专利名称：停止服用烟草的制作方法
技术领域：
本发明属于药理学和药物化学领域，提供了一种有助于服用烟草或尼古丁有瘾的人改掉习惯的新方法。
众所周知，长期服用尼古丁会产生耐受性，最终成瘾。服用烟草已在所有国家都变得极其普遍，尽管很清楚服用任何形式的烟草都有不良作用。因此，服用烟草显然极易养成习惯(如果不是成瘾)，它的服用使服用者产生愉快和欢悦的感觉，虽然服用者完全了解服用烟草的严重的长期不良后果。
近来已开展了猛烈的反对服用烟草的运动，众所周知，停止吸烟会产生许多令人不快的脱瘾综合症，包括易怒、焦虑、不宁、不专心、晕眩、失眠、震颤、食欲和体重增加，当然还有一种对烟草的渴望。
目前，最广泛采用的帮助停止服用烟草的疗法大概是尼古丁代用品，使用尼古丁口香糖或经皮透入尼古丁的贴片。但是，现已普遍了解，没有改变习惯的心理治疗和训练，尼古丁代用品是无效的。
曾使用几种药品治疗尼古丁瘾，包括氯丙定(一种产生α-去甲肾上腺素的兴奋剂)和三唑安定(一种苯并二氮兴奋剂)。曾经提出将几种苯并二氮 精神治疗药物用于戒除服用烟草，但未被广泛采用。还提出用某些影响5-羟色胺的药物作为戒烟辅助剂，其中特别包括丁螺旋酮，West等曾提到它有希望帮助人们试着停止服用烟草(精神药理学，104，91-96，1991)。西螺旋酮是一种5-HT1A(5-羟色胺1A受体)部分的兴奋剂，是兴奋活性比拮抗活性高得多。但是，以前未曾发现5-HT1A拮抗剂在戒除吸烟或服用烟草方面普遍有用。文献中曾指出这类拮抗剂可用于多种用途，包括治疗抑郁症，食欲紊乱、焦虑、性功能障碍、各种胃肠道病症、头痛和心血管疾病。但是文献中没有提到任何这类病症与停止服用烟草之间的联系。
但是，本发明是以发现5-HT1A拮抗剂在帮助停止服用烟草方面具有出乎意料的效果为根据的。
本发明提供了一种方法，用来减轻由于戒除或部分戒除服用烟草或尼古丁而引起的综合症，其中该方法包括使需要治疗的患者服用一种作为5-HT1A受体拮抗剂的药物。本发明还提供一种帮助服用烟草或尼古丁的人们停止或减少服用的方法，以及一种防止已停止服用烟草或尼古丁的人重新服用的方法，该方法包括使这样的患者服用作为5-HT1A受体拮抗剂的药物。
已知适用于此用途的5-HT1A拮抗剂是螺环哌啶酮，8-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮;((S)-UH-301，((S)-5-氟-8-羟基-2-(二丙基氨基)-1，2，3，4-四氢化荼);和WAY 100135，(N-t-丁基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-苯基丙酰胺)。
特别优选在本发明方法中使用的另一组5-HT1A拮抗剂是以下化学式所代表的化合物或其药学上可接受的盐
R1是可任意取代在三个相连的碳原子中的一个之上的甲基;
R2是氢、C1-C4烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4烷基)-O-、(C1-C4烷基)-S(O)p-或卤素;
R3是C3-C8环烷基或化学式如下的二环烷基 其中a和c是各自独立地为1-5，b是0-5，(a+c)是大于2;
Z是直链或支链的C4-C10烷基、烯基或炔基;可任意被C1-C4烷基或苯基取代的(C4-C8环烷基);化学式如下的一种二环烷基 其中a和c是各自独立地为1-5，b是0-5，(a+c)是大于2;可任意为苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以任意地被上面定义的R2取代;或者是(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;
其中各个G独立地是一个键或C1-C4亚烷基;
X是-H、-COY、-CN或C1-C4烷基;
Y是-OH、-O-(C1-C4烷基)、或-NH2;
Ra和R′a各自独立地是氢或C1-C3烷基，或者与它们所连接的碳原子一起构成一个C3-C8环烷基环;
P是0、1或2;
A是-O-、-S-、-NH-或-NCH3-;
m是0、1、2或3。
化合物螺旋哌啶酮是在美国专利3，155，669、3，155，670和3，161，644中提到的众所周知的化合物。它作为5-HT1A拮抗剂的活性在Middlemiss等的文章(Neurosci和Biobehav.Rev.16，75-82，1992)及其它文章中有说明。
