专利名称：喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐。
其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基、环烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰氧基、巯基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、硝基、酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基，或R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m为3、4或5。
R3为氢、低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)低级烷基，苯基低级烷基;(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)苯基低级烷基，在该苯基环上还可被低级烷氧基取代;或被基团-NHSO2R取代的低级烷基，其中R为低级烷基、卤代低级烷基或芳基，R4和R5各自独立地为低级烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)n-，其中n为3、4、5或6，X为O、S、SO或SO2，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基;
本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗人或动物体或在制备药物组合物上的用途。
在本申请的范围内，上文和下文所用一般术语优选具有下列含义术语“低级”是指具有至多且包括7个特别是至多且包括4个碳原子的基团，低级烷基例如是正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，优选乙基并且特别优选甲基。
C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
R4和R5定义中的低级烷基优选为乙基。
卤代低级烷基例如是三氟甲基。
卤代低级烷氧基例如是三氟甲氧基。
环烷基优选为C3-C8特别是C5-C6环烷基，它是指分别含有3-8和5或6个环碳原子。环烷基还可例如被低级烷基取代。
卤素特别是氯或溴，或更特别是氟，但也可以是碘。
酰基例如是低级烷酰基;低级烷酰基例如是乙酰基、丙酰基或新戊酰基，但也可以是甲酰基。
氨基羰基是基团-CONH2。
如果R1和R2一起形成二价基团-(CH2)m-，那么二价基团优选与苯基环的两个邻位碳原子相连(例如6，7-环戊基喹啉基)。
如果R4和R5一起形成二价基团-(CH2)m-，那么二价基团与同一碳原子连接两次，从而形成环烷。
芳基例如是未取代或取代的苯基。芳基优选是未取代的或被一个或多个特别是一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、羟基、低级烷酰氧基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基、氰基、低级烷酰基、苯甲酰基和低级烷基磺酰基。芳基特别是未取代或被低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、羟基、卤素或三氟甲基取代的苯基，芳基更特别的是苯基。
1，3-亚苯基和2，7-亚萘基为下列二价基团 式Ⅰ化合物的盐特别是药物上可接受的盐，更特别的是与碱形成的盐，例如相应的碱金属或碱土金属盐，如钠、钾或镁盐，药物上可接受的过渡金属盐，如锌或铜盐，或与氨或有机胺形成的盐，例如环胺，一、二或三低级烷基胺，羟基低级烷基胺，如一、二或三羟基低级烷基胺，羟基低级烷基低级烷基胺或多羟基低级烷基胺。环受例如是吗啉、硫代吗啉、哌啶或吡咯烷。合适的一低级烷基胺为乙基胺和叔丁基胺，二低级烷基胺为二乙基胺和二异丙基胺，三低级烷基胺为三甲基胺和三乙基胺。相应的羟基低级烷基胺例如是一、二和三乙醇胺;羟基低级烷基低级烷基胺例如是N，N-二甲基氨基乙醇和N，N-二乙基氨基乙醇;合适的多羟基低级烷基胺例如是葡糖胺。在某些情况下，也可形成酸加成盐，例如与强无机酸形成的盐，如无机酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸，与强有机羧酸形成的盐，如低级烷羧酸，例如乙酸，如饱和或不饱和的二羧酸，例如丙二酸、马来酸或富马酸，或如羟基羧酸，例如酒石酸或柠檬酸、或与磺酸形成的盐，如低级烷-或未取代或取代的苯磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。具有酸基例如羧基和碱基例如氨基的式Ⅰ化合物也可形成内盐，即两性离子形式，或分子的一部分可形成内盐，另一部分可形成常规盐。还包括不适合于药物用途的盐，因为它们可用于游离的化合物Ⅰ及其药物上可接受的盐的分离或纯化。
式Ⅰ化合物具有有价值的药理性质，特别是对白细胞三烯具有显著的拮抗活性。
例如，式Ⅰ化合物体外的IC50值为大约0.0001至大约0.05μmol/l，它们可抑制由白细胞三烯D4(LTD4)诱导的豚鼠小肠的收缩。称作为LTD4拮抗作用的活性可用试验来证实。例如，使用合成的白细胞三烯D4(以钾盐的形式)在器官浴中诱导豚鼠回肠片段收缩[标准方法38℃，Tyode溶液，同时通入oxicarbon气体(氧气和二氧化碳气体的混合物)且在1g的负载下]并且等张地记录收缩。2分钟预先保温后，试验化合物抑制收缩的程度用IC50值的形式测定，IC50是试验收缩被减少50%时的浓度。
式Ⅰ化合物在体内也表现出优越的活性。例如，在豚鼠的支气管痉挛标准试验中，在服用了气雾剂形式的试验化合物后，观察到对于LTD4具有显著的拮抗作用(ED50为大约0.0003至大约0.05%w/v气雾剂/min)。在试验模型中，将麻醉的豚鼠(尿烷1.4g/kg)放在体积描记器上。用合适的计算机支持设备将食管压和呼吸流量转化为各种肺参数例如柔量。经过短暂的稳定阶段后，用Monaghan超声喷雾装置施用试验化合物。产生的气雾(载体或活性成份)被自发呼吸的动物经气管吸入1分钟。经过一特定的处理时间后用另一相同的吸入装置施用LTD42分钟。柔量的减少可作为由LTD4诱导支气管收缩严重性的量度。治疗组的平均值与对照动物的平均值进行比较。
按照下列公式计算试验化合物的活性%抑制＝100- ((100-治疗组柔量)·100)/((100-对照组柔量))IC50值由线性回归分析确定。
当式Ⅰ化合物口服给药时特别有效，并以高效和长效著称。例如，用上面支气管痉挛标准试验所述的同样试验方法，通过胃管将试验化合物以甲基纤维素的悬浮液的形式给药于动物。处理时间至多8小时时，可观察到由LTD4产生的支气管收缩显著的减少，其范围为大约0.003至1.0mg/kg。
对于由白细胞三烯E4(LTE4)诱导的支气管痉挛，式Ⅰ化合物也表现出优越的效果，例如当口服式Ⅰ化合物时。当处理时间至多8小时时，可观察到较强的生，其范围大约为0.001至1.0mg/kgp.o.。
因此式Ⅰ化合物可用于治疗各种由白细胞三烯活性造成的病理疾病，式Ⅰ化合物可减轻或消除这些疾病。白细胞三烯在变应性和炎性的发生过程中产生特别重要的作用。因此，式Ⅰ化合物可用作抗变应性药，可用于治疗变应性病症和疾病，特别是哮喘，也可用于治疗枯草热或阻塞性肺疾病。式Ⅰ化合物也可用于治疗肺和其它器官的炎症疾病，例如胆囊纤维变性或成年人呼吸窘迫征，式Ⅰ化合物还可用于治疗牛皮癣、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、败血症休克或眼的炎症。
本发明特别涉及式Ⅰ化合物及其盐，其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基、环烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰氧基、巯基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、硝基、酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基，R3为氢、低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)低级烷基、苯基低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)苯基低级烷基、或被-NHSO2R基团取代的低级烷基，其中R为低级烷基、卤代低级烷基或芳基，R4和R5各自独立地为低级烷基，R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X为O、S、SO或SO2，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基;
本发明优选涉及如下式Ⅰ化合物及其盐，其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基低级烷氧基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、硝基、低级烷酰基或氰基，或者R1和R2一起形成-(CH2)3-或-(CH2)4-，
R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、N，N-二低级烷基氨基羰基低级烷基;(羧基或低级烷氧羰基)苯基低级烷基，在该苯基环上还可被低级烷氧基取代;或被基团-NHSO2R取代的低级烷基，其中R为低级烷基、三氟甲基、苯基、低级烷基苯基或低级链烯氧基苯基，R4和R5各自独立地为低级烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X为O、S、SO或SO2，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基。
