维生素d的新型结构类似物的制作方法

专利名称：维生素d的新型结构类似物的制作方法
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本发明描述一类未知的，因而也是新型的化合物，它是1α，25-(OH)2D3的类似物并且对细胞功能表现出选择活性。
来自营养源的维生素D(D2或D3)或者在紫外光作用下于皮肤中产生的维生素D在多种组织中发生代谢变化，首先生成25-羟基维生素D3〔25-OHD3〕，随后产生1α，25-二羟基维生素D3〔1α，25-(OH)2D3〕与众多其它维生素D代谢物(1-6)。不同组织(例如肝、肾、角化细胞、胎盘、单核细胞、淋巴细胞、骨细胞、成纤维细胞…)中的水解酶起着活化与纯化母体维生素D分子的通道的作用。当1α，25-(OH)2D3的合成过程受到多种荷尔蒙、离子与体液因素反馈控制时，1α，25-(OH)2D3起着经典甾类激素的作用以便保持体内正常的血浆与骨骼矿物质的平衡。此外，维生素D激素通过粘结与活化存在于大多数组织与细胞中的特定维生素D受体而发挥作用。通过结合到被视为维生素D响应元素的特定DNA序列上，这种甾类-受体复合体发挥反式激活因子的作用以便激活或纯化(7，8)众多基因的转录。这一基因活(纯)化是在维生素A受体(R×R)为其中一部分(9，10)的其它核辅助因子存在下完成。此外，业已证实维生素D、其代谢产物与类似物借助非基因组机理通过活性钙途径或者其它膜或第二信使信号(11-13)而发挥作用的活性。维生素D、其代谢产物与类似物对钙与磷酸盐的代谢反应能够产生有效的影响，因此可被用于防治维生素D缺乏症与其它血浆与骨骼矿物质平衡失调(例如软骨病、骨质疏松、肾脏骨营养不良、甲状旁腺功能失调)。此外，在不属于对上述钙平衡产生影响的目标组织的众多组织和细胞中发现有维生素D受体。这种细胞包括大多数内分泌系统的细胞和维生素D、其代谢产物和类似物能够影响这些腺体或组织(例如胰岛素、甲状旁腺、降钙素、垂体激素)的激素分泌。在肠与骨骼以外的其它钙传送组织(例如胎盘和乳腺)中同样发现维生素D受体与维生素D活性。此外，在大多数其它细胞中(如属于免疫系统的细胞、皮肤细胞)也可以观察到维生素D受体和维生素D的作用。这些细胞或组织可以是良性的、腺瘤病的或恶性的。这些维生素D、其代谢产物与类似物的所谓的非血钙效应创造了将这类化合物用于各种治疗应用场合的可能性，如改善免疫系统、改善激素分泌、改变不同组织中的钙转运、改善细胞内钙浓度、细胞分化的诱导或抑制细胞增殖(14，15)。具体地讲，这类化合物适用于治疗其特征在于细胞增殖的失调(例如癌症、牛皮癣)(16-18)。
为了提高天然维生素D激素的治疗功效，可以合成对特定作用的效能得到提高或降低的类似物。举例来说，为了获得抗牛皮癣药物，可以合成对存在于被感染皮肤表面的角质形成细胞与淋巴细胞的活性得到增强而对血清、尿或骨钙(19-23)的功效被降低的类似物。类似地，类似物具有增强抑制癌细胞(例如白血病或乳腺癌细胞)增殖和/或增强这类细胞分化的功效，可以仅仅借助其自身固有的潜能达到这一功效或者通过与其它药物(例如生长因子或细胞因子，其它甾类或抗甾类激素或视黄酸或相关化合物)结合使用而增强这一效果，该类似物同时降低了其在对血清、尿或骨钙或磷酸盐平衡的影响力方面的功效。另一种该类似物实例对特定激素分泌(例如甲状旁腺激素、胰岛素)具有增高的活性而对天然维生素D激素的其它活性却未产生同样相关作用。对属于免疫系统的非恶性细胞具有增大的活性的类似物可被用于治疗免疫失调(例如自身免疫失调、爱滋病、预防移植排斥或移植物抗宿主反应)，在其对其它系统(例如钙与磷酸盐代谢机理)的影响力相对地被减弱的情况下尤为如此。此外，可以研制对形成骨骼的细胞能够产生增强的活性而对吸收骨的细胞不会同时产生功效的或者与此恰好相反的类似物，该类似物可被用于治疗骨失调。
人们已经了解在不同组织中的特定作用(尤其是对细胞分化与血钙效应的效验比)得到改进的许多维生素D类似物。侧链中的氧杂类似物(专利WO 90/09992；EP 0385446A2)、侧链的改进或容许(WO 87/00834，国际专利分类C07C172/00，C20立体化学变化(WO 90/09991，国际专利分类C07C 401/00，A61K 31/59)，碳环中C11的改进(EP 89/401，262-4)与具备表现出令人感兴趣的特性的侧链的环氧类似物(PCT/EP 92/0126)。
本发明涉及原始化合物的合成与生物评估，这些化合物仍然保持维生物D作用的某些基本特征，所不同的是带有选择性更强的模式(也就是说，并非所有生理维生素D激素的作用均被保持在同样的相对功效)，其结构在中心部分得到彻底改善。的确，在维生素D的结构中，人们可以区别三个不同部分(i)由双环CD环系统组成的中心部分；(ii)由与D-环中17位连接的侧链组成的上部；(iii)由A-环与Δ(5，7)-二烯(所谓的断B-环)组成的与C-环上8位连接的下部。本发明的目的之一是对维生素D的中心部分的结构进行实质性改进。 维生素D31α，25-(OH)2维生素D3具体地讲，本发明涉及维生素D的类似物，其中不同时存在反式稠合六员C-环和五员D-环，但是仍然具有由与维生素D上位置8、1 4、13、17和20对应的五个原子的取代链组成的中心部分，其端部20连接维生素D或维生素D类似物的侧链结构部分，在其端部8带有与活性1-α-羟基代谢物或已知维生素D类似物的A-环连接的Δ(5，7)-二烯部分。
本发明的化合物如通式1所示 其中-P代表氢、烷基或酰基；-X代表维生素D或其已知类似物之一的侧链部分；-Y与Y’可以相同或不同，代表氢、烷基或者结合在一起形成亚烷基或碳环；-W与W’可以相同或不同，代表氢或烷基或者结合在一起形成亚烷基或碳环；-与R和R’取代基连结在一起的对应于位置14、13、17或20的中心部分中某一碳原子可以被氧(O)、硫(S)或带有R取代基的氮(NR)取代；-R与R’(即R，R1，R2，R2’，R3’，R3，R4，R4’，R5，R5’)°当位于中央链上1，3位时，诸如R1与R3或R3’，R2或R2’与R4或R4’，R3’或R3与R5或R5’分别与对应于8、14、13或14、13、17或13、17、20位的中央链上的3个相邻原子结合在一起，可以形成3、4、5、6或7员饱和或不饱和碳环或杂环；另外，双取代的R和R’结合在一起形成环状不饱和键，条件是当R1与R3’形成具备下列特性的6员碳环时〔(1)未被取代并且饱和(2)于C-11处被单取代或(3)在C-9与C-11之间具有双键〕，若R3为甲基、乙基或乙烯基的话，R2与R4不形成五员碳环；°当位于中央链中1，2-位(即相邻)时，如R1与R2或R2’、R2或R2’与R3或R3’、R3或R3’与R4或R4’、R4或R4’与R5或R5’以及当并非上述环的部分时，分别与对应于8、14或14、13或13、17或17、20位的中央链上2个相邻原子结合在一起，能够形成3、4、5、6或7员饱和或非饱和碳环或杂环，另外，双取代的R和R’结合在一起形成环状不饱和键；°当位于中央链上1，1-位(即双取代)时，如R2与R2’或R3与R3’、或R4与R4’或R5与R5’，以及当不属于上述环的部分时，与带有R和R’取代基的碳结合在一起形成3、4、5或6员饱和或不饱和碳环或杂环；°可以相同或不同，当它们未形成上述环或键时，代表氢或低级烷基，或者在双取代情况下结合在一起形成低级亚烷基。
本文中提及的“低级烷基”代表C1-7直链或支链饱和或不饱和碳链，“低级亚烷基”是指C1-7直链或支链饱和或不饱和碳链，与主链原子13、14、17和/或20其中之一通过双键相连。
本文中，维生素D或其公知类似物之一的侧链的部分代表尤其存在于维生素D2(C-22至C-28)或D3(C-22至C-27)或部分改性的C2-15被取代烷基，如下所示，按照维生素D编号，特别是-在一个或多个位置上，例如24、25和/或26位的羟基取代基和/或-在一个或多个位置上例如24、26和/或27上的甲基或乙基取代基和/或-在一个或多个位置例如被全氟化的26和/或27位或二氟化24位上的卤素取代基和/或-在位置24与25之间具有上述同样取代模式的附加碳原子、尤其是C24和/或-上述一种或多种羟基取代基的酯衍生物和/或-举例来说在位置22、23或24将一个或多个碳原子置换为氧、氮或硫原子和/或-在碳原子26和27之间借助一个键环化(环丙烷)或者借助C1-4中间体环化，该环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可以视需要而定在任何可能的位置被上述取代基取代和/或在碳原子26和27之间被1-4个原子环化成为包括芳环在内的杂环，该环可以视需要而定在任何可能的位置被上述取代基取代和/或-被一个或多个C-C双键或三键不饱和化，这些不饱和链可以被上述取代基在任何可能的位置取代和/或-可以在碳原子22、23或23、24或24、25或25、26之间存在环氧化物官能团，这些环氧化链可以是饱和或不饱和的并且可以被上述取代基在任何可能的位置取代和/或-两个以上侧链碳原子可被一个单键或1-5个碳、氧、氮或硫原子的中间体连结，形成3-7员饱和或不饱和包括芳族环在内的碳环或杂环，它可以被上述取代基在任何可能的位置最适宜地被取代和/或-在一个或多个位置上被饱和，不饱和碳环、杂环或芳环取代，这些环可以被上述取代基在任何可能的位置被取代；-被取代链的异构形式因此，本发明涉及一系列具备如表1列举的结构迥异的类似物，表1给出了一些式I所示化合物的具体实例，其编号适用于制备方法与实施例。
最常见的本发明化合物如下列各式之一所示IIα(C型)、IIb(D型)、IIc(E型)、Hd(CD型)、IIe(CE型)、IIf(DE型)和IIg(无环型) 式中-X、Y、Y’、W和W’如上所定义；-Z代表由0、(因此Z代表中央链上2个1，3-相关碳原子之间的键)1、2、3或4个原子组成的饱和或不饱和烃链，它可以被杂原子如氧、硫和氮取代和/或置换，-R1、R2、R2’、R3’、R3、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，代表氢或低级烷基如甲基、乙基或正丙基。
其中优选的是分别对应于结构IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe和IIIf的类型C、D、E、CD、CE和DE的环形衍生物。 式中-n为整数2或3；-X代表下列维生素D侧链部分之一(4-羟基-4-甲基)戊基，(R)-或(S)-(3-羟基-4-甲基)戊基，(3’-羟基-3’-甲基)丁氧基，(4-羟基-4-乙基)己基，(4-羟基-4-甲基)-2-戊炔基，(4’-羟基-4’-乙基)己氧基，4，5-环氧基，4-甲基-2-戊炔基；4-羟基-4-乙基-2-己炔基；(3-甲基-2，3-环氧基)丁氧基，(3-羟基-3-乙基)戊氧基，(4-羟基-4-乙基)己氧基-Y、Y’、W和W’相同并且代表氢或者结合在一起代表亚甲基＝CH2；-R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5和R5’可以相同或不同，代表氢或甲基。
本发明的化合物均可以采用合成有机化学领域中公知的反应来制备。具体地讲，在所有情况下，可以按照通过被保护的氧膦1V的阴离子与适宜的羰基衍生物V11反应而完成的Lythgoe(24)方法引入结构的下部，其中优选地保护各种反应性官能团，而基团X、Y、Y’、W、W’、Z、P、R1、R2、…R5’如上所定义，随后去除反应性官能团的保护。此外，1V衍生物的合成在文献(25)中有所报道。
可替代的结构涉及(a)使适宜的乙烯阴碳离子(来自V111)与V偶联，随后进行酸催化溶剂分解过程以及(b)V1的炔基阴离子与适宜的羰基衍生物V11进行反应，随后进行部分三键还原与酸催化溶剂分解(26)。同样可以改变反应途径以便采用可替代的偶联方法如砜路线(27a)或Okamura偶联(27b)。
正如多个实施例将描述的那样，具有结构V11的化合物可以通过下列各种途径获得。重要的是应该注意通常可能按照与常用于制备维生素D的类似物的途径相比更为快捷有效的合成路线获取这些衍生物。 (a)AlCl3，异戊二烯，甲苯，6h，-78℃室温(72％)；(b)MeONa，MeOH，1h，室温(94％)；(c)NaBH4，MeOH，12h，0℃-室温(86％)；(d)MEMCl，DIPEA，THF，3h，室温(98％)；(e)(i)OsO4，NMMO，Me2CO∶H2O(3∶1)，12h，室温(86％)；(ii)NalO4，Me2CO∶H2O(3∶1)，12h，r.t.(98％)；(f)KOH，12h，60℃(53％)；(g)(i)10％Pd/C，1 atm H2，己烷，1.5h，0℃(93％)；(ii)MeONa，MeOH，3h，0℃室温(97％)；(h)Ph3P＝CH2，HMPA∶THF(1∶1)，2h，-20℃(100％)；(i)(i)9-BBN，THF，4h，室温(ii)EtOH，NaOH 6N，H2O230％，1h，60℃(74％-91％)；(j)TsCl，DMAP，Et3N，CH2Cl2，12h室温(91％-97％)；(k)NaH，DMSO，2-(1-乙氧基)乙氧基-2-甲基-3-丁炔1.5h，60℃-室温(70％)；(l)10％Pd/C，4 bar H2，EtOAc，1h，室温(34％)；(m)Me2BBr，CH2Cl2，1h，-78℃(73％)；(n)PDC，CH2Cl2，4h室温(86％-99％)；(o)TSIM，THF，1h，室温(94％-98％)；(p)TBAF，THF，5天，30℃(99％)；(q)(i)NaH，CS2，24h，室温；(ii)Mel，THF，2h，室温(98％)；(r)Bu3SnH，AlBN，甲苯，9h，110℃(92％)；(s)Kl， DMSO，4h，60℃(95％)；(t)甲基乙烯基酮，Cul，Zn，EtOH∶H2O(7∶3)，3.15h，15℃(83％)；(u)MeMgCl，THF，1h，室温(98％)；(v)大孔树脂15，MeOH，1周，30℃(96％).