(S)-UH-301也为药理学家和药物化学家所知。Hillver等在J.Med.Chem.33，1541-44(1990)中提到它的合成，Moreau等(Brain Res.Bull.29，901-904，1992)提供了此化合物的大量的体内试验数据，证实它是一种5-HT1A拮抗剂。
WAY 100135是由Abou-Gharbia等公开的(美国专利4，988，814)，他们指出该化合物对5-HT1A受体有亲合性，并且可以从受体中取代8-羟基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氢化荼。Cliffe等(J.Med.Chem.36，1509-10，1993)证实该化合物是5HT1A拮抗剂，没有5HT1A兴奋活性。
式Ⅰ化合物是Beedle等提出的(美国专利5，013，761)，该专利的说明在本文中引用作为参考。在该专利中叙述了式Ⅰ化合物的合成和特性，包括5HT1A拮抗活性。
特别优选的式Ⅰ化合物包括例如以下各化合物。应该清楚，以下化合物是式Ⅰ化合物的典型代表，但是式Ⅰ化合物还包括如前述美国专利中提到的许多其它有价值的品种。还应该了解，虽然下面提到并且特别讨论了个别的盐和在某些情形下的对映体，但是其它的盐和对映体、非对映体及外消旋物也同样有价值，也包括在作为本发明试剂的式Ⅰ化合物中。
1-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇，马来酸盐;
顺-1-(4-吲哚氧基)-3-(4-苯基环已基氨基)-2-丙醇，草酸盐;
1-(4-吲哚氧基)-3-(2-苯基已氨基)-2-丙醇，草酸盐;
1-(4-吲哚氧基)-3-(3-苯基丙氨基)-2-丙醇，草酸盐;
1-(4-吲哚氧基)-3-(4-苯基丁氨基)-2-丙醇，草酸盐;
1-(4-吲哚氧基)-3-环戊基氨基-2-丙醇，马来酸盐;
1-(4-吲哚氧基)-3-环庚基氨基-2-丙醇;
(S)-(-)-1-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇，马来酸盐;
(+)-1-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇，马来酸盐;
1-(4-吲哚氧基)-3-(3-甲基环已基氨基)-2-丙醇;
1-(4-吲哚氧基)-3-(4-甲基环已基氨基)-2-丙醇;
1-(4-吲哚氧基)-3-(5-苯基戊氨基)-2-丙醇，草酸盐;
1-(4-吲哚氧基)-3-(6-苯基已氨基)-2-丙醇，草酸盐;
1-(4-吲哚氧基)-3-(2，3-二甲基环已基氨基)-2-丙醇，草酸盐;
(+-)-1-(4-吲哚氧基)-3-(3-戊氨基)-2-丙醇;
(R)-(+)-1-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇，丁二酸盐;
(R)-(-)-1-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇，丁二酸盐;
1-(2-三氟甲基-4-苯并咪唑基)-3-(4-苯基丁氨基)-2-丙醇;
(外)-1-(4-吲哚氧基)-3-(降冰片基氨基)-2-丙醇;
(内)-1-(4-吲哚氧基)-3-(降冰片基氨基)-2-丙醇;
1-(1-荼氧基)-3-环庚基氨基-2-丙醇，草酸盐;
1-(2-环戊基苯氧基)-3-环庚基氨基-2-丙醇，草酸盐;
1-(2-环已基苯氧基)-3-环辛基氨基-2-丙醇，草酸盐;
1-(2-环庚基苯氧基)-3-(1，2，3-三甲基-2-丙氨基)-2-丙醇，草酸盐;和1-(2-环丙基苯氧基)-3-(1，1-二甲基丁氨基)-2-丙醇，草酸盐。
其中的基团Ar是吲哚基或取代的吲哚基的式Ⅰ化合物构成了更为优选的一类5-HT1A拮抗剂;式Ⅰ化合物中的Z是可被C1-C4烷基或苯基任意取代的(C4-C8环烷基)，或者Z代表可被苯基任意取代的C2-C10烷基、而苯基又可任意地被R2取代时，它们构成可用于本发明的特别优选的一类化合物。