本发明优选涉及如下式Ⅰ化合物及其盐，其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、硝基或氰基，R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基，N，N-二低级烷基氨基羰基低级烷基或(羧基或低级烷氧羰基)苯基低级烷基，R4和R5各自独立地为低级烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X为O、S、SO或SO2，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基;
本发明更特别地涉及如下式Ⅰ化合物及其盐，其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或氰基，R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基或羧基苯基低级烷基，R4和R5各自独立地为低级烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X为O、S、SO或SO2，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基、低级烷氧基或氨基。
本发明更特别地涉及如下式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐，其中R1为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或氰基，R2和R3为氢，R4和R5各自独立地为C1-C3烷基，R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X为O或S，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基。
在式Ⅰ化合物中特别优选的一组化合物包括式Ⅰa化合物及其药物上可接受的盐。
其中R1和R2各自独立地为氢、氯或氟，R3为氢，R4和R5为乙基，X为0，Y为羟基、低级烷氧基或氨基。
特别优选的是如下式Ia化合物及其药物上可接受的盐，其中R1为氢、氯或氟，R2为氢或氟，R3为氢，R4和R5为乙基，X为O，Y为羟基。
本发明特别涉及实施例所述的具体化合物及其盐。
式Ⅰ化合物可按本身已知的方法制备，例如下列方法(a)使式Ⅱ化合物 其中R1、R2、R3、X和Ar如式Ⅰ中定义，与式Ⅲ化合物
(其中基团-COZ1为羧基)或反应性羧基衍生物(R4、R5和Y如式Ⅰ中定义)进行反应，或(b)使式Ⅳ化合物 其中Z2为离核离去基团，R1和R2如式Ⅰ中定义，与式V化合物或其盐反应， 其中R3、R4、R5、X、Ar和Y如式Ⅰ定义。
如果需要的话，得到的式Ⅰ化合物可转化为另一不同的式Ⅰ化合物，和/或，如果需要的话，得到的盐可转化为游离的化合物或转化为不同的盐，和/或，如果需要的话，得到的具有成盐性质的游离的式Ⅰ化合物转化为盐。
方法(a)方法(a)的反应相应于伯或仲芳香胺的本身已知的酰化反应。
反应性羧基衍生物-COZ1例如是羧酸卤化物如酰基氯、咪唑羧酸酐、羧酸酐或反应性羧酸酯如对硝基苯基酯。
为了制备式Ⅰ中Y＝OH的化合物，最好可能使用内酸酐作为式Ⅲ化合物，这些内酸酐对应于式Ⅲ化合物其中基团Z1和Y一起形成-O-桥。它可通过由相应的二羧酸与草酰氯或乙酰氯反应来制备。
制备式Ⅰ中Y＝低级烷氧基的化合物，特别是具有大体积基团R3(R3＝低级烷基或取代的低级烷基)的化合物的最好方法包括使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物其中Y为低级烷氧基，Z1为羧基(半酯)在N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶存在下反应。
式Ⅱ中X为O或S的化合物可通过使式Ⅳ化合物[参见方法(b)]与式Ⅵ化合物 (其中X为O或S)反应来制备。式Ⅱ中X为SO或SO2的化合物最好通过使用等摩尔量或过量的有机过酸如间氯过苯甲酸或过氧化物如叔丁基氢过氧化物或氢过氧化枯烯控制性地氧化相应的式Ⅱ中X为S的化合物来制得。
氧化亚砜(X＝SO)也可对映选择性地进行，例如使用手性钛配合物如Ti(O-异丙基)4/酒石酸二乙酯/水。
式Ⅲ化合物本身是已知的或可按制备类似的已知化合物的方法来制备。
方法(b)方法(b)优选用于制备式Ⅰ中X为O或S的化合物。按照本身已知的方法，用式Ⅳ喹啉甲基衍生物烷基化式Ⅴ的羟基或硫基芳基化合物。
在式Ⅳ化合物中，离核离去基团Z2例如是卤素特别是溴、碘或氯，或磺酰氧基如甲基或对甲苯磺酰氧基。
式Ⅳ化合物可按本身已知的方法制备，例如用N-溴琥珀酰亚胺卤化相应的甲基喹啉。
式Ⅴ化合物的制备类似于方法(a)中式Ⅰ化合物的制备，只是用式Ⅵ化合物[参见方法(a)]作为起始原料代替式Ⅱ化合物。
式Ⅰ化合物也可转化为不同的式Ⅰ化合物。
例如，在酰胺氮下将式Ⅰ中R3为氢的化合物烷基化得到式Ⅰ化合物其中R3为低级烷基或取代的低级烷基。该反应在合适的碱如NaH或甲醇钠存在下使用烷基化剂如化合物R3-Z3来进行，其中Z3为离核离去基团如卤素特别是溴、碘或氯，或磺酰氧基如甲基或对甲苯磺酰氧基，R3如式Ⅰ中定义。
式Ⅰ中X为SO(亚磺酰基)或SO2(磺酰基)的化合物优选通过使用等摩尔量或过量的有机过酸如间氯过苯甲酸或过氧化物如叔丁基氢过氧化物或氢过氧化枯烯控制性地氧化相应的式Ⅰ中X＝S的化合物。
式Ⅰ羧酸即式Ⅰ中Y＝OH的化合物可按本身已知的方法转化为相应的式Ⅰ羧酸衍生物其中Y为低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基。反之，所述羧酸衍生物可按本身已知的方法转化为游离的式Ⅰ羧酸，例如通过在50°温度下与LiOH/四氢呋喃/水/甲醇反应。另外，式Ⅰ中Y为低级烷氧基的化合物也可通过与氨、烷基胺或二烷基胺反应从而转化为相应的式Ⅰ羧酸衍生物其中Y为氨基、低级烷基氨基或二烷基氨基。
如果中间体包含干扰反应的基团如羧基、羟基、巯基或氨基，则这些基团可被容易除去的保护基暂时保护。合适的保护基的选择以及引入和除去它们的方法本身是已知的，并且已被描述于J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，London，New York 1973中。
化合物Ⅰ的盐可按本身已知的方法制备。例如，用合适的酸或合适的离子交换试剂处理可得到化合物Ⅰ的酸加成盐，用合适的碱或合适的离子交换试剂处理可得到碱式盐。式Ⅰ化合物的盐可用常规方法转化为游离的化合物Ⅰ，例如用合适的碱试剂或合适的离子交换试剂处理酸加成盐，用合适的酸或合适的离子交换剂处理碱式盐。
用本身已知的方法，可使化合物Ⅰ的盐转化为化合物Ⅰ的不同的盐;例如，用合适的酸金属盐如钠、钡或银盐例如乙酸银在合适的溶剂(在该溶剂中形成的无机盐如氯化银是不溶的，因此可从反应混合物中分离出来)中处理无机酸的盐如盐酸盐，从而将酸加成盐转化为不同的酸加成盐。
取决于方法和反应条件，具有成盐性质的化合物Ⅰ可以游离形式或盐形式获得。
由于化合物Ⅰ的游离形式和盐的形式的紧密关系，上文和下文中任何有关的游离的化合物Ⅰ或其盐均应理解为分别包括合适的相应的盐或游离化合物Ⅰ。
化合物Ⅰ包括成盐化合物的盐也可以其水合物的形式制得，和/或可含有其它溶剂，例如可用于以固体形式存在的化合物的结晶的溶剂。
取决于起始原料和所选择的方法，化合物Ⅰ及其盐可以一种可能的异构体形式或以它们的混合物的形式存在。可得到的纯异构体例如可以是纯非对映异构体。由此，异构体混合物例如可以是非对映异构体混合物。按照本发明方法或其它方法得到的游离形式或盐形式的化合物Ⅰ的异构体混合物可按常规方法分离成各自的组分，例如根据各组分的物理化学性质的不同按已知方法通过分级结晶、蒸馏和/或色谱法将混合物分离。优选分离出活性较强的异构体。
本发明还涉及本发明方法的构成，根据该方法，在该方法的任何步骤得到的作为中间体的化合物用作起始原料并进行余下的步骤，或起始原料以衍生物或盐的形式使用，或特别是起始原料在反应条件下生成。
在本发明的方法中，优选使用对引言中所述的化合物Ⅰ或其盐特别有利的起始原料和中间体(各种情况下均可用游离形式或盐形式)。本发明还涉及用于制备化合物Ⅰ或其盐的新的起始原料和中间体(各种情况下以游离形式或盐形式存在)及其用途和制备方法，可变的R如化合物Ⅰ中定义。
本发明还涉及使用化合物Ⅰ及其药物上可接受的盐治疗变应性病症和疾病，优选使用药物上可接受的组合物形式，特别是用于治疗动物或人体的方法中，本发明也涉及这种治疗方法。
本发明还涉及含有化合物Ⅰ或其药物上可接受的盐作为活性成份的药物组合物及其制备方法。这些药物组合物为经肠如口服和直肠给药组合物、肠胃外给药组合物、局部给药组合物、特别是温血动物尤其是人经吸入给药的组合物，其中药物活性成份单独存在或与常规药物赋形剂一起存在。药物组合物包括(重量百分比)大约0.001%至100%，优选大约0.1%至大约50%活性成份。
经肠或肠胃外给药的药物组合物为单位剂型组合物如糖衣丸、片剂、胶囊剂或栓剂，也可为安瓿型组合物。它们要用本身已知的方法制备，例如采用常规混合、造粒、成型、溶解或冷冻干燥方法。例如，口服药物组合物可通过将活性成份与固体载体混合制得，任选将所得混合物造粒，将混合物或颗粒加工(若需要或必须的话，加入合适的赋形剂后)成片剂或糖衣丸心。
合适的载体特别是填料如糖例如乳糖、蔗糖，甘露糖醇或山糖醇、纤维素制剂和/或磷酸钙类例如磷酸三钙或磷酸氢钙，粘合剂如淀粉浆糊例如使用玉米、麦子、大米或马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡啶烷酮，如果需要的话以及崩解剂如上述淀粉、羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂特别地是流动调节剂和润滑剂例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸心可用任选的合适的肠包衣进行包衣，特别使用可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液，或含有合适的有机溶剂或溶剂混合物的包衣溶液，或用于制备肠包衣的合适的纤维素制剂溶液如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。为了识辩或表明不同剂量的活性成份，可将染料或颜料加到片剂或糖衣丸包衣中。