路线118-降维生素D骨架代表IIId型类似物。其合成过程围绕下列步骤进行(a)合成反式稠合萘烷酮，(b)单环收缩为反式稠合茚烷，(c)侧链构造。
在描述亲二烯体1.1的文献中，该亲二烯体通过Diels-Alder反应顺式加成到甲硅烷氧基(28)上。这样，与异戊烯的区域选择性反应产生1.2a。碱诱导的差向异构化导致1.2b形成。选择性还原羰基官能团与随后的醇保护导致中间体1.3b的形成。双键断裂与所形成的二醛的醛醇缩合反应产生反式茚烷1.4。1，4-加氢导致C-17差向异构体混合物的形成，它经过碱诱导的差向异构化被转化成为热力学性质更加稳定的1.5a。Witting反应与硼氢化反应导致1.6a形成，其次是约20％C-20差向异构体。分离后，借助甲苯磺酸盐1.6b导入侧链。最后，进行催化加氢，重新导入C-8羰基官能团以及25-羟基保护提供所需前体1.8d。中间体1.5b同样使得C-12氧官能团经过公知的步骤，包括自由基反应(29)在内而被脱除。
1.9c经过硼氢化反应与后续的羟基转移成为碘化合物1.10c(4∶1，20S∶20R)。侧链在声处理条件下被引入，产生1.10d(30)。该酮与氯化甲基镁反应形成叔醇1.11a。C-8酮1.11c经氧化与叔醇保护形成所需的前体1.11d。
具备6员结构111a的类似物可以按照下列策略合成，其中包括，作为关键步骤，由其醇部分由(R)-3-甲基-2-环己醇(31)组成的酯获得的基质发生Ireland-Claisen重排。该策略的两个实例如路线2所示。
(R)-3-甲基-2-环己醇与可由(-)-薄荷酮(32)得到的同手型酸2.1之间的反应给出酯2.2。待酯经过去质子化处理后，烯醇化物阴离子与叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物即刻反应，随后经热解形成环己烯2，3(67％，回收原料之后)(33)。2.3中的羧基随后转变为甲基，此后在标准条件下，最终产生衍生物2.4。2.4经硼氢化反应形成可被氧化为环己酮2.5的仲醇。后者是用于合成具备(24S)构型的类似物4所需羰基底物。 (a)DCC，DMAP，CH2Cl2(91％)；(b)LiCA，THF，HMPA；tBuMe2SiCl；(c)Δ(67％)；(d)CH2N2，乙醚(86％)；(e)LAH，THF(89％)；(f)TsCl，吡啶(96％)；(g)LAH，THF(91％)；(h)9-BBN，THF；NaOH，H2O2(80％)；(i)PDC，CH2Cl2(90％)；(j)TBAF，THF，30℃(88％)；(k)PPh3，DEAD，pNO2PhCOOH(68％)(l)K2CO3，KOH；(m)TBSCl，咪唑，DMF，DMAP(97％)；(n)9-BBN，THF(92％)；(o)PDC，CH2Cl2(92％)；(p)DCC(96％)；(q)LDA，TBSCl；(r)LAH，THF，Δ(86％)；(s)TsCl，py(100％)；(t)LAH，THF(100％)；(u)Hg(OAc)2，NaOH，NaBH4；(v)TESCl，DMAP，DMF，咪唑；(w)9-BBN，H2O2(95％)；(x)PDC(80％).
路线2于C-24发生反演之后以类似方式完成(24R)差向异构体合成。因此，由中间体2.4开始，脱除保护基，所得到的醇经过Mitsunobu过程(34)而被反转。重复上述相同程序得到环己酮2.7。随后利用常用偶联步骤最终形成具有(24R)羟基的类似物5和6。
可以采用相同的策略完成25-羟基类似物的合成。因此，借助(R)-(+)-香茅酸(2.8)酯化(R)-3-甲基-2-环己醇，形成酯2.9。此后，Ireland-Claisen重排过程给出酸2.10。待羧基转化为甲基(2.11)后，三取代双键优选地采用乙酸汞、NaOH和硼氢化钠被氧化为叔醇。随后进行的醇保护和环状双键的区域选择性氧化导致环己酮2.12的生成，采用常见的偶联步骤，由后者得到类似物7和8。
同样可以通过Ireland-Claisen策略获得于C-13具有反转构型的IIIa型类似物，如路线3所示。为此，可以直接对(S)-3-甲基-2-环己醇的乙酸酯(3.1；86％ee)进行去质子化处理，相应的烯醇甲硅烷基醚经重排成为酸3.2。借助R-(+)-α-甲基苄基胺进行拆分可以实现所需对映体的进一步富集化。随后的程序包括将酸3.2还原并且保护所形成的伯醇成为3.3。后者经采用9-BBN和过氧化氢被氧化为醇3.4。经过保护-去保护步骤，伯醇被用于建造氧杂侧链。这是通过阴离子与1-氯-3-甲基-2-丁烯反应完成的。经过水解与氧化后，得到环己酮3.6。最后利用乙酸汞-氢化物还原法导入25-羟基。所得到的羰基衍生物3.7所起的作用是其特征在于22一氧杂侧链与C-13差向异构构型的类似物9的前体。人们同样可以注意到在此情况下常见的Horner-Witting偶联反应会导致具有(Z)-7，8-双键的异构体(比值4∶1)的生成。 P＝SiPh2tBu(a)PGL，磷酸盐缓冲液(86％ee)；(b)LDA，tBuMe2SiCl，THF；HCl；用R-(+)-α-甲基苄胺拆分(48％)；(c)LAH，醚(95％)；(d)tBuPh2SiCl，DMF，咪唑(98％)；(e)9-BBN，H2O2(96％)；(f)DHP，CH2Cl2(93％)；(g)(nBu)4NF，THF(91％)；(h)ClCH2CH＝C(CH3)2，NaH，DMF(81％)；(i)TsOH，MeOH，室温(98％)；(j)PDC，CH2Cl2，室温(84％)；(k)Hg(OAc)2，NaBH4(68％).
路线3用于合成111a型类似物的另一策略是共轭加成作为底物的3-甲基-2-环己酮的侧链部分。路线4给出一种实例。 (a)tBuPh2SiCl，咪唑，DMF，36h，室温(100％)；(b)DIBALH，己烷，0.5h，-78℃；(c)tBuOk，(MeO)2P(O)CHN2，THF，20h，-78℃，室温(90％全部来自4.2)；(d)B-Br-9-BBN，CH2Cl2，4h，0℃，随后CH3COOH，0.5h，0℃，NaOH/H2O2，0.5h，室温(90％)；(e)tBuLi，Cul/HMPT，BF3-OEt2，3-甲基环己酮，醚，16h，-120-20℃(40％)；(f)TBAF，THF，3h室温(90％)；(g)HPLC，洗提剂己烷∶乙酸乙酯6∶4；(h)Ph3P，咪唑，l2，THF，6h，-20℃室温(88％)；
路线4按照由(S)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯(4.1)为起始物的程序制备必要的同手性铜酸盐试剂。对醇进行保护之后，还原酯并且用由甲基重氮甲基磷酸盐(35)衍生的阴离子处理所得到的醛4.3。随后将由4.2以90％产率得到的炔4.4转化为溴代乙烯衍生物4.5。通过用叔丁基锂和CuI在-120℃下处理后者得到适宜的铜酸盐试剂。在三氟化硼(36)存在下在醚中进行3-甲基-2-环己酮的1，4-加成。待常规操作与纯化之后，获得与其C-13差向异构体在一起的环己酮4.6。水解后，使所需要的醇4.7与其C13差向异构体(按照CD的构型排布)分离，将其进一步转化为碘化物4.8。该羰基衍生物被用作使A环产生附属物的底物。
为了合成11c型化合物，路线5给出了一个实例。可以由R-柠檬酸(37)得到起始物料5.1。 (a)TsOH，THF，20h，室温(90％)；(b)DDQ，3h，室温；(c)PDC，DMF，20h，室温；(d)CH2N2，Et2O(94％)；(e)EtMgBr，2h，室温(f)Pd/C，H2(50％)；(g)TPAP，NMMO，2h，室温(70％)；
路线5由5.1和5.2形成的杂环核的结构使得前体骨架以一种会聚的方式组合。分别具有α和β取向侧链的差向异构体5.3以1∶1的比例产生。在此差向异构体混合物中完成进一步转化。在最后类似物的阶段可以进行分离。5.3(α＋β)中的对甲氧基苄基醚转化为酯5.4(α＋β)，随后进行的Grignard反应导致侧链的形成。最后引入醛官能团并形成前体5.6(α＋β)。
由已知6.1(38)为起始物可以很容易地获得作为通式111c实例的一组五员环类似物。借助碘化钠断裂6.1中的醚键形成关键中间体碘化物6.2。通过(1)直接偶联或(2)将碘代甲基取代基转变为羟基取代基或(3)倒转碘代甲基取代基的取向或(4)使碘化物转化为甲酰基而引入具有碘官能团的侧链以及在羟甲基取代基上发生容许反应引入A-环部分构成该合成过程的中心内容。该策略的实例如下所述并且如路线6所示。
在超声处理条件下可以借助甲基乙烯基酮和乙基乙烯基酮偶联碘代化合物6.2，分别形成6.8和6.9。通过与溴化甲基镁反应，酮6.8形成相应的叔醇。将伯醇氧化并且借助甲氧基三苯膦-methylide对所制成的醛6.10进行1-C容许反应，随后经水解得到与A环偶联所需的醛6.12。类似地，6.9与溴化乙基镁反应并且经过后续转化产生6.13。
(a)Cl3SiCH3，NaI，CH3CN(90％)；(b)DIPEA，CH3OCH2Cl，CH2Cl2(86％)；(c)TBAF，THF(88％)；(d)OsO4，NaIO4，THF∶H2O(65％)；(e)LiAlH4，THF，室温(95％)；(f)(1)9-BBN，THF，60℃；(2)H2O2，NaOH(87％)；(g)Ph3P，咪唑，I2，醚∶CH3CN3∶1(93％)；(h)大孔树脂-15，MeOH，THF(86％)；(i)CuI，Zn，MVK，EVK，或t-2，4-戊二酸乙酯，EtOH∶H2O7∶3(45％)；(j)Mg，EtI，Et2O，0℃(73％)；(j′)MeLi，Et2O，-78℃(85％)；(k)TPAP，NMMO，分子筛4A，CH2Cl2(66％)；(k′)(CrO3)Py2(″Collins″)，CH2Cl2(35％)；(l)(1)[Ph3PCH2OCH3]+Cl-，nBuLi，醚，-30℃，(2)HCl2N，THF(48％)；(m)KOH，氯代异戊二烯，18-冠-6甲苯，超声，(40％)；(n)KOH，烯丙基溴，18-冠-6，THF(75％)；(o)(1)Hg(OAc)2，H2O，THF；(2)NaBH4，NaOH(94％)；(p)SO3.Py，Et3N，CH2Cl2∶DMSO 1∶1(71％)；(q)(1)9-BBN，THF，60℃；(2)H2O2，NaOH(95％)；(r)(1)PDC，DMF，40℃；(2)CH2N2，Et3O，0℃(36％)；(s)Mg，EtI(2eq)，Et2O，0℃(92％)；(t)MEMCl，DIPEA，CH2Cl2(80％)；(u)(1)NaNO2，DMF，尿素，25℃(45％)；(2)NaOMe(1.3 eq)，MeOH；(3)O3，Na2S，-78℃(70％)；(v)(EtO)2P(O)CH2CH＝CHCOOEt，LDA，THF(91％)；(w)H2/Pd(4 atm)，3h(80％)；(×)Me2BBr，ClCH2CH2Cl∶CH2Cl21∶6(93％)；(y)Mg，MeBr，THF；(z)TBAF，THF
路线6另外，在对羟基进行保护后，碱引发脱除碘化物6.2形成烯烃6.3。对6.3进行硼氢化过程得到1∶1比率的两种非对映体。分离后，将异构体6.6转化为碘化物6.7。如对差向异构体6.2所作的描述，使用6.7合成关键中间体6.16。
氧化断裂6.3中的双键与还原所形成的酮导致差向异构的醇6.4与6.5形成。该混合物经过Williamson醚合成法处理得到烯丙基醚6.17α和6.17β。向该双键中加水，水解MOM-醚并且氧化所形成的伯醇得到可以被HPLC(己烷-丙酮9∶1)分离的差向异构醛6.19α和6.19β。借助nOe测量值建立两种差向异构体的相应结构。按照已经描述的对6.10进行的1-C容许反应，得到中间体6.21α和6.21β。
6.4与6.5的阴离子混合物与烯丙基溴反应产生6.18(α＋β)混合物。经过终端双键的硼氢化反应，氧化与重氮甲烷的处理导致生成与溴化乙基镁反应的相应的羧甲基酯。随后水解MOM醚并且氧化伯醇，得到借助HPLC被分离的差向异构醛。借助nOe测定值建立6.20α和6.20β的相应结构。随后进行1-C容许反应，分别得到6.22α和6.22β。下面介绍醛6.12、6.13、6.16、6.21α、6.21β、6.22α和6.22β与A-环之间进行的偶联反应。
此外，碘化物6.2通过相应的硝基化合物39转化为醛6.24，这样便引入了侧链。这可以通过膦酰基丁烯酸酯进行Horner-Witting型反应，随后经过催化加氢完成。此后按照对6.12所述内容进行1-C容许反应。所形成的带有阴离子13.1的6.26经过偶联反应(24)生成中间体6.27。将酯官能团转变为叔醇。这一过程为构造类似物的实例，其中所需侧链在Lythgoe偶联反应之后形成。
在另一实例中，碘代化合物6.2在超声处理条件下与反式-2，4-戊二酸的乙酯偶联。在6.28经过加氢处理后，所得到的醇6.29如上所述经容许反应形成前体6.30。
类型111c类似物的另一实例具有芳环并且易于由3-羟基苯乙醇7.1制备(路线7)，其中包括借助酚羟基构造侧链以及将伯醇氧化为适合于与A环部分偶联的醛官能团。与甲苯磺酸酯7.2形成的醚给出7.3。 (a)KOH，DMSO，4h，室温(85％)；(b)Et3N，SO3.C5H5N，15分钟(48％)；(c)CH3I，KO-t.Bu(55％).