另外，基本上没有5-HT1A兴奋活性、完全是5-HT1A拮抗剂的化合物特别优选用于本发明。应该清楚，生物活性化合物常常兼有一种以上活性，特别是这些化合物可以并且常常在不同的程度上既是拮抗剂，又是同一受体的兴奋剂。例如，丁螺旋酮是对5HT1A受体有约70%兴奋作用和约30%拮抗作用的部分兴奋剂。在本文件中，“5HT1A拮抗剂”一词是指一种物质完全或基本上完全起拮抗作用，没有兴奋活性，或者与其拮抗活性相比，仅有可忽略数量的兴奋活性。例如，一种在5HT1A受体上有80%拮抗活性和20%兴奋活性的化合物，对于本发明来说，认为是一种拮抗剂。
条件及治疗方法本发明的方法可以广泛地用来帮助想停止或减少服用烟草或尼古丁的患者。服用烟草的最普通的方式是吸烟，最常见的是吸香烟。但是本发明对于改掉所有各类吸烟以及服用鼻烟、咀嚼烟草等习惯均有帮助。本发明的方法对于那些曾经用尼古丁代用品疗法代替或部分代替服用烟草的人也有帮助。例如，可以帮助这类患者减少甚至完全戒掉他们对所有各类形式尼古丁的依赖。
当然，本发明有助于防止或减轻折磨着那些试图戒除或减少服用烟草或尼古丁的患者的脱瘾综合症。这类患者的最常见的脱瘾综合症至少包括易怒、焦虑、不宁、不专心、失眠、神经性震颤、食欲和体重增加、头晕和对烟草或尼古丁的渴望。当这些症状是由于患者停止或减少服用烟草或尼古丁而引起或与之有关时，防止或减轻这类综合症是本发明想要达到的一个结果，并且是本发明的一个重要方面。
本发明的实施是对需要或正在减少或停止服用烟草或尼古丁的患者，施用上述的一种化合物-螺环哌啶酮或一种式Ⅰ化合物。
要服用的化合物的剂量一般是从约1到100mg/天;通常，每日的剂量可以以单个大药丸的形式服用，或是分成小剂量服用，这取决于负责患者的医师的诊断。更优选的剂量范围是从约5到约100mg/天;在某些情况下可能优选的其它剂量范围是从约10到约50mg/天;从约5到约50mg/天;从约10到约25mg/天;特别优选的范围是从约20到约25mg/天。当然，对于指定的患者，服药剂量总是由护理医师的诊断决定，而且此剂量要根据患者的身高、胖瘦情况、所选择的具体化合物的特性、患者烟瘾的强弱、患者脱瘾综合症的强弱以及可能影响患者心理反应的心理因素等进行调节。
制剂药物基本上总是配制成药物的剂量形式，以便提供一种剂量容易控制的药物，使患者得到一种优等的便于使用的产品。本化合物容易配制成常规的药剂形式，包括胶囊、片剂、吸入剂、非肠道注射溶液和栓剂。通常口服药剂(特别是片剂和胶囊)对于患者最方便，常为优选形式。以前曾普遍使用的液体悬浮液药物，现在已不太普遍和很少使用，但是如果需要，本发明的化合物完全适应这类产品。
虽然可以直接服用本发明的一种化合物，但是本发明的化合物最好以含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及一种本发明化合物的药物制剂的形式使用。这种制剂中含有从约0.01%到约90%的本发明化合物。
在制造本发明的制剂时，通常将活性组分与至少一种载体混合，或者用至少一种载体稀释，或者包封在一种胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体中。当载体起稀释剂作用时，它可以是固体、半固体或液体物质，对活性组分起媒介物、赋形剂或介质的作用。于是，制剂的形式可以是片剂、粒剂、丸剂、粉剂、香囊、扁囊、酏剂、乳剂、溶液、浆体、悬浮液、气溶胶(作用固体或是在液体介质中)以及软和硬明胶胶囊。
合适的载体、稀释剂和赋形剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、液体石蜡、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、黄芪胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、植物油(例如橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)、滑石粉、硬脂酸镁、水和矿物油。制剂中也可以含有润湿剂、润滑剂、乳化剂和悬浮液、防腐剂、甜味剂、香味剂、稳定剂或风味剂。可以使用工艺中熟知的步骤配制本发明的制剂，使得在患者服用后活性组分迅速释放、持久释放或延缓释放。
对于口服，可以将本发明化合物与载体和稀释剂充分混合，模制成片剂或包封在明胶胶囊中。