其它口服药物组合物为由明胶制成的干填充胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山醇制成的软密封的胶囊。干填充胶囊可包含粒状的活性成份以及与之混合的填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，若需要的话加入稳定剂。在软胶囊中，活性成份优选溶于或悬浮于合适的液体如脂肪油、石腊油或液体聚乙二醇中，也可加入稳定剂。
合适的直肠给药的药物组合物例如是检剂，它包括活性成份和栓剂基物。合适的栓剂基物例如是天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。也可使用明胶直肠胶囊，它包括活性成份和基物。合适的基物例如是液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
合适的肠胃外给药的药物组合物，特别是水可溶形式例如水可溶盐形式的活性成份的水溶液，也可以是活性成份的悬浮液如相应的油状注射悬浮液，可使用合适的亲油溶剂或载体如脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，或者是注射水悬浮液，它含有增粘物质例如羧甲基纤维素钠、山醇和/或葡聚糖，若需要的话，可加入稳定剂。
局部给药的药物组合物为用于皮肤局部治疗的洗剂、乳膏和软膏，即液体或半固体的水包油或油包水乳液，非水脂肪软膏，糊剂即含有吸收分泌物的粉状组分的乳膏和软膏，含水的、低含水量的或无水的且含有可膨胀的成凝胶物质的凝胶，泡沫状物即从加压容器给药的气雾剂形式的液体水包油乳液，含有水-乙醇基的酏剂，它们各自可含有另外的常规药物赋形剂如防腐剂。合适于眼睛局部治疗的药物组合物例如是含有在无菌水溶液或油溶液中的活性成份的滴眼剂，优选同样以无菌形式制得的眼用软膏。合适于鼻子局部治疗的药物组合物例如是类似下文所述的用于治疗呼吸道疾病的喷雾剂，通过鼻孔迅速吸入给药的粗粉剂，含有在水溶液或油溶液中的活性成份的特用滴鼻剂。合适于颊面洞局部治疗的药物组合物例如是含有在由糖和阿拉伯胶或黄蓍胶制成的惰性物质中的活性成份并且可加入调味剂的锭剂或软锭剂。局部给药的药物组合物的制备可按本身已知的方法通过将活性成份与药物赋形剂混合来进行，例如将活性成份溶于或悬浮于基质或部分基质(若必要的话)中。为了制备活性成份溶于一种液相中的乳液，活性成份通常在乳化前溶于该相中;为了制备活性成份悬浮于乳液中的悬浮液，将活性成份乳化后与部分基质混合，然后加到制剂的其余物质中。
吸入给药的药物组合物为活性成份以微粒形式存在的组合物，即其中的活性成份的颗粒大小小于20μm，特别是小于10μm，优选小于5μm，例如药物组合物为以喷雾形式给药的微粉剂和气雾剂。微粉剂包括单独的活性成份或活性成份与惰性载体如乳糖，优选活性成份与一种下文所述的推进剂。气雾剂为活性成份在合适的药物上可接受的液相如乙醇或水或相应的混合物中的溶液、悬浮液或乳液;如果需要的话，它们还可包括其它药物赋形剂如非离子或阴离子表面活性剂、乳化剂和稳定剂，和/或其他种类的活性成份，它们还可包括高压下的推进剂如惰性气体如丁烷或在常压低于常温下(大约-30℃至大约+10℃)容易蒸发的挥发性液体，如至少部分氟化的多卤代低级烷烃或这些液体的混合物。为了制备通过吸入易于给药的药物组合物剂型，将相应的药物组合物与推进剂一起装入到合适的容器如小瓶或装有合适的喷雾装置如阀门的加压瓶中。该阀门优选设计成计量阀形式，当打开时，给出相应于预定剂量活性成份的预定量的容器内物质。制备最终药物剂型的方法是将合适量的药物组合物与推进剂分别装入容器中，然后仅需将它们混合在一起。
活性成份的剂量取决于各种因素如活性成份的药效和药效期，治疗的疾病或症状的严重性，给药方式，温血动物的种类、性别、年龄和体重，和/或温血动物的个体状况。在正常的情况下，对于体重大约75kg的温血动物当其口服给药时，估计的日剂量为大约1mg至大约150mg，特别是大约2.5至大约50mg。以单剂量或分剂量给药的剂量为10至50mg。
下列实施例说明上述的本发明。所给温度为摄氏。DMF表明二甲基甲酰胺，乙酸乙酯表明乙酸乙基酯;己烷表示各种己烷的异构体混合物(由Fluka制造)。
实施例14-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将0.87g2，2-二乙基琥珀酸(H.Le Moal等人，Bull.Soc.Chim.1964，579-584)和0.32ml乙酰氯的10ml二甲氧基乙烷混合物在85℃下搅拌2小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用30ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得的酐溶于25ml二甲氧基乙烷中;加入0.89g3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺[J.H.Musser等人，J.Med.Chem.32(1989)1176-1183]和1.44g乙酸钠，在85°下将物料搅拌2小时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于80ml2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶得到标题化合物，为无色晶体，m.p.149-149.5℃。
IR(二氯甲烷)3320，3060，2970，2940，2880，2520，1960，1680，1610，1550，1520，1490，1445，1435，1380，1300，1210，1160，1070，970，870，830，780，750，720，690cm-1.
实施例24-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将0.44g2，2-二乙基琥珀酸和1.6ml乙酰氯在10ml二甲氧基乙烷中的混合物在85℃下搅拌2小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用30ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得的酐溶于20ml二甲氧基乙烷中，加入0.51g3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯胺和0.75g乙酸钠。在20°下将物料搅拌5天，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于80ml2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶得到标题化合物，为无色晶体，m.p.151-153°。
IR(KBr)3300，2970，2880，1680，1620，1600，1550，1500，1440，1420，1290，1200，1160，1080，940，870，850，780，680cm-1.
TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1)∶R＝0.17起始原料制备如下(a).3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯胺将1.8ml5.4M甲醇钠的甲醇溶液加到1.02g3-氨基苯酚的25ml无水甲醇溶液中，在20°下将物料搅拌10分钟，并蒸发浓缩。将残余物溶于20ml无水DMF中，10°下滴加入2.97g2-溴甲基-7-氯喹啉[R.Zamboni，J.Med.Chem.35(1992)3832-3844]的10ml无水DMF溶液。将反应混合物在10°下搅拌2小时，在20°下搅拌12小时，然后蒸发浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥并用旋转蒸发器浓缩至干。将残余物在200g硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱，得到橙色油状的标题化合物，可将其结晶;m.p.87.5-88.5°。
实施例34-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将2.14g2，2-二乙基琥珀酸和1.6ml草酰氯在90ml二氯甲烷中的混合物在30°下搅拌5小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。将残余物溶于10ml二氯甲烷中，接着倾入1.65g3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺的45ml二氯甲烷和45ml吡啶溶液中。反应混合物在20°下搅拌16小时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于150ml2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶得到标题化合物，为无色晶体，m.p.164-165°(熔化时变成红色)。
IR(KBr)3319，2968，1687，1599，1546，1514，1492，1436，1375，1290，1207，1174，1114，1066，965，846，774cm-1.TLC(二氯甲烷/甲醇 19∶1)Rf＝0.25.