路线77.3中的伯醇经氧化后，所得到的醛被双甲基化为前体7.4。
同样可以采用多种方法合成通式111c所示类似物。路线8给出几种可能方式。
在方法1中，上述化合物3.4(路线3)经过上述方式被醚化；待对醇进行去保护后，可以分离得到2种8.1的非对映体。用乙酸汞/硼氢化钠处理分离得到的醇8.1α和8.1β，随后经氧化得到醛8.2和8.3，经过常规的偶联过程分别得到类似物22和23。
β-差向异构体8.1β可被转化为环氧化物的非对映体混合物，经过氧化形成醛8.4。它是偶联成为类似物24的基质。
最后，8.4还可以通过氧化成为相应的酮、与亚甲基三苯基正膦发生Witting反应和9-BBN氧化反应而生成伯醇的差向异构混合物。伯醇经过甲苯磺酰化，借助3-乙氧乙基-3-甲基-1-丁炔的阴离子进行置换引入侧链；去除保护后得到作为可被分离差向异构体混合物的8.5。用PDC氧化α-差向异构体8.5α，形成醛8.6，类似物25的前体。
(a)ClCH2CH＝C(CH3)2，NaH(89％)；(b)(nBu)4NF(81％)；(c)Hg(OAc)2；NaOH，NaBH4(76％)2混合物(d)PDC，CH2Cl2，室温(80％)；(e)mCPBA，CH2Cl2，0℃(86％)；(f)PDC，CH2Cl2(73％)；(g)PDC，CH2Cl2(96％)；(h)Ph3P＋CH3Br-，nBuLi，THF(83％)；(i)9-BBN(90％)；(j)TsCl，吡啶(95％)；(k)HC≡CC(Me)2OEE，NaH，DMSO(62％)；(l)(nBu)4NF，THF(92％)；(m)PDC，CH2Cl2(71％).(aa)叔丁基二甲基甲硅烷基乙基乙烯酮缩二乙醇，Hgl2CH2Cl2；(ab)LiAlH4，Et2O；(ac)TBAF，THF(61％来自8.1)；(ad)TBDMSCl，咪唑，DMF(99％)；(ae)O3，MeOH，-30℃，FeSO4，Cu(OAc)2；(af)Pd，H2(4 atm)(61％咪唑8.2)；(ag)TBAF，THF(100％)；(ah)MEMCl，EtiPr2N，CH2Cl2(99％)；(ai)NaBH4，MeOH(70％)；(aj)KOH，18-冠-6，氯-3-甲基-2-丁烯，甲苯，超声(43％)；(ak)Hg(OAc)2/NaOH，NaBH4(78％)；(al)大孔树脂-15，MeOH∶THF 1∶1(100％)；(am)CH2Cl2∶DMSO 1∶2，吡啶硫三氧化物复合物，Et3N(69％).(ba)K2CO3，MeOH，1h，室温(55％)；(bb)BnO-C(＝NH)CCl3，CF3SO3H，CH2Cl2/c.己烷，90min，0℃(60％)；(bc)(i)FOSMIC，BuLi，Et2O，2hrs，0℃；(ii)HCl(37％溶液，12hr，室温(67％)；(bd)φ3P＝CH-CH2-COO-，THF，2n，室温(be)CH2N2，Et2O(28％全部)；(bf)MeLi，LiBr，乙醚，2hr，0℃；(bg)Pd/C 10％，EtOAc，H2，6hr，室温(53％)；(bh)NMMO，TPAP，CH2Cl2，2h，室温(85％).
路线8路线8还给出了由R-香芹酮(8.7)为原料合成通式111c的类似物的实例。该策略涉及(a)非对映选择性1，4-加成(b)脱除异亚丙基(40)(c)导入氧杂侧链。该路线导致可分离非对映异构体形成。
涉及8.7上甲硅烷基化乙烯酮缩二乙醇的1，4-加成给出烯醇甲硅烷基醚。该中间体中酯官能团在水解前易于被还原为羟基官能团。8.8经过臭氧分解并且随后用铁与铜盐处理可以将异亚丙基取代基断裂。对所得到的双键进行催化加氢并且改变保护基得到MEM醚8.10。随后用硼氢化钠还原，得到异构醇8.11。该混合物在异戊二烯基氯作用下形成醚。分离醚8.12、8.13和8.14。它们分别被转化为叔醇8.16、8.17和8.18。
另一种由化合物8.19、文献(41)中描述的酮制备通式111c的类似物的方法包括利用羰基官能团构造侧链，与二乙基(异氰甲基)膦酸酯反应后经过酸解，得到醛8.21。Witting容许反应后产生侧链。8.22与甲基锂反应生成叔醇。双键被加氢处理后，随之发生苄基醚的断裂。最后，8.23中伯羟基被氧化，形成前体醛8.24。
通式111e的类似物的合成实例如路线9所示。以公知的同手性烯酮9.1为原料(42)，通过溶解金属的氨还原形成反式稠合萘烷酮9.2。侧链的引入涉及与被保护2-甲基-3-丁炔-2-醇的钠盐反应，随后经过脱水形成9.3。催化加氢可以形成萘烷酮9.4，类似物31的前体。 (a)Li，I.NH3，(56％)；(b)NaC≡C-C(Me)2OEE，DMSO(74％)；(c)Tf2O，CH2Cl2，py，DMAP(25％)；(d)H2，Pd，EtOAc(65％)；(e)TMS，咪唑；(aa)HgI2，CH2(OTBAS)(OEt)，Et3N，CH2Cl2，3h，-78℃-室温(97％)；(ab)甲苯，二醇，H2SO4，分子筛3，10h，回流(75％)；(ac)DIBAH，甲苯，4h，-78℃(93％)；(ad)三乙基二氧磷基乙酸酯，BuLi，THF，17h，-78℃室温(88％)；(ae)10％Pd/C，己烷，1 atm H2，1.5h，0℃(99％)；(af)MeMgI，乙醚，5h，室温(85％)；(ag)大孔树脂15，THF∶水2∶1，12h，室温(99％)；(ah)TSIM，THF，2h，室温(97％)；(ai)EtMgI，乙醚，2h，室温(89％)；(aj)Ph3P+(CH2)3COOBzBr-，LDA，HMPA∶THF1∶1，2h，-20℃(21％)；
路线9路线9还给出了其中双环体系之一环为杂环的通式111e的类似物的其它实例。其合成法以公知的烯酮9.5(28)为原料，经过共轭加成、形成杂环和Witting缩合反应。与A-环以常规方式缩合成各种羰基衍生物。
111b型类似物的前体的实例带有环己酸D-环，如路线10所示。这些特定实例的起始物料为已知的10.1(43)；酯官能团为构造侧链的有利因素，羰基官能团可被转化为甲酰基。10.2按照文献先例(44)经过烷基化形成作为主要(95％)差向异构体的10.3。待酯官能团被转化为甲基后，按照传统步骤，通过臭氧分解断裂10.6中的末端双键。最后经过去除保护形成酮10.7。 (a)PPTS，丙酮，2h，回流(86％)；(b)LDA，THF，1h，-30℃；5-Br-1-戊烯，HMPA，3h，-78℃(93％)；(c)LiAlH4，Et2O(99.8％)；(d)TosCl，TEA，DMAP，DCM，20h，室温(95％)；(e)LiAlH4，Et2O，5h，回流(88％)；(f)O3，DCM2.5M NaOH in MeOH 4∶1(v/v)，45 min，-78℃(64％)；(g)PPTS，丙酮，H2O(cat)，3h，回流(75％)；(h)FOSMIC，BuLi，Et2O，15 min，-60℃；HCl 37％，12h，室温(64％)；(i)Me2S＝CH2，THF，2h，室温(33％)；(j)BF3.OEt2，Et2O，12h室温(65％).
路线10由酮形成甲酰取代基属于公知内容。本文使用两种方法；其中之一涉及与二乙基(异氰甲基)膦酸酯(45)反应。可以分离差向异构醛10.8和10.9。此外，对10.9进行碱催化差向异构反应，得到热力学性质更为稳定的10.8。前体10.8和10.9可在与由6.27合成19过程中相似的条件下通过与13.1偶联和有机金属反应被转化为类似物。其它方法包括环氧化物10.10被用作中间体，它随后被转化为10.8和10.9的混合物。
带有5员D-环的11b型化合物前体的实例如路线11所示。
在一种情况下，由市售5-(羟甲基)糖醛的叔丁基二甲基甲硅烷基醚11.1开始合成过程。与内翁盐11.2进行Witting反应得到易于转化为叔醇11.4的酯11.3。最后去除伯羟基的保护和进行氧化，得到前体11.5。
可以由已知的11.6(46)获得前体11.11，待还原脱除溴原子和形成甲苯磺酸盐后对双键进行硼氢化处理。随后差向异构体11.9与侧链偶联。氧化后得到差向异构的醛11.11α＋11.11β。
密切相关的前体可以由(-)-樟脑酸(11.12)获得。随后进行还原，SAM II脂酶催化单酯生成，导致两种羟基官能团的必要的分异作用。11.13经过氧化形成相应的醛，引入侧链。形成中间体11.14。
一方面，Grinard反应与伯醇的氧化给出前体11.21。另外，11.14易于被转化为前体11.19和11.20；此时涉及一个附加的催化加氢步骤。
可以由11.21(源于12.1)得到11b型另一D-环类似物，即8，9-断-1α，25-(OH)2维生素D3。通过动力学制备的烯醇盐阴离子形成烯醇衍生物(例如三氟甲磺酸，随后进行臭氧分解得到11.24。还原相应的甲苯磺酸酯11.25，随后氧化11.26中的伯羟基，得到8，9-断C/D环前体11.27。
(a)THF，HMPA，2h，-20℃(62％)；(b)EtMgBr，Et2O，5h，-10℃(86％用于11.14；75％用于11.17)；(c)TBAF，THF，1h，室温；(d)SO3-吡啶，CH2Cl2，DMSO，3h，-10℃(40％来自11.4；63％来自11.10；80％来自11.13)；(e)nBu3SnH，100℃；(f)TsCl，Et3N，CH2Cl2，DMAP 71％；(g)(i)9-BBN，THF，60℃；(ii)H2O2，NaOH(85％)；(h)≡-C(Et)2OEE，NaH，DMSO，90 min，65℃(63％)；(i)LiAlH4，THF，Et2O，4h(88％)；(j)乙酸乙烯酯，SAM II，66h，37℃(60％)；(k)三乙基-4-二氧磷基乙酸酯，LDA，THF，24h，0°→25℃；(l)K2CO3，EtOH，室温(65％总值)；(m)5％Rh/Al2O3，EtOAc，H2(90％)；(n)MeMgBr，Et2O，90 min室温(86％for 11.18，94％用于11.15)；(o)TPAP，NMNO，CH2Cl2，2h，室温(80-78％)；(p)LDA，THF，15 min，-78℃，2h，室温，随后PhNTf2，18h，0℃(65％)；(q)O3，NaHCO3，MeOH，-78℃，随后NaBH4，MeOH，18h，-78℃室温(91％总值)；(r)LiAlH4，THF，Δ，36h(61％)；(s)TPAP，NMNO，CH2Cl2，1h，室温(50％)；
路线11其特征在于顺式稠合双环体系的11d型类似物合成过程所用的前体实例如路线12所示。通过下列方式获得这些前体(α)臭氧分解维生素D2，(b)引入侧链和(c)C-13差向异构化。已知酮12.1(47)的差向异构化使顺式稠合异构体与反式稠合异构体的比值约为3∶1。在与A-环偶联之前保护25-羟基。同样可以由易被转化为单甲苯磺酸酯12.3的已知Inhoffen Lythgoe二醇(48)开始。12.3与3-乙氧乙基-3-甲基-1-丁炔的阴离子反应后生成两种前体的中间体12.4。经过氧化与差向异构化得到酮12.5。
另外，消除25-氧官能团得到其中双键可被选择性环氧化的12.6。羟基经氧化以及随后DBU调节的差向异构化后，得到顺式稠合的酮12.7。
(a)NaOMe，MeOH，24 hrs，室温(73％用于12.2；65％用于12.5)；(b)TMS咪唑，CH2Cl2，3 hrs，室温(79％)；(c)NaH，DMSO，HC＝C-C(CH3)2OEE(67％用于12.4；56％用于12.12)；(d)PDC，CH2Cl2，2 hrs(84％12.5；69％用于12.7；70％用于12.12)；(e)TsOH，甲苯，60℃(74％)；(f)mCPBA，Na2HPO4，THF(81％)；(g)DBU，CH2Cl2，3d，室温(h)(i)O3，CH2Cl2∶MeOH(1∶1)，-78℃；(ii)Me2S，室温，(i)5％HCl，THF(1∶3)，30℃，36 hrs；(j)NaBH4，MeOH，室温(99％)；(k)TsCl，py，0℃，12 hrs(56％)；(l)三乙基-4-二氧磷基巴豆酸酯DLA，THF，-78℃→室温3h(85％)；(m)NaOEt，EtOH，室温21h(62％)；(n)H2，Rh/Al2O3，EtOAc，室温1.5h(89-93％).