这些组合物最好配制成单位剂量形式，每个单位含有从约1到约100mg、更常见的是从约5到约100mg的活性组分。“单位剂量形式”一词是指适合作为人类患者和其它哺乳动物的单元剂量的物理上分离的单位，每单位中含有预定数量的活性物质以及合适的药物载体、稀释剂或赋形剂，上述数量是为产生所要求的治疗效果并考虑到所要求的日剂量或分剂量而算出的。
为了更充分地说明本发明的操作，举出以下的制剂实施例。这些实施例仅作说明用，并不着对本发明范围的限制。这些制剂可以使用本发明的任何一种化合物作为活性组分。
制剂1用以下组分制备硬明胶胶囊每只胶囊重量浓度的数量(%)1-(4-吲哚氧基)-3-环戊基氨基-250mg55.02-丙醇,盐酸盐干燥的淀粉220mg43.0硬脂酸镁10mg2.0460mg100.0将以上组分混合，以460mg的量装入硬明胶胶囊。
制剂2制备各含20mg药物的胶囊如下每只胶囊重量浓度的数量(%)1-(4-吲哚氧基)-3-(5-苯基戊氨基)-20mg10.02-丙醇,马来酸盐淀粉89mg44.5微晶纤维素89mg44.5硬脂酸镁2mg1.0200mg100.0
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺混在一起，通过美国45目筛，装入硬明胶胶囊。
制剂3制备各含100mg活性组分的胶囊如下每只胶囊重量浓度的数量(%)1-(1-荼氧基)-3-环戊基氨基-2-100mg29.0丙醇,盐酸盐聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯50mcg0.02淀粉250mg71.0250.05mg100.02将以上组分充分混合并放在空的明胶胶囊中。
制剂4制备各含10mg活性组分的片剂如下每片中的重量浓度数量(%)1-(2-环己基苯氧基)-3-环戊基氨基-2-10mg10.0丙醇,草酸盐淀粉45mg45.0微晶纤维素35mg35.0
聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg4.0羧乙基淀粉钠4.5mg4.5硬脂酸镁0.5mg0.5滑石粉1mg1.0100mg100.0使活性组分、淀粉和纤维素通过美国45目筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与形成的粉末混合，然后通过美国14目筛。将这样制得的颗粒在50°-60℃下干燥，通过美国18目筛。然后向此颗粒中加入预先通过美国60目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后在压片机上压制成重100mg的药片。
制剂5用以下组分制备片剂每片中的重量浓度数量(%)1-(2-环丙基苯氧基)-3-(1,1-二甲基乙氨基)250mg38.0-2-丙醇,马来酸盐微晶纤维素400mg60.0二氧化硅细粉10mg1.5硬脂酸5mg0.5665mg100.0
将各组分掺混，压制成每片含665mg的药片。
制剂6制备每40ml剂量中含5mg药物的悬浮液如下每5ml悬浮液(外)-1-(4-吲哚氧基)-3-(降冰片基氨基)-25mg-丙醇;
羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香料适量着色剂适量水足量至5ml使药物过美国45目筛，与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，形成均匀的浆体。苯甲酸溶液、香料及着色剂用一些水稀释，在搅拌下加入。然后加入足够的水以达到所要求的体积。
试验方法在中枢神经系统方面有工作经验的药理学家认为，可以用常规的实验室动物试验鉴定5HT1A拮抗剂，该方法进行如下5-羟色胺综合症试验将成年雄鼠单只地关在透明的塑料笼子中作行为观察。笼子最好有金属网盖，地板上覆盖新鲜锯末。使动物适应笼子一小段时间，然后按着实验人员根据所试化合物的可能效力确定的剂量和途径施用要试验的化合物。15分钟后，每只鼠都皮下注射0.1mg/Kg的8-羟基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氢荼(8-OH-DPAT)。在施用8-OH-DPAT15分钟后，按以下迹象对动物进行评价前爪交互踩踏;Straub尾(僵硬或螺旋状);侧向摆头;后腿外展;静止时震颤，尤其是头和前爪;下唇后缩;以及平卧的体位。