起始原料制备如下(a)2-溴甲基-7-氟喹啉将21.58gN-溴琥珀酰亚胺和0.21g偶氮异丁腈加到13.03g2-甲基-7-氟喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]的150ml四氯化碳溶液中。所得悬浮液回流沸腾27小时，过滤并蒸发浓缩。残余物用硅胶色谱纯化用己烷/乙酸乙酯9∶1至7∶3洗脱，得到无色晶状的标题化合物，m.p.101-102°。
(b)3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺将1.99g碳酸钠加到1.36g3-氨基苯酚的150ml丙酮溶液中，在20°下将物料搅拌15分钟。向混合物中加入3.0g2-溴甲基-7-氟喹啉、4.07g碳酸铯和0.1g碘化钾，然后回流沸腾3小时，过滤反应混合物，用丙酮洗涤沉淀，蒸发浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。所得橙色油状物在200g硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶1洗脱，得到黄色固体的标题化合物，m.p.88-89°。
实施例44-[3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将0.52g2，2-二乙基琥珀酸和1.9ml乙酰氯在10ml二甲氧基乙烷中的混合物于85°下搅拌1.5ml小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。将残余物溶于20ml二甲氧基乙烷中，加入0.64g3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.21g乙酸钠，在20°下将物料搅拌3小时并蒸发浓缩。将残余物悬浮于80ml2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶，得到无色晶体标题化合物，m.p.173-175°。
IR(KBr)3318，2971，1709，1667，1600，1536，1495，1429，1321，1299，1262，1188，1127，1056，895，862，773，683cm-1.TLC(己烷/乙酸乙酯 1∶1)Rf＝0.30.
起始原料制备如下(a)2-溴甲基-7-三氟甲基喹啉将18.26gN-溴琥珀酰亚胺和0.2g偶氮异丁腈加到14.45g2-甲基-7-三氟甲基喹啉[US2432393(Eastman Kodak Co.，1943)]的150ml四氯化碳溶液中。将所得悬浮液回流沸腾72小时，过滤并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱，得到黄色固体的标题化合物，m.p.71-72°。
(b)3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺将3.0g碳酸钠加到2.0g3-氨基苯酚的200ml丙酮的溶液中，混合物在50°下搅拌15分钟。然后向其中加入5.2g2-溴甲基-7-三氟甲基喹啉，6.1g碳酸铯和0.1g碘化钾，接着回流沸腾2小时，过滤反应混合物，用丙酮洗涤沉淀并蒸发浓缩滤液。残余物溶于己烷/乙酸乙酯3∶2中，并经硅胶过滤。蒸发浓缩滤液，所得油状物经400g硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱，得到黄色固体的标题化合物，m.p.85-86°。
实施例54-[7-(2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将1.16g2，2-二乙基琥珀酸和4.1ml乙酰氯的混合物在52°下搅拌2小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用50ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得酐溶于20ml二甲氧基乙烷;加入1.0g7-(2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺[US4719308(American Home Products，1986)]和1.37g乙酸钠，接着在85°下将物料搅拌2小时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于80ml2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶，得到无色晶状的标题化合物，m.p.190-191°。
实施例64-[7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将0.67g2，2-二乙基琥珀酸和1.85ml乙酰氯的混合物在52°下搅拌2小时，用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用20ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得酐溶于10ml二甲氧基乙烷;加入0.47g7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺和0.61g乙酸钠，接着在85°下将整批物料搅拌2小时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于40ml2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶，得到无色晶状的标题化合物，m.p.196-198°。
起始原料制备如下(a)7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺将0.86g2-氨基-7-羟基萘加到0.13g钠的10ml甲醇溶液中，将整批物料在室温下搅拌1小时。真空蒸发甲醇，残余物溶于13mlDMF中。加入1.3g2-溴甲基-7-氟喹啉(实施例3a)的5mlDMF溶液，将整批物料在室温下搅拌6小时，加入100ml水后，过滤分离所得的沉淀，并给乙酸乙酯结晶，得到浅黄色晶体的标题化合物，m.p.164.5-165.5°。
实施例74-[3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将0.95g2，2-二乙基琥珀酸和2.6ml乙酰氯的混合物在52°下搅拌2小时，用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用30ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得酐溶于10ml二甲氧基乙烷;加入0.6g3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基胺[＝3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺]和0.86g乙酸钠，接着将整批物料在85°下搅拌2小时，并蒸发浓缩。将残余物进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脱。首先得到的一些馏分含有少量不纯物，然后洗脱含有产物的馏分。减压下蒸发洗脱物，残余物经乙酸乙酯结晶得到米色晶体的标题化合物，m.p.132-134°。
起始原料制得如下(a)3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺将0.86g3-氨基硫代苯酚加到0.13g钠的10ml甲醇溶液中，接着将整批物料在室温下搅拌1小时。真空蒸发甲醇，残余物溶于13mlDMF中。加入1.3g2-溴甲基-7-氟喹啉的5mlDMF溶液，然后将整批物料在室温下搅拌6小时。加入100ml水后，每次用20ml乙酸乙酯萃取共计三次，合并的萃取液用硫酸钠干燥。过滤并用旋转蒸发器蒸发浓缩后，残余物经乙醚/正戊烷1∶1结晶后，得到浅黄色晶体的标题化合物，m.p.70-71°。
实施例84-[(3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯将重氮甲烷的乙醚溶液在0°下加到1.9g4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(实施例3)的150ml四氢呋喃溶液中，直至形成黄色物质。马上蒸发浓缩黄色溶液，得到无色油状的标题化合物，将其放在冷藏箱中结晶，m.p.92-93°;IR(二氯甲烷)1735cm-1(C＝0)。
实施例9下列化合物按类似实施例1-8所述的化合物制备方法进行制备(a)4-[3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.125-130°，(b)4-[3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.150-152°，(c)4-[3-(6-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(d)4-[3-(8-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(e)4-[3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.162-163°(f)4-[3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.175°(g)4-[3-(8-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(h)4-[3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.163-164°，(i)4-[3-(6-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(j)4-[3-(8-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(k)4-[3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.175°(l)4-[3-(7-硝基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(m)4-[3-(7-氰基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(n)4-[3-(7-甲硫基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(o)4-[3-(7-乙酰基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.164°，
(p)4-[3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.89-95°，(q)4-[3-(7-(2-苯基乙氧基)-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代-丁酸，(r)4-[3-(7-(4-苯基乙氧基)-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(s)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.132-134℃(t)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(u)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(v)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲基磺酰基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(用过量间氯过苯甲酸氧化实施例7的化合物)，(w)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲基磺酰基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(用过量间氯过苯甲酸氧化实施例9t的化合物)，(x)4-[3-(2-喹啉基甲基磺酰基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(用过量的间氯过苯甲酸氧化实施例9u的化合物)，(y)4-[7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.196-198°，(z)4-[7-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(aa)4-[7-(2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.190-191°，(ab)4-[N-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯[1.用4-羧基苄基溴N-烷基化实施例3b的3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺;2.