路线12作为重要的事实，能够在C-20和C-13上同时有效地完成差向异构化。在非还原性操作条件下进行维生素D2的臭氧分解，得到酮醛12.8，在酸催化作用下经差向异构化得到含有4种可能异构体的混合物，借助HPLC可由其中分离出主要组分12.9。更容易完成的是分离在一起的两种顺式稠合异构体并且在分离C-20差向异构体之前还原羰基官能团。12.10中的伯羟基以充分选择性地被甲苯磺酰化。甲苯磺酸酯12.11与3-乙氧乙基-3-甲基-1-丁炔的阴离子偶联，随后被氧化为前体12.12。经过类似的偶联形成前体12.13。这些酮和四氢衍生物12.14可以与13.2的阴离子偶联，分别形成类似物46，48和47。
12.9中醛官能团与4-膦酰基巴豆酸三乙酯的阴离子之间进行选择性Horner-Witting反应是可供替代的另一种构造侧链的方式。这导致12.15生成，随后形成12.16。与13.2偶联后再与适宜的有机金属反应形成类似物49-52。以S-差向异构体12.8为起始物重复上述步骤产生类似物53-55的前体12.17和12.18。
路线1，2，3，5，6，7，8，9，10，11和12中所述的前体醛或酮与A-环氧化膦13.1和13.2利用Lythgoe步骤(路线13)偶联。这样获得表1所示维生素D3的类似物1-55。关于类型C、D和E以及CD、CE和DE的组合形式的5员环与6员环(见表1)，需要注意的是这些环可以是饱和的如环戊烷或环己烷，不饱和的如环戊烯或环己烯。 R-CHO + 13.1 a.c11.8d+1 3.2a.c21.11d + 13.1 a.b32.5+ 13.1 a.b42.7+ 13.1 a.b 52.7 + 13.2 a.b 62.12 + 13.1 a.b 72.12 + 13.2 a.b 83.7+ 13.1 a.b 95.6+ 13.1 a.b106.12 + 13.1 a.b116.13 + 13.1 a.c126.13 + 13.2 a.c 136.21α+ 13.1 a.c146.22α+ 13.1 a.c156.16 + 13.1 a.c166.21β+ 13.1 a.b176.22β+ 13.1 a.c186.26 + 13.1 a.e.b 196.26 + 13.1 a.f.b 206.3+ 13.1 a.e.b 218.2+ 13.1 a.b228.3+ 13.1 a.b238.4+ 13.1 a.b248.6+ 13.1 a.d.b 258.18 + 13.1 a.b268.16 + 13.1 a.b278.17 + 13.1 a.b288.24 + 13.1 a.b297.4+ 13.1 a.d.b 309.4 + 13.2 a.b 319.9+ 13.1 a.b329.11 + 13.1 a.b33
9.12 + 13.2 a.b 349.14 + 13.2 a.b 359.13 + 13.1 a.b3611.19 + 13.1 a.b3711.20 + 13.1 a.b3811.21 + 13.1 a.b3911.27 + 13.1 a.b4011.11 + 13.1 a.c4111.5 + 13.1 a.b4212.2a + 13.2 a.b 4312.5 + 13.2 a.c 4412.7 + 13.2 a.c 4512.12 + 13.2 a.c 4612.14 + 13.2 a.c 4712.13 + 13.2 a.c 4812.15 + 13.2 a.e.c 4912.15 + 13.2 a.f.c 5012.16 + 13.2 a.e.c 5112.16 + 13.2 a.f.c 5212.17 + 13.2 a.e.c 5312.18 + 13.2 a.e.c 5412.18 + 13.2 a.f.c 5510.8 + 13.1 a.e.b 5610.9 + 13.1 a.e.b 57(a)n.BuLi，THF，-78℃；(b)n.Bu4NF，THF；(c)大孔树脂-15，MeOH；(d)PPTS，CH2Cl2；(e)MeMgX，THF，室温(f)EtMgX，THF，室温。
路线13这些环还可以被选自烷基、链烯基、炔基、芳基、卤素、羟基和由醚与酯之类由其衍生的官能团以及胺和诸如N-烷基化胺与酰胺之类由其衍生的官能团的取代基中一个或多个取代。
采用传统的A-环氧膦与反式稠合CD-环酮进行Horner-Witting偶联毫无例外地在7，8-双键上形成E-立体化学。对上述新型类似物中中央CD-环体系进行彻底改进会改变转化的立体选择性。在对其中α-位与传统实例相比分异较小的环烷酮进行Witting缩合反应时，这一点尤为真实。因此，这一问题在111a、111d和111e型类似物的合成过程中尤为可能出现。作为一个实例，对萘烷酮9.4进行Witting缩合反应，形成E-和Z-衍生物14.1和14.2的2∶1混合物，它们被进一步水解成为以2∶1异构体的混合物形式分离出的类似物31。类似的实例是对3.7进行该反应，得到E∶Z-异构体14.3和14.4的可分离4∶1混合物。
然而，在其它情况下也会出现这一立体选择性问题。作为一个实例，对醛11.27进行Witting缩合反应，得到14.5和14.6的可被分离的E∶Z混合物，水解后其中之一形成类似物40。
在较高温度下，具有天然三烯体系的维生素D衍生物易于重排成为所谓的前维生素D衍生物(路线15)。在天然系列中，维生素D结构在平衡中占主导地位(在25℃下近似比值＝9∶1)。然而，分子中CD-环部分实质性变化会对平衡组成产生明显的影响。此外，与天然衍生物中的情形相比，维生素更易转化为前维生素。 (a)nBuLi，13.2，THF，-78℃；(b)nBuLi，13.1，THF，-78℃
路线14作为一个实例，羰基衍生物2.7经过常规Witting-Hornor偶联反应和有些难以进行的甲硅烷基保护基的水解(40℃，40小时；TBAF/THF)过程，形成由类似物5及其呈相应的前维生素形式的化合物58组成的混合物。
路线15对于某些类型的类似物来说，19-降A-环的存在是必不可少的。V11型酮在被用作19-降类似物的前体时，可以采用Lythgoe步骤与作为氧化膦1V实例之一的13.2或作为替代方式与V1型炔偶联。还可以将酮V11转化为可以与V中羰基官能团反应的乙烯基溴V111。19-降-A环前体V与V1为13.2的替代形式并且可以由(-)-奎尼酸16.1获得。该方法基于在天然系列(19亚甲基)中存在实例的“环维生素”策略。其两个基本特征在于同时脱除16.1中的1-和4-羟基官能团以及形成双环〔3，1，0〕己烷骨架。内酯16.2中的5-羟基得到保护，例如成为叔丁基二甲基甲硅烷基醚；16.3可以与少量区域异构体分离。借助作为多个潜在方法(29)之一的Barton-McCombie脱氧合作用通过二硫代羰基咪唑烷16.4除去这两个羟基。溶剂分解所形成的16.5，得到16.6。将羟基官能团转化为适宜的离去基团，经过碱引发生成环丙烷后，得到酯16.8。现在很容易得到2种前体16.10和16.11，形成炔的可能的方法之一是醛16.10与重氮甲基膦酸二甲酯(35)反应。16.11与V11型适宜的酮(如12.2b)之间的偶联反应如在天然系列中所进行的方式完成，包括16.11的阴离子的反应，所形成的丙炔醇单元被LiAlH4还原以及酸催化溶剂分解后得到19一降维生素类似物43。
醛16.10还可以直接用于与由V111型乙烯基卤(如16.12)衍生的适宜的乙烯阴离子进行的反应。乙烯基卤可以由酮借助例如Witting型成烯反应得到。 (a)TsOH，甲苯，Δ，15h(79％)；(b)TBDMSCl，imid，DMAP，DMF室温，12h(66％)；(c)(imid)2C＝S，DMAP，Δ，3d(87％)；(d)Bu3SnH，AIBN，甲苯Δ，5h(55％)；(e)NaOMe，MeOH，0℃，1h(100％)；(f)p-BrC6H4SO2Cl，CHCl3，py，0°室温，13.5h(100％)；(g)t-BuOK，t-BuOHΔ，1h(71％)；(h)DIBAH，甲苯，-78℃，2h(98％)；(i)PCC，CH2Cl2室温，2h(90％)；(j)(MeO)2P(O)CHN2，t-BuOK，-78℃→室温18h(89％)；(k)16.12，t-BuLi；Et2O；-78℃；50 min；16.10，1h(46％)；(l)p-TsOH，H2O-二噁烷(1∶3)，63℃，6h(78％)；(m)Ph3P＋CH2Br；Br-；NaN(TMS)2，THF，-68℃，1h；12.2，-68℃，1h，室温过夜(56％)；(n)16.11，n-BuLi，THF，-50℃，1h，12.2室温，30 min(55％)；(o)LiAlH4，NaOMe，THF，回流，2h，(50％)；(p)p-TsOH；H2O-二噁烷(1∶3)，63℃；6h(40％).
路线16
表1.其编号如制备过程与实施例所示的式1所示化合物的某些具体实例8 14 13 17 20 侧链22，23，... 10类型 R1R2R′2R3R′3R4R′4R5R′5XY Y1 无环 -H-H-H-H -H -H-H-H-H-CH2CH2CH2C(CH3)2OH ＝CH22 CD-H-H -H-H -CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OH H H-(CH2)2-(S)-CH(OH)--(CH2)2-3 CD -H-H -CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3--(CH2)2-4 C -H-H -CH3-CH3-H-H -CH3-CH2CH2-(S)-CH(OH)CH(CH3)2＝CH2-(CH2)3-5 C -H-H -CH3-CH3-H-H -CH3-CH2CH2-(R)-CH(OH)CH(CH3)2＝CH2-(CH2)3-6 C -H-H -CH3-CH3-H-H -CH3-CH2CH2-(R)-CH(OH)CH(CH3)2H H-(CH2)3-7 C -H-H -CH3-CH3-H-H -CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-8 C -H-H-CH3-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OHH H-(CH2)3-9 C -H-H -CH3-H -H-H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)310 E-H-H-H-CH3O -H -CH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2CH2-O11 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2C(CH3)2OH＝CH2-(CH2)2-12 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-13 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2C(Et)2OH -H-H-(CH2)2-14 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)2-15 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-16 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-17 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)2-18 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-19 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)2-20 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-21 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2-(CH2)2-22 E-H-H-H-CH3-H -H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-23 E-H-H-H-CH3-H -H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-24 E-H-H-H-CH3-H -H -H -OCH2CH(-O-)C(CH3)2＝CH2-(CH2)3-25 E-H-H-H-CH3-H -H -H -CH2C≡C-C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-26 E-H-H-H-H-CH3-H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-27 E-H-H-H-H-CH3-H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-28 E-H-H-H-H -H -CH3-H-OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-29 E-H-H-H-H-CH3-CH3-H-CH2CH2CH2C(CH3)2OH＝CH2-(CH2)3-30 E-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2CH＝CH-CH31 CE -H-H-CH3-H-H -H -H (R)-CHCH2CH2C(Me)2OH H H-(CH2)2-(S)-CH- -CH2-32 C -H-H-H-H-H -H (Z)-CHCH2CH2C(Me)2OH ＝CH2-(CH2)2-(S)-CH-(OH)-33 CE -H-H-H-H-H -H -CH2CH2CH2C(Me)2OH ＝CH2-(CH2)2-(S)-CH- -O-34 CE -H-H-H-H-H -H -CH2-(E)-CH＝CHC(Me)2OH H H-(CH2)2- (S)-CH- -O-35 CE -H-H-H -H-H -H -CH2CH2CH2C(Et)2OHH H-(CH2)2-(S)-CH- -O-36 CE -H-H-H -H-H -H -CH2CH2CH2C(CH3)2OH H H-(CH2)2-(S)-CH- -O-37 D-H -H -CH3-CH3-CH3-H-H -CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2-(CH2)238 D-H -H -CH3-CH3-CH3-H-H -CH2CH2CH2C(Et)2OH＝CH2-(CH2)239 D-H -H -CH3-CH3-CH3-H-H (E)-CH-(E)-CH＝CHC(Me)2OH ＝CH2-(CH2)240 D-H -H -CH3-(CH2)3-H -HCH3-CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2-(CH2)241 D-H -H -CH3-CH3-H -H-H CH2-C≡CC(Et)2OH＝CH2-(CH2)2-42 D-HO -H -CHCH2CH2C(Et)2OH ＝CH2CH-CH43 CD -H-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OHH H(CH2)3(CH2)244 CD -H -CH3-H-H-CH3-CH2C＝C-C(CH3)2OH H H(CH2)3(CH2)245 CD -H -CH3-H-H-CH3-CH2C≡C-C(O-CH2)2CH3H H(CH2)3(CH2)246 CD -H -CH3-H-CH3-H-CH2C≡C-C(CH3)2OH H H(CH2)3(CH2)247 CD -H -CH3-H-CH3-H-CH2CH2CH2C(Me)2OH H H(CH2)3(CH2)248 CD -H -CH3-H-CH3-H-CH2C≡C-C(Et)2OH H H(CH2)3(CH2)249 CD-H-CH3-H-CH3-H(E)-CH＝CH-(E)-CH＝CHC(Me)2OHHH(CH2)3(CH2)250 CD-H-CH3-H-CH3-H(E)-CH＝CH-(E)-CH＝CHC(Et)2OHHH(CH2)3(CH2)251 CD-H-CH3-H-CH3-H-CH2CH2CH2CH2C(Me)2OH HH(CH2)3(CH2)252 CD-H-CH3-H-CH3-H-CH2CH2CH2CH2C(Et)2OH HH(CH2)3(CH2)253 CD-H-CH3-H-H-CH3(E)-CH＝CH-(E)-CH＝CHC(Me)2OHHH(CH2)3(CH2)254 CD-H-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2CH2C(Me)2OH HH(CH2)3(CH2)255 CD-H -CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2CH2C(Et)2OHH H(CH2)3(CH2)256 D -H -H -CH3-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2(CH2)357 D -H -H -CH3-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2(CH2)3
本发明的维生素D的类似物，其特征在于尽管其中心部分的结构得到彻底改善，但是仍然保持着类似于维生素D的生物活性。尤其是不同时具备维生素D骨架的5员和6员环特征的和可被视作维生素D的非甾族类似物的那些衍生物，它们构成了全新系列维生素D类似物的第一批实例。
具体地讲，传统的反式稠合全氢化茚(perhydrindane)CD-环体系对于生物活性而言似乎并非必不可少的。同时发现，具备非天然顺式稠合CD-环体系的甾族类似物事实上呈现活性，然而在此情况下，A-环的结构不应该存在优先重排为前维生素D形式的可能性。
最后，中心部分存在特定确定地限制结构特征如环和/或烷基取代基似乎是必要的，原因是具有线性未取代的中心链的衍生物(1)不具备活性。
我们发现属于新的一类药物、包括具有改进CD环结构的维生素D类似物在内的上述化合物对细胞功能如抑制细胞增殖(非恶性细胞如角质形成细胞，恶性细胞如乳腺癌细胞、骨肉瘤细胞与白血病细胞)的选择活性并且对引发细胞分化(例如上述细胞种类)非常有效，但是依据对患佝楼病的鸡进行的估评(测量血清与骨钙、两种维生素D-从属蛋白、血清骨钙蛋白和十二指肠钙结合蛋白D)以及对体内维生素D量达到饱和状态的正常小鼠进行估评(采用类似的终点)可知它对钙与骨平衡产生极低的功效。因此，与传统的维生素D化合物不同，新药对于钙与骨平衡不会产生同样的有害影响。按照先有技术，出人意料的是被称作CD环的传统维生素D结构的中心部分对于维生素D激素的全部作用并非必不可少的，同样令人吃惊的是相反地对这部分的改进表现为能被用于治疗多种疾病的维生素D活性光谱的选择性活性。具体地，这些新药物可被用于防治-免疫失调如自身免疫病(如，但不限于糖尿病类型I、多发性硬化、狼疮及其类似疾病、哮喘、肾小球性肾炎等)，免疫系统选择性功能障碍(例如爱滋病)和免疫排斥的预防〔如移植排斥(例如肾、心脏、骨髓、肝、胰岛或全部胰腺、皮肤等)或预防移植物抗宿主疾病〕。这一新发明的药物既可以单独使用又可以与其它已知的用以便干扰免疫系统的药物(例如环孢菌素、FK506、糖皮质素、单克隆抗体、细胞因子或生长因子)组合使用。与新化合物的免疫活性相似，它对其它炎症(例如类风湿关节炎)可望产生类似功效。-皮肤疾病，其特征在于增殖过快和/或炎症和/或(自身)免疫反应(例如，牛皮癣、角化不良、痤疮)。此外，由于这些药物能够刺激皮肤细胞的分化，所以它们可被用于防治包括由于化疗或照射引起的秃发病在内的不同原因造成的秃病。-增殖过快症与癌症如皮肤增长过快症(例如牛皮癣)与多种癌症及其转移(所有类型具备或可被诱导具有维生素D受体的癌症如，但不限于乳腺癌、血癌、骨髓发育异常综合症和淋巴瘤、鳞片状细胞癌和胃肠癌、黑素瘤、骨肉瘤)。新发明的药物同样可以适宜的形式和给药途径单独使用或与其它已知适用于治疗这类症状的其它药物组合使用。这些新药与传统的化疗剂不同，还能够刺激细胞分化，所以特别适用于这些疾病。-内分泌失调，维生素D类似物能够调节激素分泌如增大胰岛素分泌或选择性抑制甲状旁腺激素分泌(例如慢性肾衰竭与继发性副甲状腺机能亢进)。-其特征在于细胞内钙调节不正常的疾病，新药能够在很大程度上依赖于细胞内钙运动而发挥作用的细胞(例如内分泌细胞、肌肉…)产生有益的功效。
这一新化合物即可以用于治疗人体疾病又可以用于兽医。
该新化合物的有效用量依据适应症、给药途径和待治疗物种(动物/人)而变化。该化合物可以通过肠道、非肠道或局部给药。在治疗皮肤病时，优选采用软膏、乳油或洗液进行局部给药以便代替全身治疗，药剂以0.1-500微克/克为佳。以片剂、胶囊、液体或处于适宜载体、稀释剂和/或非肠道注射液溶剂中的消毒制剂形式的系统给药依据适应症和临床/兽医情况每天使用微克量的该化合物。
新化合物与天然或现存维生素D代谢物或类似物相比的优点在于引发细胞分化、抑制细胞增殖和细胞活性调节的固有活性，与此同时表现出降低的体内血钙效应。的确，存在于其它维生素D代谢物或类似物中的这种血钙效应被视为不希望有的副效应，原因是上述适应症所需的剂量有时是超生理的并且在使用其它维生素D代谢物或类似物时会导致严重的血钙失常。
1.新型维生素D类似物的粘合特性。
用于评估新型类似物的粘合特性的方法就是用于甾族激素(包括维生素D在内)粘合检测的先有技术水平的实例。
1α，25-(OH)2D3类似物与维生素D受体的亲和力借助它们与〔3H〕1α，25-(OH)2D3(比活性180Ci/毫摩尔Amersham，Buckinghamshire，UK)竞争粘合由正常猪(22，23)身体上得到的肠道粘液均浆的高速上清液的能力进行估评。在4℃培养20小时并且通过添加被葡聚糖涂敷的活性炭而产生相分离。对于1α，25-(OH)2D3的亲和力为1.06±0.38×1010M-1(M±SD，n＝10)。类似物的相对亲和力由其从它的受体中移出50％〔3H〕1α，25-(OH)2D3所需的浓度计算，与1α，25-(OH)2D3相对照(被指定为100％)(表2)。
对于hDBP的相对亲和力通过培养〔3H〕1α，25-(OH)2D3和提高1α，25-(OH)2D3或其类似物(带有纯化hDβP(0.2μM)，1毫升(0.01M Tris-HCl，0.154M NaCl，pH＝7.4)的浓度，在4℃，历时3小时)，随后通过添加冷葡聚糖涂敷的活性炭产生相分离来测定。
表2给出借助新型类似物的某些实例获得的结果。这些数据清楚地表明对维生素D受体具有结合力，这对其生物活性是必需，而与1α，25-(OH)2D3相比其对维生素D结合蛋白的结合力(被称为DBP)下降。本发明人先前已经在论及其它维生素D类似物时指出这类对DBP结合力的降低会提高细胞分化相对于血钙效应的比值(23，27)。
2.新型维生素D类似物对细胞增殖和细胞分化的功效。
按照先有技术状态使用细胞培养体系-为了评估对非恶性细胞增殖所产生的功效，尤其是评估用于治疗皮肤疾病的潜力，在人的正常角质形成细胞的培养物中试验该新型化合物。借助Kitano和Okada的方法的改进方式(38)培养与分离人皮肤角质形成细胞。
简言之，将来自乳腺肿瘤患者的活检的皮肤切成3-5毫米的小块并且在4℃在分散酶溶液(20 Boehringer单位/毫升)中浸泡过夜。由真皮上剥离下表皮，用不含钙和镁的磷酸盐缓冲盐水洗涤并且在室温下于0.25％胰蛋白酶溶液中培养和浸泡10分钟。随后通过添加含有10％FCS的PBS终止反应。在4℃下离心分离10分钟(800转/分)后收集细胞。经过用PBS洗涤后将丸粒悬浮于Becton Dickison 25 cm2primaria烧瓶内的培养介质中。在37℃和5％CO2的空气中培养角质形成细胞。几小时后，更换介质。每隔一天更新一次介质〔Gibco含有表皮生长因子(5ng/ml)，牛脑垂体提取液(35-50微克/毫升)和抗体的角质形成细胞介质〕直至铺满为止。
在96孔平板上培养角质形成细胞，24小时后用各种浓度的维生素D类似物处理，随后用1uCi〔3H〕胸苷脉中标记3小时。用PBS将培养物洗涤3次并且用10％(V)冰冷三氯乙酸洗涤2次。用1M NaOH加溶细胞，在闪烁计数器中计数放射性。-为了估评对细胞增殖和引发细胞分化所产生的影响，使恶性细胞在体外生长，并且通过测量细胞数目，蛋白质含量与掺入的放射性胸苷评估其增殖状况。作为人体白血病细胞(HL60)这一恶性细胞的实例，采用人体骨肉瘤细胞(MG 63细胞)以及鼠类和人体乳腺癌细胞(MCF7，MFM 223和GR细胞)。此外，当与其它抗癌药(例如视黄酸、抗雌激素)结合使用进行试验时，表现出附加功效。HL-60细胞以1.2×10.5细胞/毫升的速率被播种，将1α，25-(OH)2D3或其类似物加至乙醇(最终浓度＜0.2％)，处在RPM11640介质，补充有10％热钝化胎牛血清(FCS)，在37℃下，历时4天。随后按照(22)采用血细胞计数器通过NBT还原测试分析细胞的成熟程度或者通过计数细胞与〔3H〕胸苷掺入量分析细胞的增殖。MG63细胞以5×103细胞/毫升被播种于96孔平底培养皿(Falcon，Becton Dickinson，NJ)在体积为0.2毫升的DMEM和0.2％FCS中，与1α，25-(OH)2D3或其类似物一起被培养72小时。随后在培养介质中采用同源人体骨钙蛋白BR1A(39)测定骨钙蛋白。在DMEM/营养物混合F-12(HAM)介质(用10％FCS补充)生长乳腺癌细胞(MCF-7或GR)。在96孔组织培养皿(Falcon3072)中培养细胞(5000/孔)24小时后，在有/没有1α，25-(OH)2D3或类似物存在条件下培养72小时随后细胞与〔3H〕胸苷(1μuCi/孔)培养4小时，随后在NaOH(0.1M)中收集并且计数放射活性。借助Pierce BCA蛋白分析(Rockford，IL)测定细胞的蛋白含量。
表2及

图1-5给出了由某些新型类似物获得的结果。-为了评估新药的免疫潜能，按照先有技术方法在体外混合淋巴细胞试验方式测试其生物活性，此外在体外测试该类似物对HL60细胞分化为成熟单核细胞的诱导作用的影响。此外在体内它们通过降低鼠体内移植物抗宿主反应的潜力与防止患实验过敏性脑炎的小鼠模型体内发生神经性偶然事件表现出其免疫潜能。-新型类似物活化通常被天然维生素D代谢物使用的基因途径的能力通过使用维生素D效应元件的数个同向重复序列构成物进行转染研究而得到体现(使用小鼠骨桥蛋白或大鼠骨钙蛋白VDRE序列(与CAT或hGH报道基因，J.White和G.N.Hendy，Montreal，加拿大和M.R.Haussler，Tucson，Arizona偶联))。
表2为某些选择性的新型维生素D类似物的生物特性的总结对维生素D受体/血浆维生素D-结合蛋白的亲和力，它们诱导细胞分化/抑制人体白血病(HL-60)、骨肉瘤(MG-63)、人体乳腺癌(MCF-87)细胞和人体角质形成细胞增殖的潜能。生物数值被表示为1α，25-(OH)2D3活性的％表示(其活性的50％，B50)。
表2亲合性细胞分化/细胞增殖 钙血清化合物编号 猪受体 人体白蛋白DHL-60 MG-63 MCF-7角质形成细胞 鸡元件结合蛋白1 0.1 0.1 0.1 0.2 / / /2 00 75 4.5 / / /3 100 10 720 75 / / /4605 500 100 20002000 ＜1580 10 40001000 6000500096352 30001000 1000 /18760 20 1000 700 6000 / 58453 ＞1000 300 3000 / ＜0.111 8 19 30 35 30 10 ＜0.112455 250 135 80 100 ＜0.116150 12 10 / 300.218 40 10 /40 35 ＜0.11913 50 10 30 / / /20288 75 30 / / /38802 100 // / 243257 40 100 20 1000.144262 320 150 1000 7000.145 2.5 1.5 80 10 20 / 14630 ＜0.5 1650 500 1950100024780 ＜0.5500 450 105010001048400.3 2200 800 1500 350150 90 40 / 100 600.151 1002 600 400 600 4000.852 1000 600 900 2000 3001.654201 30 10 // 0.455300 65 3 // 0.356 / 70 100 / // /58 31 650 115 700 1000 ＜13.体内评估免疫活性为了评估类似物的免疫活性，使用公知的防止患自发糖尿病NOD小鼠体内自身免疫疾病重现模型。当将同生NOD胰岛移植在患自发糖尿病NOD小鼠的肾囊下面时，糖尿病仅被治愈数日，因为在不存在免疫调制治疗的情况下，新移植的胰岛在14天之内被毁坏，环孢菌素A，作为公知的免疫抑制剂仅仅能够以接近毒性剂量(15毫克/千克/日)延迟病症复发。将低于治疗剂量CyA(7.5毫克/千克/日)与少量、非血钙剂量新型类似物之一(No.46，表1)(10微克/千克/2日)结合使用，观察到长时间移植存活，即使中断治疗(60天)后移植仍然能够存活(表3)。