这些迹象是由8-OH-DPAT产生的，服用5HT1A拮抗剂能够阻止或大大减弱这些迹象的出现。通常将以上迹象的严重程度按4分制评定，0表示没有迹象，3表示迹象存在到显著的程度。根据以上试验方法，用皮下施用试验化合物的方式试验有代表性的式Ⅰ化合物，结果如下拮抗作用试验结果按照上述，对式Ⅰ化合物(S)-(-)-1-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇(丁二酸盐)进行对抗8-OH-DPAT的试验。施用剂量为0.01mg/Kg到3mg/Kg的试验化合物。在对照实验中没有试验化合物，记录到平卧体位(FBP)和下唇后缩(LLR)的分数为3。施用3mg/Kg试验化合物完全消除了试验动物的这两种迹象;施用0.3mg/Kg使这两种迹象的分数降至2以下。因此，此化合物显然是有效的5HT1A拮抗剂。
以同样方式按着从0.01mg/Kg到10mg/Kg的剂量试验另一种化合物(外)-1-(4-吲哚氧基)-3-降冰片基氨基-2-丙醇。当只施用8-OH-DPAT时，FBP和LLR这两种迹象的分数同样是3。1.0mg/Kg和10mg/Kg剂量的试验化合物都将FBP的分数降至0.5或更低。LLR分数降至1或更低，除了在服用8-OH-DPAT20分钟后分数为1.25以外。这种化合物看来也是有效的5HT1A拮抗剂。
按相同的试验方法以1和10mg/Kg的剂量施用化合物1-(4-吲哚氧基)-3-(4-苯基丁氨基)-2-丙醇(草酸盐)。对于只施用8-OH-DPAT的动物，观察到通常的分数3。施用10mg/Kg使FBP分数为1.25，LLR峰值分数为2;但是，LLR分数由其峰值2迅速下降。此化合物显示出是5HT1A拮抗剂。
在一系列8-OH-DPAT造成FBP和LLR均为通常的分数3的实验中，按照从0.1mg/Kg到10mg/Kg的剂量试验另一种化合物1-(4-吲哚氧基)-3-环庚基氨基-2-丙醇。1mg/Kg或更高的剂量使FBP降至1以下。10mg/Kg的剂量使LLR分数降至0，而1和3mg/Kg的剂量达到的分数为1.75或更小。
以上结果证实5-羟色胺综合症试验对于鉴定5HT1A拮抗剂很方便，显示了有代表性的式Ⅰ化合物的效果。
用惊吓试验进行戒除尼古丁评价用声音惊吓试验，评价5HT1A拮抗剂在减轻小鼠的尼古丁脱瘾综合症方面的效果，试验进行如下。
戒除尼古丁研究步骤动物将雄性LongEvans鼠单个地置于12小时明暗循环的受控环境中，自由接近食物(PurinaRodentChow)和水。所有试验组都包括8-10只鼠。
慢性尼古丁处理将小鼠用三氟溴氯乙烷麻醉，皮下植入Alzet微型渗透泵(Alza公司，PaloAlto，CA，ZML2型)。将尼古丁的酒石酸氢盐溶解在生理盐水中。泵中装入尼古丁的酒石酸氢盐(6mg/Kg/天)或生理盐水。在植入泵的12天后，将小鼠用三氟溴氯乙烷麻醉，去掉泵。
声音惊吓反应用SanDiego仪器公司(SanDiago，CA)的惊吓箱记录各个小鼠的感觉运动原的反应[声音惊吓响应(峰值振幅Vmax)]。惊吓时间包括在70±3分贝本底噪音的5分钟适应期后，立即施以25次间隔8秒的声音刺激(120±2分贝噪音，持续50毫秒)。然后将每个惊吓时间内所有25次刺激的峰值惊吓振幅平均。在戒除尼古丁后的1-4天，以24小时的间隔逐日评价声音惊吓响应。
结果如表1，2和3中所示，在惊吓试验前15分钟皮下施用典型的式Ⅰ化合物大大减轻了戒除尼古丁对声音惊吓反射的影响。
试验化合物是以下化合物A.1-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇，丁二酸盐;
B.(S)-(-)-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇，丁二酸盐;
C.1-(4-吲哚氧基)-3-(3-甲基环已基氨基)-2-丙醇;
表1
＊与生理盐水/生理盐水对照样明显不同，P＜0.05
表2
＊与生理盐水/生理盐水对照样明显不同，P＜0.05表3
＊与生理盐水/生理盐水对照样明显不同，P＜0.0权利要求
1.利用作为5HT1A受体拮抗剂的一种药物制造用来减轻由于停止或部分停止服用尼古丁或烟草而引起的综合症的药剂。