将所得的N-(4-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺与3-乙基-3-甲氧基羰基戊酸(＝2，2-二乙基琥珀酸甲基半酯)反应]，(ac)4-[N-(3-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(按类似实施例9ab的方法，由N-(3-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺制备)，(ad)4-[N-(2-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(按类似实施例9ab的方法，由N-(2-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺制备)，(ae)4-[N-(3-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(按类似实施例3的方法，由N-(3-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺代替3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺)，(af)4-[N-甲基-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(将实施例3的4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸与2当量的NaH反应，然后与2当量的甲基碘反应)，(ag)4-[N-甲基-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(将4-[N-甲基-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(实施例9af)(1)用LiOH/甲醇/四氢呋喃/水进行水解或(2)与3当量的三甲基氯硅烷/碘化钠的乙腈溶液在60°下反应)，(ah)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(按类似实施例3的方法，用2，2-二甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，m.p.209-210°，(ai)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2-乙基-2-甲基-4-氧代丁酸(按类似实施例3的方法，用2-乙基-2-甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，m.p.179-180°，(aj)1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]环戊烷羧酸(按类似实施例3的方法，用2-(1-羧基环戊基)乙酸(Bull.Soc.Chim.Fr.1964，579-584)代替2，2-二乙基琥珀酸]m.p.187-188°，(ak)1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]环己烷羧酸(按类似实施例3的方法，用2-(1-羧基环己基)乙酸(Bull.Soc.Chim.Fr.1964，579-584)代替2，2-二乙基琥珀酸]m.p.190-191°，(al)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(按类似实施例2的方法，用2，2-二甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，(am)4-[3-(2-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2-乙基-2-甲基-4-氧代丁酸(按类似实施例1的方法，用2-乙基-2-甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，(an)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二正丙基-4-氧代丁酸(按类似实施例1的方法，用2，2-二正丙基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，(ao)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(例如用重氮甲烷酯化实施例1的化合物)，(ap)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(例如用重氮甲烷酯化实施例2的化合物)，(aq)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸酰胺(将4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(实施例9ap)与NH3反应)，(ar)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(例如用间氯过苯甲酸氧化4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(实施例9t))，(as)4-[3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(按类似实施例3的方法，用2，6，7-三甲基喹啉(Tetrahedron 39，1983，2831-2841)作为起始原料)，m.p.184°。
实施例104-[3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将0.34g2，2-二乙基琥珀酸和0.2ml乙酰氯的混合物在52°下搅拌2小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用20ml甲苯处理残余物两次，并再次蒸发浓缩。将所得2，2-二乙基琥珀酸酐溶于3ml二氯甲烷中，加入0.2g3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺和3ml吡啶，将整批物料在室温搅拌4小时，用100ml水水解。用分液漏斗分离有机相，每次用10ml二氯甲烷萃取水相两次。用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂后，残余物经甲醇重结晶得到无色晶体的标题化合物，m.p.125-130°。
起始原料制备如下(a)2-溴甲基-6-氟喹啉将11.5gN-溴琥珀酰亚胺和0.1g偶氮二异丁腈加到7.0g2-甲基-6-氟喹啉[Song等人，J.Heterocyclic chem.30(1993)17-21]的60ml四氯甲烷溶液中，将整批物料加热回流7小时，过滤并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱，得到黄色晶体的标题化合物，m.p.88-90°。
(b)3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺将1.74g3-氨基苯酚加到0.3g钠的15ml甲醇溶液中，并将整批物料在室温下搅拌1小时。真空蒸发甲醇，残余物溶于30ml二甲基甲酰胺中。加入3.0g2-溴甲基-6-氟喹啉的12ml二甲基甲酰胺溶液，将整批物料在室温下搅拌12小时。真空蒸发溶剂并将100ml水加到残余物中，用乙酸乙酯萃取整批物料(两次，每次15ml)，接着用硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂后，残余物经硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到浅黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝5.33(s，2H∶CH2)，6.20-6.39(m，2H)，6.43(m，1H)，7.04(m，1H)，7.42-7.56(m，2H)，7.69(d，1H)，8.07(m，1H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例114-[7-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例6的方法，用1.3g2，2-二乙基琥珀酸和0.92g7-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺作为起始原料，得到m.p.为191-196℃的米色晶体的标题化合物。
起始原料制备如下(a)7-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺按类似实施例6(a)的方法，用5.3g2-氨基-7-羟基萘和8.0g2-溴甲基-6-氟喹啉(实施例10a)作为起始原料，制得标题化合物;
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.45(s，2H∶CH2)，6.80(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.10(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.52(dt，1H)，7.58(d，1H)，7.63(d，1H)，7.73(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例124-[3-(6-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例7的方法，用4.48g2，2-二乙基琥珀酸和2.40g3-(6-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.117-120℃。
起始原料制备如下
(a)3-(6-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺按类似实施例7(a)的方法，用3.49g3-氨基硫代苯酚和6.70g2-溴甲基-6-氟喹啉[实施例10(a)作为起始原料，制得晶体的标题化合物，m.p.69-73°。
实施例134-[3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例10的方法，用4.68g2，2-二乙基琥珀酸和2.80g3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.150-152°。
起始原料制备如下(a)2-甲基-8-氟喹啉将45.6g2-氟苯胺加到450ml2-丁醇中，接着加入140ml6.6molHCl的2-丁醇溶液和155.6g氯醌。搅拌下将混合物加热至回流温度。然后向反应混合物中滴加入40.0g巴豆醛的120ml2-丁醇溶液，并将整批物料加热回流50分钟。冷却后，真空蒸发大量溶剂，加入700ml四氢呋喃并将整批物料加热回流30分钟。冷却后，过滤分离沉淀，在112N氢氧化钠水溶液和400ml二氯甲烷间分配。分离有机相，每次用200ml二氯甲烷萃取水相两次。用硫酸钠干燥、过滤、并真空蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物;
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)∶delta＝2.80(s，3H，CH3)，7.31-7.44(m，3H)，7.55(m，1H)，8.05(dd，1H)ppm.
(b)2-溴甲基-8-氟喹啉按实施例10(a)的方法，用10g2-甲基-8-氟喹啉和16.5gN-溴琥珀酰胺作为起始原料，制得浅黄色晶体的标题化合物，m.p.89-93°。
(c)3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)硝基苯将0.67g3-硝基苯酚和1.15g2-溴甲基-8-氟喹啉溶于110ml乙基甲基酮中;加入3.3g碳酸钾和0.8g碘化钾，将整批物料加热回流3小时。冷却后，过滤除去固体并真空蒸发溶剂，向残余物中加入100ml二氯甲烷，用水洗涤整批物料(两次，每次20ml)，用硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发溶剂，经二氯甲烷/己烷重结晶后，得到浅黄色晶体的标题化合物，m.p.128-129°。
(d)3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺将1.2g3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)硝基苯溶于40ml四氢呋喃中，加入3.5g阮内镍，将整批物料在室温常压下氢化。过滤催化剂并真空蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯6∶3∶1洗脱，得到浅黄色晶体的标题化合物，m.p.94-97°。
实施例144-[7-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例6的方法，用0.41g2，2-二乙基琥珀酸和0.29g7-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.193-196°。
起始原料制备如下(a)7-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺按类似实施例6(a)的方法，用3.3g2-氨基-7-羟基萘和5.0g2-溴甲基-8-氟喹啉[实施例13(b)]作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.141-142°。
实施例154-[3-(8-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例7的方法，用4.97g2，2-二乙基琥珀酸和3.15g3-(8-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.113-115°。
起始原料制备如下(a)3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺按类似实施例7(a)的方法，用2.72g3-氨基苯硫酚和5.20g2-溴甲基-8-氟喹啉[实施例13(b)]作为起始原料，制得晶体的标题化合物，m.p.80-83°。
实施例164-[3-(6，7-二氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例3的方法，用2，2-二乙基琥珀酸和3-(6，7-二氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺作为起始原料，制得白色固体的标题化合物;
1H-NMR，200MHz，DMSO，delta(ppm)＝9.90(s，1H)，8.42(d，1H)，8.10(m，2H)，7.70(d，1H)，7.45(m，1H)，7.07(m，2H)，6.73(d，1H)，5.35(s，2H)，2.58(s，2H)，1.80(m，4H)，0.80(t，6H).
起始原料制备如下(a)2-甲基-6，7-二氟喹啉按类似实施例13(a)的方法，使3，4-二氟苯胺与巴豆醛和氯醌的2-丁醇溶液反应[也参见J.Heterocycl.Chem.30(1993)17-21]制得标题化合物。
(b)3-(6，7-二氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺用2-甲基-6，7-二氟喹啉作为起始原料，按类似实施例3(a)的方法[NBS-溴化]和实施例3(b)的方法[与3-氨基苯酚反应]，制得标题化合物1H-NMR，200MHz，DMSO，delta(ppm)＝8.42(d，1H)，8.10(m，2H)，7.67(d，1H)，7.45(m，1H)，6.90(t，1H)，6.20(m，3H)，5.25(s，2H)，5.08(s，2H).
实施例174-[N-(4-羧基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基]氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将0.12g4-[N-(4-羧基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基]氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(实施例17A)和2ml10N氢氧化钠溶液在水/甲醇/四氢呋喃1∶1∶1中沸腾回流20小时。加入1NHCl将整批物料的pH调节至大约2，用二氯甲烷/异丙醇4∶1萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。用乙醚搅拌残余物，过滤并干燥得到标题化合物，为白色非晶形固体;
1H-NMR.400MHz，DMSO，δ(ppm)＝8.40(d，2H)，8.05(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.2-7.5(m，4H)，7.0(m，1H)，6.86(m，1H)，6.75(m，1H)，5.37(s，2H)，4.80(s，2H)，3.68(s，3H)，2.30(s，2H)，1.50(q，4H)，0.6(t，6H).