表3胰岛的平均存活与范围 钙血症天 毫克/分升对比 8(5-13) 9.7CyA 7.5毫克/千克/天 15(4-42) 10.1CyA 15毫克/千克/天＞58(22-＞90) 10.1Nr 46 102日微克/千克/ 19(6-51) 8.5Nr 46 10微克/千克/2日+CyA 7.5微克/千克/＞69(23-＞90) 9.14.新型维生素D类似物的血钙效应-为了评估体内血钙效应，使用小鸡与小鼠进行试验。在三周龄的被连续注射10天1α，25-(OH)2D3或其类似物(22，23)的缺乏维生素D的鸡体内对类似物的抗佝偻病活性进行试验。测定血清钙(借助原子吸收比色计)和骨钙蛋白(借助比放射免疫测定)、十二指肠钙结合蛋白D-28K(借助放射免疫测定)和骨钙含量。通过每日皮下注射1α，25-(OH)2D3、其类似物或溶剂经过7天而达到维生素D饱和的正常NMRI小鼠体内采用血清、骨和尿钙排泄与血清骨钙蛋白(借助特定小鼠放射免疫测定)作为参数(40)测试最令人感兴趣的类似物的高血钙效应。
某些新型类似物得到的代表性数据示于表6。
图1所选用的新型维生素D类似物对于来自猪肠道粘液(A和B)的维生素D受体和对于所选用的新型维生素D类似物的人体维生素D-结合蛋白(C和D)的亲和性。
符号1α，25-(OH)2D3化合物4□化合物5 ▲化合物58(具备前维生素D3构型)○化合物11△化合物12■化合物14化合物17图2借助选择的新型维生素D类似物诱导人体前髓白血病细胞分化，通过以NBT还原测定的其诱导超氧化物形成的能力估评这一诱导效应。
图3借助选择的新型维生素D类似物诱导人体骨肉瘤细胞(MG-63)分化，通过以〔3H〕胸苷掺入测定的其抑制这些细胞中细胞增殖与其诱导骨钙蛋白分泌的能力进行估评。
图4借助选择的新型维生素D类似物抑制人体乳腺癌细胞(MFM-223和MCF-7)中由于非甾类维生素D类似物引发的细胞增殖，通过〔3H〕胸苷掺入量进行估评。
图5借助选择的新型维生素D类似物抑制人体角质形成细胞增殖，通过其抑制体外〔3H〕胸苷掺入的能力进行评估。
图6选择的新型维生素D类似物的血钙效应，经过连续10天的肌内注射治疗后在缺乏维生素D的鸡体内进行评估。测定血清与骨钙、血清骨钙蛋白和十二指肠钙结合蛋白浓度以便评估血钙功效。
实施例1合成顺式萘烷酮1.2b向AlCl3(2克，14.99毫摩尔)于甲苯(250毫升)的-78℃悬浮液添加1.1。在氩气中将该溶液搅拌1小时，同时将温度升至室温。借助电动注射器以2毫升/15分钟的速率加入异戊二烯(11毫升，0.11摩尔)于甲苯(80毫升)中的溶液。6小时后，将混合物倾入冰冷却的饱和NaHCO3溶液。用Et2O萃取溶液并且干燥(Na2SO4)合并后的有机相。部分蒸除溶剂并且通过用Et2O洗提的短硅胶通道过滤，经过HPLC(硅胶；EtOAc∶异辛烷＝4∶96)得到1.2a(3.27克，74％)。
向1.2a(1.3克，4.5毫摩尔)的甲醇(94毫升)溶液滴加2MNaOH的甲醇(67毫升，139.1 4毫摩尔)溶液。2小时后，添加固体CO2并且浓缩溶液。将残余物倾入水中并且用Et2O萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发后通过短路硅胶过滤，用Et2O洗提。HPLC纯化(硅胶；EtOAc∶异辛烷＝4∶96)得到1.2b(1.25克，94％)。Rf0.52(异辛烷∶丙酮90∶10).IR(KBr)1712，1469，1443，1366，1254 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.34(1H，bs)；3.91(1H，s)；2.83(1H，td，J＝5.81，14.1)；2.58(1H，dt，J＝19.2，26.45)；2.33(1H，tm，J＝15.07)；2.22(1H，ddd，J＝13.9，4.25，2.4)；2.17(1H，m)；2.09(1H，dddd，J＝13.9，5.9，3.4，2.5)；1.84(1H，ddd，J＝1.18，4.28，14.1)；1.8(1H，m)；1.74(1H，dd，J＝16.6，5.0)；0.94(9H，s)；0.12(6H，s)；0.65(3H，s)ppm.
实施例2合成1.3b向1.2b(1.1克，3.74克摩尔)的甲醇(60毫升)溶液中以小批量在0℃下添加固体NaBH4(0.7克，18.67毫摩尔)。在室温下将溶液搅拌过夜。浓缩溶液并将残余物溶于水，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂并且经过HPLC纯化(硅胶；丙酮∶己烷＝8∶2)得到1.3a(954克，86％，Rf＝0.36；丙酮∶己烷＝1∶9)。
向被冷却(0℃)的1.3a(800毫克，2.7毫摩尔)和DIPEA(6毫升，65.61毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液中滴加MEMC1(2.75毫升，24.08毫摩尔)。室温下将溶液搅拌3小时，并且用Et2O(100毫升)稀释。用0.1N HCl溶液(30毫升)、饱和NaHCO3(30毫升)和盐水洗涤混合物。干燥(MgSO4)有机层并且浓缩。柱色谱(硅胶；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.3b(1.02克，98％)。
Rf0.72 (丙酮∶己烷1∶9).
1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.3(1H，m)；4.86(1H，d，J＝7.12)；4.69(1H，d，J＝7.12)；3.67-3.79(3H，m)；3.55(2H，t，J＝7.3)；3.38(3H，s)；3.22(1H，dt，J＝4.75，10.1)；2.4-2.48(1H，m)；2.16(1H，t，J＝13.5)；1.84-1.60(5H，m)；1.63(3H，s)；1.47-1.37(3H，m)；0.9(9H，s)；0.05(6H，s)ppm.
实施例3合成1.4向1.3b(1克，2.6毫摩尔)于丙酮/水＝3∶1(20毫升)中的溶液添加NMMO(335毫克，2.9毫升)和OsO4(100毫克，0.39毫摩尔)，将溶液在室温下搅拌过夜。加入固体Na2S2O3，用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有机层，浓缩和通过短路硅胶(用Et2O洗提)过滤。将α-二醇(86％)溶于丙酮/水(3∶1)(24毫升)并且冷却(0℃)溶液。以小批量添加NaIO4(1.132克，5.294毫摩尔)。在氩气氛中于室温下搅拌该混合物过夜。随后过滤溶液，浓缩并且将残余物溶于水中。用CH2Cl2(3×)萃取溶液。用盐水洗涤有机层。并干燥(MgSO4)。蒸除溶剂后，得到无色油状物(98％)。将其(650毫克，1.56毫摩尔)溶于KOH(2克)于水(100毫升)的脱气溶液中。在氩气流中于60-80℃下将混合物搅拌过夜，随后用CH2Cl2萃取溶液，用Na2SO4干燥有机层。通过短路硅胶(用Et2O洗提)过滤，HPLC提纯(硅胶；丙酮∶己烷＝5∶95)得到1.4(436毫克，53％)。Rf0.81(EtOAc).IR(膜)1669；1560；1458；1376；1235；1035 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.70(1H，dd，J＝5.25，2.40)；4.83(1H，d，J＝7.07)；4.73(1H，d，J＝7.07)；4.72(1H，m)；3.76-3.67(2H，m)；3.64(1H，dt，J＝10.36，4.35)；3.55(2H，dt，J＝4.7)；3.38(3H，s)；2.64(1H，ddd，J＝16.8，6.6，3.2)；2.45(1H，ddd，J＝22.4，6.6)；2.35(1H，dm，J＝12)；2.24(3H，s)；2.02(1H，dddd，J＝2.02，3.98，11.3，16.8)；1.87(1H，m)；1.73(1H，ddd，J＝13.3，6.03，2.9)；1.60-1.43(2H，m)；0.80(9H，s)；0.01(3H，s)；-0.1(3H，s)ppm.
实施例4合成1.5a在1大气压H2、在10％Pd/C(20毫克)存在下将1.4(320毫克，0.80毫摩尔)的己烷(3毫升)冷却(0℃)溶液搅拌1.5小时，随后通过短路硅胶(用Et2O洗提)过滤。蒸发溶液并且将残余物溶于MeOH(10毫升)。在0℃加入NaOMe(40毫克)，将溶液搅拌3小时，同时将温度升至室温。浓缩混合物并且将残余物溶于饱和NH4Cl溶液。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，HPLC纯化后(硅胶；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.5a(311毫克，97％)。Rf0.15(丙酮∶石油醚1∶9).IR(膜)1709；1471；1357；1253；1201 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.77(1H，d，J＝7.08)；4.64(1H，d，J＝7.09)；3.88(1H，ppd，J＝2.46)；3.68-3.59(2H，m)；4.49(2H，t，J＝4.7)；3.32(3H，s)；3.31(1H，dt，J＝4.3，10.5)；2.77(1H，dt，J＝10.6，8.0)；2.06(3H，s)；1.99-1.89(2H，m)；1.88-1.80(1H，m)；1.76(1H，ddd，J＝11.4，3.7，7.1)；1.69(1H，ddd，J＝13.7，6.1，3.0)；1.62-1.52(2H，m)；1.51-1.43(1H，m)；1.38(1H，ddt，J＝13.7，3.7，2.3)；1.24-1.17(1H，m)；0.82(9H，s)；-0.05(3H，s)；-0.10(3H，s)ppm.
实施例5合成1.6a向Ph3P+CH3Br-(112毫克，0.31毫摩尔)于THF(1毫升)和HMPA(1毫升)的冷却溶液(0℃)中在氩气氛中添加BuLi(于THF中，0.116毫升，0.289毫摩尔)，1小时后添加处于THF(1毫升)中的1.5a(48毫克，0.12毫摩尔)。在氩气中将该溶液搅拌3小时，与此同时将温度升至室温。浓缩后，经柱色谱提纯(硅胶；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.5b(48毫克，100％，Rf＝0.47，丙酮∶己烷＝1∶9)。
在室温和氩气氛中向1.5b(48毫克，0.12毫摩尔)的THF(0.5毫升)被搅拌溶液添加0.5M 9-BBN的THF(1毫升，0.5毫摩尔)溶液。4小时后，添加EtOH(0.1毫升)、NaOH6N(0.125毫升)和30％H2O2(0.25毫升)，在氩气氛中在60℃搅拌溶液1小时。将混合物倾入盐水并用Et2O(3×)萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂，HPLC纯化(硅胶；丙酮∶己烷＝15∶85)得到1.6a(37毫克，74％)。Rf0.24(丙酮∶己烷2∶8).IR(膜)3445；2930；2878；1469；1364；1252 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.82(1H，d，J＝7.1)；4.71(1H，d，J＝7.1)；3.99(1H，s)；3.75-3.63(3H，m)；3.54(2H，t，J＝4.64)；3.4-3.32(2H，m)；3.38(3H，s)；1.95-1.15(12H，m)；1.10(1H，t，J＝9.81)；0.97(3H，d，J＝6.85)；0.88(9H，s)；0.04(3H，s)；0.02(3H，s)ppm.
实施例6合成1.8a向醇1.6a(35毫克，0.083毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)和Et3N(0.5毫升)的被搅拌溶液(0℃)添加TsCl(32毫克，0.168毫摩尔)并且在室温下将溶液搅拌12小时。通过短路硅胶(用丙酮∶己烷＝15∶85洗提)过滤混合物。HPLC纯化(硅胶；丙酮∶己烷＝15∶85)得到1.6b(43毫克，91％，Rf＝0.26；丙酮∶己烷＝15∶85)。
在氩气氛中于60℃将DMSO(1.5毫升)中的NaH(15毫克，0.38毫摩尔)搅拌2小时。随后在室温下搅拌该溶液。室温下滴加2-(1-乙氧基)-乙氧基-2-甲基-3-丁炔(547毫克，3.5毫摩尔)。30分钟后，添加1.6b(200毫克，0.35毫摩尔，处于1.3毫升DMSO中)，在室温下搅拌该混合物1.5小时。随后将混合物倾入饱和NaHCO3溶液并且用Et2O萃取。干燥(MgSO3)，蒸除溶剂并用HPLC纯化(硅胶；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.7(136毫克，70％，Rf＝0.38；丙酮∶己烷＝1∶9)。
将1.7(40毫克，0.0721毫摩尔)溶于EtOAc(3毫升)并且添加10％Pd/C(3毫克)。在4巴H2压力下将该悬浮液于室温下振摇1小时。随后通过短路硅胶(用EtOAc洗提)过滤混合物得到1.8a(12毫克，34％)。Rf0.20(丙酮∶己烷15∶85).IR(膜)3456；2932；2861；1368；1251 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.83(1H，d，J＝7.1)；4.71(1H，d，J＝7.1)；3.92(1H，s)；3.76-3.68(2H，m)；3.56(2H，t，J＝4.7)；3.39(3H，s)；3.35(1H，dt，J＝10.3，4.0)；1.96-1.73(5H，m)；1.61-1.22(10H，m)；1.21(6H，s)；1.14-0.98(4H，m)；0.88(12H，m)；0.03(3H，s)；0.01(3H，s)ppm.