2.权利要求1的一种应用，其中脱瘾综合症是易怒、焦虑、不宁、不专心、晕眩、失眠、震颤、食欲和体重增加。
3.权利要求1的应用，用来帮助患者停止或减少服用烟草或尼古丁，或是用来防止已经停止或减少服用烟草或尼古丁的患者恢复旧习。
4.权利要求1的一种应用，其中5HT1A拮抗剂是化学式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐 R1是任意取代在三个相连接的碳原子中的一个之上的甲基;R2是氢、C1-C4烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4烷基)-O-、(C1-C4烷基)-S(O)p-或卤素;R3是C3-C8环烷基或化学式如下的二环烷基 其中a和c是各自独立地为1-5，b是0-5，(a+c)大于2;Z是直链或支链的C4-C10烷基、烯基或炔基;可任意被C1-C4烷基或苯基取代的(C4-C8环烷基);化学式如下的一种二环烷基 其中a和c是各自独立地为1-5，b是0-5，(a+c)是大于2;可任意为苯基取代的C2-C10烷基，其中的苯基可以任意地被上面定义的R2取代;或者是(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;其中各个G独立地是一个键，或是C1-C4亚烷基;X是-H、-COY、-CN，或是C1-C4烷基;Y是-OH、-O-(C1-C4烷基)、或-NH2;Ra和R′a各自独立地是氢或C1-C3烷基，或者与它们所连接的碳原子一起构成一个C3-C8环烷基环;P是0、1或2;A是-O-、-S-、-NH-或-NCH3-;m是0、1、2或3。
5.权利要求4的一种应用，其中5HT1A拮抗剂是1-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇或其药学上可接受的盐。
6.使用作为5HT1A受体拮抗剂的一种药物减轻由于停止或部分停止服用烟草或尼古丁而引起的综合症。
7.权利要求6的一种应用，其中脱瘾综合症是易怒、焦虑、不宁、不专心、头晕、失眠、震颤、食欲或体重增加。
8.权利要求6的应用，用来帮助患者停止或减少服用烟草或尼古丁，或是用来防止已经停止或减少服用烟草或尼古丁的患者恢复旧习。
9.权利要求6的一种应用，其中5HT1A拮抗剂是化学式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐 R1是可任意取代在三个相连接的碳原子中的一个之上的甲基;R2是氢、C1-C4烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4烷基)-O-、(C1-C4烷基)-S(O)p-或卤素;R3是C3-C8环烷基或化学式如下的二环烷基 其中a和c各自独立地为1-5，b是0-5，(a+c)大于2;Z是直链或支链的C4-C10烷基、烯基或炔基;可任意被C1-C4烷基或苯基取代的(C4-C8环烷基);化学式如下的一种二环烷基 其中a和c是各自独立地为1-5，b是0-5，(a+c)是大于2;可任意为苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以任意地被上面定义的R2取代;或者是(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;各个G自独立地是一个键，或是C1-C4亚烷基;X是-H、-COY、-CN，或是C1-C4烷基;Y是-OH、-O-(C1-C4烷基)、或-NH2;Ra和R′a各自独立地是氢或C1-C3烷基，或者与它们所连接的碳原子一起构成一个C3-C8环烷基环;P是0、1或2;A是-O--S-、-NH-或-NCH3-;m是0、1、2或3。
10.权利要求6的一种应用，其中5HT1A拮抗剂是1-(4-吲哚氧基)-3-环已基氨基-2-丙醇或其药学上可接受的盐。
全文摘要
作为5HT
文档编号A61K45/00GK1104889SQ94115118
公开日1995年7月12日 申请日期1994年9月8日 优先权日1993年9月9日
发明者J·E·巴列特, D·R·赫尔顿, K·拉斯慕森 申请人:伊莱利利公司