实施例17A
4-[N-(4-甲氧基羰基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基]氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯将0.1g3-乙基-3-甲氧羰基戊酸(＝2，2-二乙基琥珀酸甲基半酯;参见Bull.Soc.Chim.1964，828)，038gN-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.24g4-二甲基氨基吡啶加到0.22gN-(4-甲氧羰基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺的20ml二氯甲烷溶液中。反应混合物在氩气氛室温下搅拌72小时。然后向反应混合物中加入100ml乙酸乙酯，所得的浑浊溶液用水洗涤三次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次、干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯3∶2)得到油状标题化合物;
1H-NMR，200MHz，CDCl3，delta(ppm)＝8.17(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.40-7.18(m，4H)，6.95(dd，1H)，6.65(m，2H)，5.30(s，2H)，4.90(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(2s，6H)，2.37(s，2H)，1.60(q，4H)，0.65(t，6H).
起始原料制备如下(a)N-(4-甲氧羰基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺将0.536g3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，0.518g3-甲氧基-4-溴甲基苯甲酸甲酯，1.0g碳酸钠和0.2g碘化钾在50ml乙基甲基酮中的混合物在氩气下沸腾回流18小时。然后将反应混合物过滤并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化)己烷/乙酸乙酯3∶2)得到油状的标题化合物;
1H-NMR，200MHz，CDCl3，delta(ppm)＝8.12(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.25-7.35(m，2H)，7.05(t，1H)，5.30(s，2H)，4.35(s，2H)，3.90(2s，6H).
实施例184-[3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例3的方法，用3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和2，2-二乙基琥珀酸作为起始原料，制得浅黄色晶体的标题化合物，m.p.89-95°;
IR(KBr)3325，2966，1689，1599，1545，1512，1492，1436，1380，1208，1157，1024，842，775，695cm-1起始原料制备如下(a)2-甲基-7-苄氧基喹啉按类似实施例13(a)的方法，使3-苄氧基苯胺与巴豆醛和氯醌的2-丁醇溶液反应[参见J.Heterocycl.chem.30(1993)17-21]，制得标题化合物。
(b)3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺按类似实施例3a的方法[NBS-溴化]和实施例3(b)的方法[与3-氨基苯酚反应]，用2-甲基-7-苄氧基喹啉作为起始原料，制得黄色晶体的标题化合物，m.p.115-117°。
实施例194-[3-(7-羟基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将0.37g4-[3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(实施例18)，2ml三乙胺，0.0185g钯/活性炭催化剂和10ml四氢呋喃的混合物在常压下氢化3小时。过滤反应混合物并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇95∶5和9∶1洗脱，得到浅黄色非晶形固体的标题化合物;
1H-NMR，400MHz，DMSO，δ(ppm)＝10.3(s，1H)，8.20(d，1H)，7.28(m，2H)，7.25(d，1H)，7.1-7.18(m，3H)，6.65(dd，1H)，5.22(s，2H)，2.47(s，2H)，1.49(m，4H)，0.78(t，6H).
实施例204-[3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将2g3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.9g2，2-二乙基琥珀酸酐(蒸馏纯化)在28ml吡啶中在20°下搅拌72小时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于25ml2N盐酸水溶液中，悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀，经乙醇结晶，得到无色晶体的标题化合物，m.p.175°。
IR(Nujol)特征谱带3600-2100，3308，1710，1670，1610，1600，1497cm-1.
起始原料制备如下(a)2-甲基-7-溴喹啉-1-氧化物将10.05g间氯过苯甲酸的75mlCH2Cl2溶液在0-10°下于30分钟内滴加到7.09g2-甲基-7-溴喹啉[C.M.Leir，J.Org.Chem.42(5)(1977)911-913]的75ml正己烷溶液中，然后将整批物料在20°下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释，依次用2NK2CO3，Na2S2O3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
(b)2-氯甲基-7-溴喹啉将5.7ml苯磺酰氯的6.5ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到5g2-甲基-7-溴喹啉-1-氧化物的32ml甲苯溶液中，并将整批物料在50°下搅拌16小时，然后溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经硅胶色谱纯化。合并用甲苯洗脱的含有产物的馏分，蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
(c)3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯胺将0.32g NaH(95%)在0°下加到1.38g3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟，接着向其中加入3.2g2-氯甲基-7-溴喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5洗脱的含产物的馏分并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
实施例214-[3-(6，7-环戊基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将2.48g 3-(6，7-环戊基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和2.67g2，2-二乙基琥珀酸酐的40ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时并蒸发浓缩。残余物悬浮于25ml 2N盐酸水溶液中，悬溶液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀并经乙醇结晶，得到无色晶体的标题化合物，m.p.180°，IR(KBr)特征谱带3600-2200，3325，1683，1600，1542cm-1。
起始原料制备如下(a)2-甲基-6，7-环戊基喹啉-1-氧化物将19.9g间氯过苯甲酸的120mlCH2Cl2溶液在0-10°下于30分钟内滴加到11.6g2-甲基-6，7-环戊基喹啉[Lindner等人，Monatsh.Chem.72(1939)354，356]的120mlCH2Cl2溶液中，并将整批物料在20°下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释。依次用2N K2CO3，Na2S2O3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚结晶纯化得到标题化合物。
(b)2-氯甲基-6，7-环戊基喹啉将9.47ml苯磺酰氯的12ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到7.32g2-甲基-6，7-环戊基喹啉-1-氧化物的100ml甲苯溶液中，然后将整批物料在50°下搅拌16小时，接着溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯和甲苯/乙酸乙酯98∶2洗脱含有产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚结晶纯化得到标题化合物。
(c)3-(6，7-环戊基-2-喹啉基甲氧基)苯胺将0.313g NaH(95%)在0°下加到1.35g 3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟，接着向其中加入2.66g2-氯甲基-6，7-环戊基喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经100g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5和9∶1洗脱的含产物的馏分并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
实施例22
4-[3-(7-三氟甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将1.625g3-(7-三氟甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.52g2，2-二乙基琥珀酸酐的26ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时，并浓缩。残余物悬浮于16ml2N盐酸水溶液中，悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀并经乙醇结晶，得到晶体的标题化合物，m.p.172°，IR(KBr)特征谱带3620-2500，3330，1690，1595，1545cm-1。
起始原料制备如下(a)2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉将4.85g3-三氟甲氧基苯胺溶于31.5ml2-丁醇中，加入11ml4.8N HCl的2-丁醇溶液和6.22g2，3-二氯-1，4-萘醌，将整批物料加热至回流温度，在50分钟内滴加入2.74ml巴豆醛的6.5ml2-丁醇溶液，然后将整批物料在回流温度下搅拌20分钟。接着蒸发浓缩，再加入35ml2-丁醇，重复蒸发浓缩步骤。经甲醇/四氢呋喃重结晶两次，蒸发残余物得到纯的标题化合物盐酸盐。为了分离出标题化合物，将上述盐酸盐悬浮于水中，用1N NaOH水溶液调节至碱性，水相用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和NaCl水溶液洗至中性，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。得到蒸发残余物形式的标题化合物，无需纯化则可用于下一步骤。
(b)2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物将4.15g间氯过苯甲酸的30mlCH2Cl2溶液在0-10°下30分钟内搅拌下滴加到3g2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉的30mlCH2Cl2溶液中，然后将整批物料在20°下搅拌16小时。接着用乙酸乙酯稀释，依次用2NK2SO4干燥并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚结晶纯化，得到标题化合物。
(c)2-氯甲基-7-三氟甲氧基喹啉将2.68ml苯磺酰氯的3.5ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到2.53g2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物的35ml甲苯溶液中，然后将整批物料在50°下搅拌16小时，接着溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经硅胶(100g)色谱纯化。合并用甲苯洗脱的含有产物的馏分，并蒸发浓缩，得到可直接使用的标题化合物。
(d)3-(7-三氟甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺将0.175g NaH(95%)在0°下加到0.754g3-氨基苯酚的20mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟，接着加入1.78g2-氯甲基-7-三氟甲氧基喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经100g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯98∶2和95∶5洗脱的含产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
实施例234-[3-(7-乙酰基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将0.36g3-(7-乙酰基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和0.385g2，2-二乙基琥珀酸酐的5ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时，并蒸发浓缩。残余物悬浮于5ml2N盐酸水溶液中。悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤，在20°下真空干燥留在滤液中的残余物。所得粗产物经50g硅胶色谱纯化，合并含有产物的馏分(用甲苯/乙酸乙酯1∶1洗脱，再用乙酸乙酯洗脱)，蒸发浓缩，蒸发的残余物经CH2Cl2/甲醇/丙酮混合物重结晶，得到晶体的标题化合物，m.p.164°，IR(石腊糊)特征谱带3600-2100，3350，1675，1600cm-1。