实施例7合成1.8d向1.8a(10毫克，0.02054毫摩尔)与CH2Cl2(1毫升)的冷却(-78℃)和被搅拌溶液中添加1.5M Me2BBr(于0.034毫升，0.05毫摩尔CH2Cl2中)。在-78℃下将混合物搅拌3小时，随后将其滴加至饱和NaHCO3和THF的被剧烈搅拌溶液中。用Et2O萃取该混合物。干燥(MgSO4)，蒸除溶剂，HPLC纯化(硅胶；丙酮∶己烷＝2∶8)得到1.8b(6毫克，73％)。
向二醇1.8b(5毫克，0.0125毫摩尔)于CH2Cl2(2毫升)的溶液中于室温下添加PDC(14毫克，0.0376毫摩尔)。将溶液搅拌4小时，随后用短路硅胶(丙酮∶己烷＝3∶7)过滤得到1.8c(5毫克，99％)。Rf0.21(丙酮∶己烷2∶8).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.93(1H，brs)；3.35(1H，dt，J＝4.0，10.1)；1.96-1.15(17H，m)；1.21(6H，s)；1.12-0.99(3H，m)；0.9-0.88(12H，m)；0.05(3H，s)；0.02(3H，s)ppm.
将酮1.8c(5毫克，0.0126毫摩尔)溶于THF(1毫升)并且添加TS1M(0.5毫升，3.41毫摩尔)。在室温下将混合物搅拌1小时，随后借助色谱提纯(硅胶；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.8d(5.8毫克，98％，Rf＝0.55，丙酮∶己烷＝1∶9)。
实施例8合成1.9c在30℃搅拌10天链烯1.5b(105毫克，0.264毫摩尔)与处于THF(1.5毫升)中的1M TBAF(1毫升，1毫摩尔)。浓缩混合物并借助色谱(硅胶；丙酮∶己烷＝3∶7)提纯得到1.9a(5.8毫克，99％)。向NaH(70毫克，2.92毫摩尔)于THF(5毫升)的悬浮液滴加1.9a(32毫克，0.113毫摩尔，处于2毫升THF中)。搅拌0.5小时和冷却(0℃)后，滴加CS2(0.349毫升，5.8毫摩尔)，继续搅拌24小时，同时将温度升至室温。滴加MeI(0.375毫升，6毫摩尔)并将溶液搅拌2小时。将混合物倾入0.1N HCl溶液。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，蒸发，HPLC纯化(硅胶；丙酮∶己烷＝2∶8)得到1.9b(41毫克，97％)。在110℃向Bu3SnH(1毫升，1.08毫摩尔)和AIBN(2毫克)于甲苯(5毫升)的溶液中滴加(0.5小时)1.9b(41毫克，0.11毫摩尔(于甲苯2毫升中)。在110℃搅拌该混合物8小时。柱色谱(硅胶；丙酮∶己烷＝1∶9)，随后HPLC(硅胶；丙酮∶己烷＝3∶7)，得到1.9c(27毫克，92％)。Rf0.3(丙酮∶己烷 5∶95).IR(膜)2927；2872；1447；1113；1043 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.83(1H，d，J＝7.1)；4.71(1H，d，J＝7.1)；4.7-4.67(2H，m)；3.77-3.66(2H，m)；3.57(2H，t，J＝4.8)；3.4(3H，s)；3.38(1H，dt，J＝4.2，9.9)；2.16(1H，m)；2.08(1H，m)；1.99(1H，m)；1.88-1.76(2H，m)；1.67(3H，s)；1.57-1.46(2H，m)；1.36-1.1(6H，m)；0.90-0.80(2H，m)ppm.
实施例9合成1.10b正如由1.5b制备1.6b那样，由1.9c为原料。差向异构混合物20-S，20-R(比率为8∶2)的总产率为82％。Rf0.35(丙酮∶己烷15∶85).IR(膜)2931；2876；1458；1362；1189 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.78(2H，d，J＝8.3)；7.35(2H，d，J＝8.3)；4.80(1H，d，J＝7.1)；4.68(1H，d，J＝7.1)；3.97(1H，dd，J＝9.5，5.0)；3.83(1H，m)；3.73-3.64(2H，m)；3.54(3H，t，J＝4.7)；3.39(3H，s)；3.38(3H，s)；3.28(1H，dt，J＝10.1，4.3)；2.54(3H，s)；2.03(1H，m)；1.91-1.81(2H，m)；1.78-1.47(4H，m)；1.3-1.03(5H，m)；0.95-0.79(2H，m)；0.91(3H，d，J＝6.9)；0.78(3H，d，J＝6.9)ppm.
实施例10合成1.10d向1.10b(40毫克，0.091毫摩尔)于DMSO(1.5毫升)中的溶液添加KI(150毫克，0.91毫摩尔)。在60℃将混合物搅拌4小时，随后将其倾入盐水。萃取溶液(Et2O)，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂，闪蒸色谱得到1.10c(34.3毫克，95％)。
将1.10c(5毫克，0.0126毫摩尔)溶于EtOH∶水＝7∶3(0.5毫升)。加入CuI(20毫克，0.105毫摩尔)、Zn粉(30毫克，0.458毫摩尔)和甲基乙烯基酮(0.150毫升，1.81毫摩尔)，在15℃于发声振荡器(Banson 220)中搅拌溶液35分钟。终止该发声振荡(sontofication)方法以便冷却液体，重复该过程40分钟。添加额外CuI(10毫克，0.105毫摩尔)、Zn(14毫克，0.23毫摩尔)与甲基乙烯基酮(0.075毫升、0.95毫摩尔)，继续发声振荡过程2小时。随后通过短路硅胶(用Et2O洗提)过滤混合物并且干燥(MgSO4)。HPLC提纯(丙酮∶己烷＝15∶85)，得到1.10d(3.6毫克，83％)。Rf0.18(丙酮∶己烷5∶95).IR(膜)2928；2871；1716；1459 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.82(1H，d，J＝7.1)；4.7(1H，d，J＝7.1)；3.96-3.66(2H，m)；3.56(2H，t，J＝4.7)；3.39(3H，s)；3.33(1H，dt，J＝10.4，4.3)；2.44-2.34(2H，m)；2.12(3H，s)；2.05(1H，dm，J＝12.4)；1.91(1H，m)；1.79(1H，dm，J＝11.0)；1.7-1.4(5H，m)；1.36-1.2(4H，m)；1.19-0.94(4H，m)；0.88(3H，d，J＝8.5)；0.87(1H，m)；0.77(3H，d，J＝6.6)ppm.
实施例11合成1.11d
将酮1.10d(10毫克，0.0294毫摩尔)溶于THF(1.5毫升)和添加2MeMgCl(0.4毫升，1.2毫摩尔)。在室温下搅拌混合物1小时。随后添加0.1NHCl直至停止产生气体为止。通过短路硅胶过滤溶液，用无水MgSO4干燥，得到1.11a(10.3毫克，98％)。
在30℃(硅胶10克/大孔树脂15(200毫克))搅拌1.11a(10毫克，0.028毫摩尔)的MeOH(2毫升)溶液1周。随后通过短路硅胶(用Et2O洗提)过滤混合物。HPLC提纯(硅胶∶丙酮∶己烷＝3∶7)得到1.11b(7.2毫克，96％)。
随后如由1.8b变为1.8d所述内容将醇1.11b转化为1.11d(Rf＝0.58，丙酮∶己烷＝15.85，80％产率)。Rf0.2(丙酮∶己烷15∶85).IR(膜)3422；2958；2872；1713；1464；1377 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ2.37-2.22(3H，m)；2.13(1H，m)；2.07(1H，dm，J＝12.4)；1.74-1.20(15H，m)；1.21(6H，s)；1.09(1H，m)；0.90(3H，d，J＝6.83)；0.78(3H，d，J＝6.78)ppm.
实施例12合成酸2.1在室温下用约30％过氧化氢(88克，0.4摩尔)处理处于THF(50毫升)和磷酸盐缓中液(0.1M，pH＝7.25毫升)混合物中的苯硒酸(9.6克，0.05摩尔)悬浮液。添加薄荷酮(6.16克，0.04摩尔)的THF(25毫升)溶液，在室温下将该反应混合物搅拌17小时。添加饱和NaHCO3水溶液直至反应混合物的pH达到9为止。待减压脱除H2O2和THF后，将反应混合物酸化至pH＝5，被盐饱和后，用醚(250毫升，三次)萃取反应混合物并且用无水MgSO4干燥合并后的醚相。过滤后，真空浓缩滤液。将剩下的无色液体(14克)溶于150毫升甲醇并且加入37％HCl(3.75毫升)。回流混合物3小时。冷却后，用饱和NaHCO3水溶液处理反应混合物直至pH＝8为止。减压蒸除主有机溶剂，用醚(3次)萃取剩余残渣。用无水MgSO4干燥合并的醚溶液。过滤与浓缩后，借助柱色谱(EtOAC/己烷＝1∶4)提纯粗品，得到纯甲酯(7.32克，91％)。Rf0.45(EtOAc∶己烷1∶2)。0R(膜)3434(m)；2957，2873(s)；1736(s)；1461，1437(m)；1287，1261，1205，1164(s)；734(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.68(3H，s)；2.34(1H，dd，J＝6.1，14.8)；2.14(1H，dd，J＝8.0，14.8)；1.95(1H，m)；1.65(1H，m)；1.52(2H，m)；1.35(2H，m)；1.22(1H，m)；0.96(3H，d，J＝6.8)；0.90(6H，dd，J＝7.1，7.5)ppm.MS(m/z)202(2％)；187(1％)；184(2％)；159(2％)；43(100％).
向上述酯(5.1 克，25.5毫摩尔)的DMF溶液中，添加氯化叔丁基二甲基甲硅烷(RBDMS-Cl，5.79克，38.4毫摩尔)、DMAP(50毫克)和咪唑(3.92克，57.6毫摩尔)。在室温和氮气氛中搅拌溶液过夜。用醚稀释，用水洗涤反应混合物。用无水MgSO4干燥有机相。过滤与浓缩后，借助柱色谱(硅胶，EtOAC∶己烷＝1∶50)提纯剩余的粗品，得到7.85克产物(98％产率)。Rf0.58(EtOAc∶己烷1∶2).IR(膜)2896(s)；2857(s)；1743(s)；1471，1462，1436，1385(m)；1253(s)；1210，1165，1101(m)；1057，837，773 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.67(3H，s)；3.40(1H，m)；2.30(1H，dd，J＝6.4，14.8)；2.12(1H，dd，J＝8.0，14.8)；1.90(1H，m)；1.68(1H，m)；1.40(3H，m)；1.15(1H，m)；0.95(3H，d，J＝6.8)；0.88(9H，s)；0.84(6H，dd，J＝6.8，10.5)；0.02(6H，s)ppm.MS(m/z)316(1％)；301(2％)；249(3％)；191(5％)；115(80％).
通过注射器于0℃向叔丁醇钾(16.85克，165毫摩尔)于无水乙醚(150毫升)中形成的被搅拌的悬浮液中添加0.752毫升水。在同一温度下将所形成的淤浆搅拌10分钟并且用先前的产物(6克，19毫摩尔)处理。移除冰浴，在室温下搅拌反应混合物50小时。向反应混合物中加入冰直至形成清晰的两层为止。用10％HCl水溶液酸化混合物直至pH＝1为止。用醚萃取后，用MgSO4干燥合并的醚相。过滤与浓缩后，用硅胶柱色柱(1∶20和1∶4EtOAc∶己烷)纯化粗产品，得到5.34克酸2.1(产率93％)。Rf0.54(EtOAc∶己烷1∶″).IR(膜)3500(m)；2958，2857(s)；1708(s)；1471，1462，1410(s)；1294，1252，1226(s)836，773(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.40(1H，m)；2.35(1H，dd，J＝6.0，15.0 Hz)；2.15(1H，dd，J＝8.0，15.0 Hz)；1.92(1H，m)；1.70(1H，m)；1.42(4H，m)；1.00(3H，d，J＝6.8)；0.88(9H，s)；0.87(6H，dd，J＝6.6，10.5)；0.03(6H，s)ppm.MS(m/z)302(1％)；287(1％)；258(10％)；245(5％)；187(50％)；115(80％).
实施例13合成酯2.2向(R)-3-甲基-2-环己烯-1-醇(0.70克，6.25毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)被搅拌溶液中加入(0℃)酸2.1(1.51克，5毫摩尔)，在相同温度下添加DCC(3.25克，15.8毫摩尔)和DMAP(0.73克，6毫摩尔)后，在0℃将混合物保持5分钟，随后将其加热至室温并且在室温下搅拌过夜。分别加入2毫升乙醇和乙酸并且在室温下继续拌混合物2小时。过滤后，浓缩反应混合物直至20毫升为止。用乙醚(200毫升)稀释后，水洗反应混合物。用无水MgSO4干燥醚溶液并且进行真空浓缩。借助硅胶柱色谱分离残余液体得到1.8克酯2.2(产率91％)。
Rf0.6(EtOAc∶己烷1∶20)IR(膜)2950(s)；2857(s)；1730(s)；1462，1380(m)；1251(s)；1162，1055(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.45(1H，m)；5.25(1H，m)；3.40(1H，m)；2.30(1H，dd，J＝8，14)；2.10(1H，dd，J＝8，15)；1.95(2H，m)；1.75(3H，m)；1.70(3H，s)；1.65(2H，m)；1.62(2H，m)；1.40(4H，m)；1.10(1H，m)；0.95(3H，d，J＝6.4)；0.88(9H，s)；0.85(6H，q，J＝7，14)；0.02(6H，s)ppm.MS(m/z)396(1％)；339(1％)；267(1％)；167(30％)；109(50％)；95(80％)；75(100％).
