，挛缩蛋白质系统所产生的负荷增加不仅导致KΦ，而且还导致ATΦ含量的下降。
因此，伊利达明-诺瓦齐卡尔对心肌炎的作用，即使是短时间的注射，都会加重心肌细胞的能量缺乏状态，最终引起心肌结构状态的恶化-加深了细胞薄壁组织的萎缩。
而在应用林呋拉克吉灵的情况下，在挛缩蛋白质系统产生的负荷增加同时，钙通过心肌细胞膜传输的量和收缩时易被利用的能量的产生也有相应的增加。
工业生产的可用性本申请的心脏病药可用于治疗严重的和难治的的心脏机能不全疾患，可恢复心肌的收缩能力和提高心肌的备用力，缩短达到良好药理效果的期限。
表1患中毒变应性心肌炎(TAM)10天，挛缩蛋白质系统、能量保障系统和Ca2+传输系统的状态彼盖凡密(ΠΓBM)的机械参数продол ительностиМеханическиепараметрысокращен心室参数标准值(n=16)TAM(n=13)左负荷,毫牛/毫克22,48±0,18 1,57±0,13***能率,牛焦/毫米321,4±3,0 9,0±2,0**右负荷,毫牛/毫克22,44±0,20 1,55±0,15**能率,牛焦/毫米319,9±3,0 8,3±2,0*腺苷酸和肌酸磷酸盐(KΦ)的含量心室组ATΦAДΦATΦ+AДΦ+ATΦ/AДΦ能量负荷KΦAMΦ标准2,50±0,132,02±5,59±0,181,35±0,65±3,40±0,120,120,020,18左*************TAM1,30±1,49±3,56±1,05±0,57±1,52±0,130,150,210,120,020,07标准2,40±1,84±5,25±1,43±0,65±3,26±0,130,100,220,130,010,11右-*********TAM1,67±1,51±3,77±1,27±0,60±1,45±0,120,180,340,100,190,10
表2丙烯氧心得安(0.6毫克/千克)、β-乙酰异烃洋地黄毒苷(0.15毫克/千克)及其复合组合物对患TAM10天心脏左右心室的彼盖凡密(пгвм)所发展的负荷(毫牛/毫米2)的影响
表3患变应性心肌炎时在丙烯氧心得安(0.6毫克/千克)、β-乙酰异烃洋地黄毒苷(0.15毫克/千克)及其复合组成物影响下系统的腺苷酸和肌酸磷酸盐的含量(毫摩尔/克湿组织)组ATΦAДΦAMΦKΦ正常无病的 2,38±0,14 1,92±0,46 0,95±0,30 1,08±0,08+h=8对照10天TAMh=10**1,67±0,151,80±0,270,84±0,370,59±0,09丙烯氧心得安X*Xh=72,28±0,392,39±0,271,73±0,370,29±0,01X*β-乙酰异烃洋地黄毒苷2,28±0,152,95±0,561,24±0,310,41±0,11h=5丙烯氧心得安+**Xβ-乙酰异烃洋地黄毒苷1,63±0,372,30±0,611,15±0,340,22±0,04h=4注+-n=I2，丙烯氧心得安-Ж.与对正常值相比-x-与对照相比*-丙烯氧心得安-3-(2-羟基-1-甲基-2-苯乙基)氨基]-1-(3-甲氧基苯基)
表10患TAM10天，林呋拉克吉灵对左心室пгBM所发展的负荷的作用
权利要求
1.一种以强心苷和肾上腺素能兴奋剂为基料的心脏病药物，其特征在于它还辅助地含有烟酰胺腺苷酸、细胞色素C、核苷，其组成比例如下(重量份数)强心苷0.05-0.2肾上腺素能兴奋剂0.3-3.5烟酰胺腺苷酸0.5-5细胞色素C5-15核苷20-250。
2.如权利要求1所述的心脏病药，其特征在于采用乙酰异烃洋地黄毒苷作强心苷，其用量(重量份数)为0.05-0.2。
3.如权利要求1所述的心脏病药，其特征在于采用甲基异烃洋地黄毒苷作强心苷，其用量(重量份数)为0.05-0.15。
4.如权利要求1所述的心脏病药，其特征在于采用羊角拗质K作强心苷，其用量(重量份数)为0.05-0.2。
5.如权利要求1所述的心脏病药，其特征在于采用丙烯氧心得安作肾上腺素能兴奋剂，其用量(重量份数)为0.3-2。
6.如权利要求1所述的心脏病药，其特征在于采用诺纳拉嗪作肾上腺素能兴奋剂，其用量(重量份数)为1-3.5。
全文摘要
本发明属于心脏病学范围，是一种以强心苷和肾上腺素能兴奋剂为基料、再辅助含有烟酰胺腺苷酸、细胞色素C和核苷的心脏病药物林呋拉克吉灵。在心脏机能明显和严重不全时，使用“林呋拉克吉灵”能恢复心肌的收缩能力和提高心肌的备用力。
文档编号A61K38/35GK1112020SQ9410560
公开日1995年11月22日 申请日期1994年5月18日 优先权日1994年5月18日
发明者N·V·卡萨若夫, G·V·苏可因, Z·G·库伽希维利, D·R·塔土拉希维利, E·V·塞利可娃, E·I·古查 申请人:N·V·卡萨诺夫, G·V·苏可因, Z·G·库伽希维利, D·R·塔土拉希维利, E·V·塞利可娃, N·N·吉普希兹, E·I·古查