起始原料制备如下(a)2-甲基-7-乙酰基喹啉13.5g3-氨基-苯乙酮溶于115ml2-丁醇中;加入40ml4.8N HCl的2-丁醇溶液和22.7g2，3-二氯-1，4-萘醌，将整批物料加热至回流温度。在50分钟内滴加入10ml巴豆醛的24ml2-丁醇溶液，然后将整批物料在回流温度下搅拌20分钟。接着蒸发浓缩至干，将蒸发的残余物溶于乙酸乙酯中，用1N NaOH和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩，得到可直接处理的粗标题化物。
(b)2-甲基-7-乙酰基喹啉-1-氧化物将5g间氯过苯甲酸的50mlCH2Cl2溶液在0-10°下30分钟内搅拌下滴加到4.2g粗的2-甲基-7-乙酰基喹啉的30mlCH2Cl2溶液中，然后将整批物料在20°下搅拌16小时。接着用乙酸乙酯稀释，依次用2N K2CO3、Na2S2O3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经100g硅胶色谱纯化。合并用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇95∶5洗脱的含有产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷进一步结晶纯化，得到标题化合物。
(c)2-氯甲基-7-乙酰基喹啉将1.07ml苯磺酰氯的2ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到0.8g2-甲基-7-乙酰基-喹啉-1-氧化物的15ml甲苯溶液中，然后将整批物料在50°下搅拌16小时，接着溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经100g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脱的含有产物的馏分并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷进一步结晶纯化，得到标题化合物。
(d)3-(7-乙酰基-2-喹啉基甲氧基)苯胺将30mg NaH(95%)在0°下加到0.13g3-氨基苯酚的2.5mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟。接着加入0.25g2-氯甲基-7-乙酰基喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经25g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯85∶15洗脱的含产物的馏分，并蒸发浓缩，得到可直接反应的标题化合物。
实施例244-[3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将2.05g3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和2.42g2，2-二乙基琥珀酸酐的30ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时，并蒸发浓缩。残余物悬浮于25ml 2N盐酸水溶液中，悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀并经乙醇结晶，得到晶体的标题化合物，m.p.175°，IR(石腊糊)特征谱带3600-2600，3320，1685，1545cm-1。
起始原料制备如下
(a)3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺将0.43g NaH(95%)在0°下加到1.85g3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟。接着加入3.2g2-氯甲基-6-甲基喹啉[参见C.A.82，57733P和U.S.P.3829573]固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5和9∶1洗脱的含产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶两次进一步纯化，得到标题化合物。
实施例254-[3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸将1.65g3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.85g2，2-二乙基琥珀酸酐的25ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时，并蒸发浓缩。残余物悬浮于25ml 2N盐酸水溶液中，悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀并经乙醇结晶，得到晶体的标题化合物，m.p.184°，IR(KBr)特征谱带3600-2500，3320，1680，1600，1547cm-1。
起始原料制备如下(a)2，6，7-三甲基喹啉-1-氧化物将15.8g间氯过苯甲酸的80ml CH2Cl2溶液在0-10°下30分钟内滴加到8.6g2，6，7-三甲基喹啉[A.G.Osborn，Tetrahedron 39(17)(1983)2831-2841]的80mlCH2Cl2溶液中，然后将整批物料在20°下搅拌16小时，接着用乙酸乙酯稀释，依次用2N K2CO3、Na2S2O3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶进一步纯化，得到标题化合物。
(b)2-氯甲基-6，7-二甲基喹啉将9.4ml苯磺酰氯的10ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到6.35g2，6，7-三甲基喹啉-1-氧化物的60ml甲苯溶液中，然后将整批物料在50°下搅拌16小时，接着溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯和甲苯/乙酸乙酯99∶1洗脱的含有产物的馏分并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷进一步结晶纯化，得到标题化合物。
(c)3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺将0.35g NaH(95%)在0°下加到1.51g3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟。接着加入2.8g2-氯甲基-6，7-二甲基喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5和9∶1洗脱的含产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚结晶进一步纯化，得到标题化合物。
实施例264-[3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例20所述化合物的制备方法，用2，2-二乙基琥珀酸酐和3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺作为起始原料，制得无色晶体的标题化合物，m.p.162-163°。起始原料制备如下(a)2，7-二甲基喹啉-1-氧化物按类似实施例20(a)的方法，由2，7-二甲基喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]，制得浅棕色晶体的标题化合物，m.p.65-66°。
(b)2-氯甲基-7-甲基喹啉按类似实施例20(b)的方法，由2，7-二甲基喹啉-1-氧化物，制得无色晶体的标题化合物，m.p.75-76°。
(c)3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺按类似实施例20(c)的方法，由2-氯甲基-7-甲基喹啉和3-氨基苯酚，制得米色晶体的标题化合物，m.p.97-98°。
实施例274-[3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二乙基琥珀酸酐和3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.163-164°。
起始原料制备如下(a)2-甲基-7-甲氧基喹啉-1-氧化物按类似实施例20(a)的方法，由2-甲基-7-甲氧基喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]，制得米色晶体的标题化合物，m.p.103-104°。
(b)2-氯甲基-7-甲氧基喹啉按类似实施例20(b)的方法，由2-甲基-7-甲氧基喹啉-1-氧化物，制得无色晶体的标题化合物，m.p.64-65°。
(c)3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺按类似实施例20(c)的方法，由2-氯甲基-7-甲氧基喹啉和3-氨基苯酚，制得米色晶体的标题化合物，m.p.96-97°。
实施例284-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二甲基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.209-210°。
实施例294-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2-乙基-2-甲基-4-氧代丁酸按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2-乙基-2-甲基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.179-180°。
实施例301-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]环戊烷羧酸按类似实施例20所述化合物的制备方法，由1-(羧基环戊基)乙酸酐(按类似实施例1的方法，由酸通过乙酰氯制得)和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得米色晶体的标题化合物，m.p.187-188°。
实施例31
1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]环己烷羧酸按类似实施例20所述化合物的制备方法，由(1-羧基环己基)乙酸酐(按类似实施例1的方法，由酸通过乙酰氯制得)和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.190-191°。
实施例324-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二丙基-4-氧代丁酸按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二丙基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得米色晶体的标题化合物，m.p.155-156°。
实施例334-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二丁基-4-氧代丁酸按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二丁基琥珀酸酐(按类似H.Le Moal等人，Bull.Soc.Chim.1964，579和828所述方法制备)和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得米色晶体的标题化合物，m.p.156-157°。
实施例344-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二乙基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.166-167°。
起始原料制备如下(a)2-甲基-7-氟喹啉-1-氧化物按类似实施例20(a)的方法，由2-甲基-7-氟喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]，制得米色晶体的标题化合物，m.p.82-83°。
(b)2-氯甲基-7-氟喹啉按类似实施例20(b)的方法，由2-甲基-7-氟喹啉-1-氧化物，制得米色晶体的标题化合物，m.p.70-71°。
(c)3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺按类似实施例20(c)的方法，由2-氯甲基-7-氟喹啉和3-氨基苯酚，制得米色晶体的标题化合物，m.p.92-93°。
实施例354-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(1.4H2O)的钠盐将17.65g4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸溶于200ml四氢呋喃中，加入20.8ml2N氢氧化钠水溶液。蒸发浓缩溶液，悬浮于二氯甲烷中，再次蒸发浓缩。残余物在回流下用200ml二氯甲烷搅拌15分钟，冷却，抽吸过滤混合物，得到无色粉状的标题化合物，m.p.118-120°。
实施例364-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(2.6H2O)的钾盐将17.65g4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸溶于200ml四氢呋喃中，加入20.8ml2N氢氧化钾水溶液，蒸发浓缩溶液，悬浮于二氯甲烷中，再次蒸发浓缩。残余物在回流下用200ml二氯甲烷搅拌15分钟、冷却，抽吸过滤混合物，得到无色粉状的标题化合物，m.p.114-116°。
实施例A至G药物组合物下文中的术语“活性成份”是指游离形式或药物上可接受的盐形式的化合物(Ⅰ)，特别是上述实施例之一产物所述的化合物。
实施例A包括推进剂、形成固体气雾剂并包括0.1%重量活性成份的吸入悬浮液组份%重量活性成份，粉状0.1脱水山梨糖醇三油酸酯0.5推进剂A(三氯三氟乙烷)4.4推进剂B(二氯二氟甲烷15.0和1，2-二氯四氟乙烷)80.0除湿，在常规均化器辅助下，将活性成份悬浮于三氯三氟乙烷中，加入脱水山梨糖醇三油酸酯，将悬浮液导入装有计量阀门的气雾剂容器中。封闭容器并在加压下装入推进剂B。
实施例B适合于吸入的大约2%活性成份(钠盐或钾盐形式)的水溶液组份活性成份(K或Na盐)2000mg乙二胺四乙酸的二钠盐10mg
氯化苯甲烃铵10mg新制蒸馏水大约100ml推进剂适量将活性成份溶于大约60ml新制蒸馏水中，加入稳定剂(乙二胺四乙酸的二钠盐)和防腐剂(氯化苯甲烃铵)。所有组份溶解完后，使所得溶液达到100ml，并导入到小型加压瓶中。用气闭方式封闭该瓶。若需要的话，加入气体形式(加压)或液体形式的推进剂。
实施例C含有0.05%重量活性成份的软膏组份%重量活性成份0.05凡士林45.00石蜡油19.60鲸蜡醇5.00蜂蜡5.00脱水山醇倍半油酸酯5.00对羟基苯甲酸酯0.20软化水20.15将脂肪物质和乳化剂一起熔化，然后将防腐剂溶于水中，在高温下通过乳化将溶液加到脂肪熔化物中，冷却后，将活性成份在部分脂肪熔化物中的悬浮液加到乳化液中。
实施例D各自含有50mg活性成份的片剂组份(10，000片)
活性成份500.0g乳糖500.0g马铃薯淀粉352.0g明胶8.0g滑石粉60.0g硬脂酸镁10.0g硅胶(高分散)20.0g乙醇q.s.
将活性成份与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，用明胶的乙醇溶液弄湿混合物，并用筛子造粒。干燥后，混合剩下的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和硅胶，并将混合物压制成片，每片重145mg，各片含50mg活性成份，若需要的话，片剂也可被切成更合适剂量的小块来提供。
实施例E各含有100mg活性成份的薄膜包覆的片剂组份(1000包衣片剂)活性成份100.0g乳糖100.0g玉米淀粉70.0g滑石粉8.5g硬脂酸钙1.5g羟丙基甲基纤维素2.36g虫胶0.64g水q.s.
二氯甲烷q.s.
将活性成份、乳糖和40g玉米淀粉混合，用由15g玉米淀粉和水(加热)制得的糊状物弄湿混合物并造粒。将颗粒干燥，并将剩下的淀粉、滑石粉和硬脂酸钙与颗粒混合。混合物压制成片(重量各自280mg)，用羟丙基甲基纤维素和在二氯甲烷中的虫胶包覆片剂(各薄膜包覆的片剂的最终重量283mg)。
实施例F各含有100mg活性成份的硬明胶胶囊组份(1000胶囊)活性成份100.0g乳糖250.0g微晶纤维素30.0g十二烷基硫酸钠2.0g硬脂酸镁8.0g用0.2mm筛目大小的筛子，将十二烷基硫酸钠筛到冷冻干燥的活性成份中。将两组分充分混合，然后首先通过0.6mm筛目大小的筛子加入乳糖，接着通过0.9mm筛目大小的筛子加入微晶纤维素。将所有四个组份充分混合10分钟，最后，通过具有0.8mm筛目大小的筛子加入硬脂酸镁。再次混合(3分钟)后，将390mg所得制剂装入0号硬明胶胶囊中。
实施例G每2.5ml安瓿含有5mg活性成份的注射或灌注液。
组份(1000安瓿)活性成份5.0g
氯化钠22.5g磷酸盐缓冲液300.0g(pH∶7.4)软化水大约2500.0ml将活性成份和氯化钠溶于100ml软化水中，用微型过滤器过滤溶液。将磷酸盐缓冲液加到滤液中，用软化水将混合物加到2500ml。为了制备单位剂型，将2.5ml混合物加到玻璃安瓿中，各个安瓿含有5mg活性成份。
权利要求
1.制备式Ⅰ化合物或其盐的方法， 其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基、环烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰氧基、巯基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、硝基、酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基，或R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m为3、4或5，R3为氢、低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)低级烷基，苯基低级烷基；(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)苯基低级烷基，在该苯基环上还可被低级烷氧基取代；或被基团-NHSO2R取代的低级烷基，其中R为低级烷基、卤代低级烷基或芳基，R4和R5各自独立地为低级烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)n，其中n为3、4、5或6，X为O、S、SO或SO2，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基、低为烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基，该方法包括(a)使式Ⅱ化合物 其中R1、R2、R3、X和Ar如式Ⅰ中定义，与式Ⅲ化合物 其中基团-COZ1为羧基，或反应性羧基衍生物且R4、R5和Y如式Ⅰ中定义，进行反应，或(b)使式Ⅳ化合物 其中Z2为离核离去基团，R1和R2如式Ⅰ中定义，与式Ⅴ化合物或其盐反应， 其中R3、R4、R5、X、Ar和Y如式Ⅰ中定义，如果需要，得到的式Ⅰ化合物可转化为另一不同的式Ⅰ化合物，和/或，如果需要，得到的盐可转化为游离的化合物或转化为不同的盐，和/或，如果需要，得到的具有成盐性质的游离的式Ⅰ化合物转化为盐。
2.按权利要求1的方法，制备式Ⅰ化合物或其盐，其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基低级烷氧基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、硝基、低级烷酰基或氰基，或者R1和R2一起形成-(CH2)3-或-(CH2)4-，R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、N，N-二低级烷基氨基羰基低级烷基;(羧基或低级烷氧羰基)苯基低级烷基，在该苯基环上还可被低级烷氧基取代;或被基团-NHSO2R取代的低级烷基，其中R为低级烷基、三氟甲基、苯基、低级烷基苯基或低级链烯氧基苯基，R4和R5各自独立地为低级烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X为O、S、SO或SO2，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基。
3.按权利要求1的方法，制备式Ⅰ化合物或其盐，其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、硝基或氰基，R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、N，N-二低级烷基氨基羰基低级烷基或(羧基或低级烷氧羰基)苯基低级烷基，R4和R5各自独立地为低级烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X为O、S、SO或SO2，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基。
4.按权利要求1的方法，制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或氰基，R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基或羧基苯基低级烷基，R4和R5各自独立地为低级烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X为O、S、SO或SO2，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基、低级烷氧基或氨基。
5.按权利要求1的方法，制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或氰基，R2和R3为氢，R4和R5各自独立地为C1-C3烷基，R4和R5一起形成-(CH2)4或-(CH2)5-，X为O或S，Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，Y为羟基。
6.按权利要求1的方法，制备式Ia化合物或其药物上可接受的盐， 其中R1和R2各自独立地为氢、氯或氟，R3为氢，R4和R5为乙基，X为O，Y为羟基、低级烷氧基或氨基。
7.按权利要求1的方法，制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为氢、氯或氟，R2为氢或氟，R3为氢，R4和R5为乙基，X为O，Y为羟基。
8.按权利要求1的方法，制备4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸或其药物上可接受的盐。
9.按权利要求1的方法，制备4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸或其药物上可接受的盐。
10.按权利要求1的方法，制备4-[3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸或其药物上可接受的盐。
11.制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1-10的任一权利要求所得的化合物加到所述组合物中。
全文摘要
式I中R
文档编号A61K31/473GK1105991SQ9411515
公开日1995年8月2日 申请日期1994年9月9日 优先权日1993年9月10日
发明者A·冯施普雷赫, A·贝克, M·杰斯帕赫 申请人:西巴-盖尔基股份公司