实施例14合成酸2.3向N-异丙基-N-环己胺(158毫克，1.12毫摩尔)与1毫升无水己烷形成的被搅拌溶液中于-5℃滴加正丁基锂(2.40M己烷溶液，0.467毫升，1.12毫摩尔)数分钟。此后，在-5℃下搅拌该无色溶液20分钟。在0℃真空下脱除己烷和过量胺。在氩气氛下将白色固体溶解于THF(2毫升)和AMPA(0.7毫升)。将混合物冷却至-78℃并且滴加2分钟酸2.2。此后再经过10分钟，使反应混合物被加热至-30℃并在此温度下保持1小时。将其冷却至-78℃并加入TBDMS-Cl(168毫克，1.12毫摩尔)。在-780℃搅拌反应混合物10分钟，随后在1小时内使其非常缓慢地升至室温。最后在氩气氛中回流17小时并且被冷却至室温。用醚稀释后，用2.5％HCl水溶液和水洗涤反应混合物。用无水MgSO4干燥有机相并且真空浓缩。借助硅酸柱色谱分离残余物(EtOAC∶己烷)得到117毫克酸2.3和220毫克原料2.2(产率67％以被消耗的原料为基准计)。Rf∶0.56(EtOAc∶己烷，1∶5).IR(膜)3400(m)；2980(s)；1704(s)；1462，1381(m)；1253，1202(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.26(1H，m)；5.40(1H，d，J＝10.3)；3.36(1H，m)；2.21(1H，d，J＝5.5)；1.95(2H，m)；1.60-1.80(6H，m)；1.42(1H，s)；1.25(3H，m)；1.11(3H，s)；1.02(3H，d，J＝6.8 Hz)；0.88(9H，s)；0.83(3H，d，J＝6.8(；0.82(3H，d，J＝6.8)；0.03(6H，s)ppm.MS(m/z)396(1％)；352(1％)；381(1％)；339(1％)；281(2％)；237(5％)；115(30％)；95(80％).
实施例15合成链烯2.4向酸2.3(474毫克，1.2毫摩尔)的无水乙醚(10毫升)溶液中在0℃下添加30毫升重氮甲烷(0.5M乙醚溶液)。在0℃将反应混合物搅拌1小时。减压蒸除醚和过量重氮甲烷。将残余物(425毫克，86％产率)溶于THF并且通过注射器被加入氢化铝锂(114毫克，3摩尔)的THF(20毫升)悬浮液中。室温下搅拌反应混合物3小时，随后回流1小时。通过小心添加乙醇消除过量氢化铝锂并且用稀释HCl水溶液处理。用乙醚萃取醇，用无水MgSO4干燥合并的醚相。过滤与浓缩后，通过硅胶柱色谱分离粗产品，经过HPLC纯化后，得到382毫克醇(89％产率)。Rf0.4(EtOAC∶己烷1∶10)。IR(膜)3355(m)；2956(s)；1462，1385，1251，1048(s)；836，773(s)；941，732，664(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.67(1H，m)；5.53(1H，d，br，J＝10)；3.81(1H，q，J＝6.0，11.4)；3.72(1H，dd，J＝5.5，11.3)；3.38(1H，m)；1.95(2H，m)；1.70(2H，m)；1.60(4H，m)；1.40(1H，m)；1.35-1.15(4H，m)；1.03(3H，s)；1.00(3H，s)；0.90(9H，s)；0.85(6H，dd，J＝6.9，9.9)；0.05(6H，s)ppm.MS(m/z)339(M+-iPr，1％)；341(1％)；325(1％)；251(1％).
室温下将对甲苯磺酰氯(420毫克，2.2毫摩尔)加入乙醇(250毫克，0.65毫摩尔)的吡啶(10毫升)溶液中。在室温下将该浅黄色溶液搅拌18小时。随后将其倾入冰中。用乙醚萃取混合物，用5％HCl水溶液洗涤合并的醚相直至pH＝3为止。用无水MgSO4干燥后，真空浓缩有机相。通过短路硅胶柱过滤残余物并且借助HPLC提纯得到336毫克甲苯磺酸酯(产率96％)。Rf0.37(EtOAc∶己烷1∶20).IR(膜)2958，2857(s)；1741，1599(m)；1462，1367(s)；1250，1178(s)；1047，953(s)；837，773(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝8.3)；7.33(2H，d，J＝8.4 Hz)；5.59(1H，m)；5.32(1H，d，br，J＝10.2)；4.20(1H，dd，J＝4.7，10.0)；4.10(1H，dd，J＝7.4，10.0)；3.30(1H，m)；2.46(3H，s)；1.90(2H，m)；1.62(2H，m)；1.53(3H，m)；1.45(3H，m)；1.26(2H，m)；1.15(1H，m)；0.95(3H，s)；0.90(3H，d，J＝7.1)；0.88(9H，s)；0.82(6H，dd，J＝6.9，8.8)；0.01(3H，s)；-0.01(3H，s)ppm.MS(m/z)512(1％)；486(1％)；455(1％)；426(1％)；364(2％)；321(2％)；307(5％)；229(20％)；9.55(100％).
室温下向氢化铝锂(71毫克，1.88毫摩尔)的THF(12毫升)悬浮液中添加呈THF溶液形式的甲苯磺酸酯(336毫克，0.62毫摩尔)。回流该反应混合物2小时。通过添加乙醇消除过量LiAlH4。用5％HCl水溶液处理混合物。用乙醚萃取混合物，用无水MgSO4干燥合并的醚相，借助柱色谱(细硅胶)分离纯链烯2.4(234毫克)，产率91％。Rf0.54(纯己烷).IR(膜)3011(w)；2957，2858s)；1462，1383，1386(s)；1253，1082，1054(s)；836，772(s)；941，731(w)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.58(1H，m)；5.45(1H，m)；3.37(1H，m)；1.92(2H，m)；1.70(1H，m)；1.60(4H，m)；1.52(2H，m)；1.36(1H，m)；1.28(1H，m)；1.20(1H，m)；0.93(3H，s)；0.89(9H，s)；0.87(3H，d，J＝6.8)；0.85(3H，d，J＝7；3)；0.82(6H，q，J＝6.9)；0.02(3H，s)；0.01，(3H，s)ppm.MS(m/z)366(1％)；364(1％)；309(10％)；287(1％)；233(5％)；75(100％).
实施例16合成环己酮2.5在室温和氮气氛中向链烯2.4(60毫克，0.164毫摩尔)和THF(6毫升)溶液添加9-BBN(THF中的0.5M溶液，3.3毫升，1.04毫摩尔)。室温下将溶液搅拌1小时，随后回流20小时。通过依次添加乙醇(0.5毫升)、6N NaOH(0.4毫升)和30％过氧化氢(0.8毫升)氧化有机硼烷。在50℃加热混合物1小时。用乙醚萃取反应混合物并且用5％HCl水溶液洗涤合并的醚相。用无水MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩滤液。借助柱色谱(细硅胶)纯化残余物得到以非对映体的混合物形式存在的产率为80％的相应醇(51毫克)。
室温下搅拌该醇(51毫克，0.133毫摩尔)和PDC(175毫克，0.442毫摩尔)于二氯甲烷(4毫升)中形成的混合物，15小时后直接在硅胶上提纯。借助HPLC最后提纯，得到酮2.5(46毫克)，产率90％。Rf0.4(EtOAc∶己烷1∶10).IR(膜)2931，2857(s)；1715(s)；1472，1385(s)；1250，1081，1058(s)；941，667(m)；837，773(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.36(1H，m)；2.26(3H，m)；2.05(1H，d，J＝13.3)；1.90(1H，m)；1.82(1H，m)；1.65(3H，m)；1.58(1H，m)；1.50(3H，m)；1.25(1H，m)；0.92(3H，d，J＝6.9)；0.88(9H，s)；0.85(3H，s)；0.84(6H，q)；0.79(3H，d，J＝7；3)；0.02(6H，s)ppm.MS(m/z)382(2％)；368(10％)；340(1％5)；326(60％)；185(60％)；95(70％)；75(100％).
实施例17合成链稀2.6在30℃下加热2.4(160毫克0.437毫摩尔)与TBAF(1MTHF溶液，2.18毫升，2.18毫摩尔)于THF(10毫升)中形成的溶液，搅拌3天。用己烷稀释反应混合物并且立即进行色谱分离。借助HPLC(1∶12EtOAC/己烷)进一步提纯粗产物得到未被保护的245-醇(106毫克，88％)。IR(膜)3378(m)；2959，2870(s)；1646(w)；1462，1380(s)；1060，989(m)；732(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ 5.59(1H，dt，J＝10.2，3.5)；5.46(1H，dq，J＝10.2，2.0)；3.31(1H，m)；1.92(2H，m)；1.65(1H，m)；1.58(4H，m)；1.37(2H，m)；1.30-1.20(4H，m)；0.94(3H，s)；0.92(3H，d，J＝6.8)；0.90(3H，d，J＝6.8)；0.88(3H，d，J＝6.8)；0.82(3H，d，J＝7.3).MS(m/z)252(M+，3)；234(5)；149(20)；122(20)；95(100)ppm.
室温下在氮气氛中用三苯膦(260毫克，0.99毫摩尔)和4-硝基苯甲酸(166毫克，0.99毫摩尔)处理上述醇(100毫克，0.397毫摩尔)和THF(4毫升)溶液。随后缓慢添加偶氮二甲酸二乙酯。室温下搅拌反应混合物15小时。经过己烷稀释后，用硅胶柱过滤混合物。经过HPLC进一步提纯得到相应的反转对硝基苯甲酸酯(100毫克，63％)。
室温下搅拌该物质(100毫克，0.25毫摩尔)与K2CO3(173毫克，1.25毫摩尔)于甲醇中形成的混合物0.5小时。未发现有反应发生。随后向该反应混合物中添加KOH(745毫克)并且在室温下搅拌1.5小时。加水并且用乙醚萃取该混合物。水洗合并的醚溶液。用无水MgSO4干燥。真空浓缩。借助HPLC(1∶11EtOAC/己烷)提纯粗品得到24R-醇(59毫克，94％)。IR(膜)3379(m)；2959，2870(s)；1644(w)；1462，1380(s)；1060，989(m)；732(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ 5.59(1H，ddd，J＝3.4，4.2，10.2 Hz)；5.46(1H，dq，J＝10.1，2.8)；3.3(1H，m)；1.92(2H，)；1.70(1H，m)；1.63(1H，m)；1.58(3H，m)；1.46(2H，m)；1.35(1H，m)；1.28(2H，m)；1.10(1H，m)；0.94(3H，s)；0.92(3H，d，J＝6.7 Hz)；0.90(3H，d，J＝6.7)；0.87(3H，d，J＝0.87)；0.82(3H，d，J＝7.3).ppmMS(m/z)252(M+，3)；234(5)；149(20)；122(20)；95(100).
室温下搅拌由该醇(59毫克，0.234毫摩尔)、咪唑(32毫克，0.468毫摩尔)、TBDMS-Cl(71毫克，0.468毫摩尔)和DMAP(10毫克)在DMF(3毫升)中形成的溶液16小时，随后用TBDMS-Cl(71毫克，0.468毫摩尔)、咪唑(32毫克)和DMAP(10毫克)处理。室温下搅拌5小时，重复一次添加过程。搅拌该反应混合物10小时并且用10％HCl(1毫升)处理。搅拌10分钟后用乙醚萃取。用5％HCl和水洗涤合并的醚溶液，用MgSO4干燥并且真空浓缩。借助柱色谱法分离残余物并且经HPLC(纯己烷)纯化得到2.6(83毫克，97％)。IR(膜)2857(s)；1645(w)；1408；1375(m)；1289，1156(m)；945 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.58(1H，dt，J＝10.2，3.4)；5.45(1H，dq，J＝10.1，1.8)；3.36(1H，q，J＝5.0)；1.91(2H，m)；1.68(1H，m)；1.58(4H，m)；1.48(1H，m)；1.36(2H，m)；1.27(2H，m)；1.22(1H，m)；0.93(3H，s)；0.89(9H，s)；0.87(3H，d，J＝6.8)；0.84(3H，d，J＝6.8)；0.83(3H，d，J＝6.8)；0.80(3H，d，J＝7.3)；0.03(3H，s)；0.02(3H，s)ppm.MS(m/z)366(M+，1％).
实施例18合成环己酮2.7于室温和氮气氛中向2.6(80毫克，0.219毫摩尔)的THF(8毫升)溶液添加9-BBN(0.5M在THF中的溶液，4.37毫升，2.19毫摩尔)。回流该反应混合物20小时。通过依次添加EtOH(0.66毫升)、6N NaOH(0.53毫升)和30％H2O2(1.06毫升)氧化有机硼烷。将该混合物在50℃加热1小时。用乙醚稀释后，用5％HC水溶液、水洗涤反应混合物，用MgSO4干燥。浓缩后，色谱分离残油，借助HPLC进一步提纯后得到醇(77.3毫克，92％)。
室温下搅拌该物质(77.3毫克，0.2毫摩尔)与PDC(396毫克，1毫摩尔)于CH2Cl2(10毫升)中形成的溶液24小时。立即进行柱色谱分离后，再进行HPLC提纯，得到所需要的酮2.7(71毫克，92％)。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.36(1H，dt，J＝9.7，4.8)；2.28(1H，d，J＝13.7)；2.26(2H，m)；2.05(1H，dt，J＝13.4，1.4)；1.90(1H，m)；1.82(1H，m)；1.70-1.60(4H，m)；1.50(1H，m)；1.34-1.20(3H，m)；0.97(1H，m)；0.89(3H，d，J＝6.8)；0.88(9H，s)；0.86(3H，s)；0.84(3H，d，J＝6.8)；0.83(3H，d，J＝6.8)；0.79(3H，d，J＝7.2)；0.02(3H，s)；0.01(3H，s)ppm.
实施例19合成酯2.9于0℃和氮气氛中向在CH2Cl2(50毫升)中的(R)-(+)-香茅酸(2.8；0.98克，5.76毫摩尔)的被搅拌溶液添加(R)-3-甲基环己烯-1-醇(84％e.e.，0.64克，5.76毫摩尔)。通过添加DCC(2.96克，14.4毫摩尔)和DMAP(0.732克，6毫摩尔)引发反应。在0℃下经过5分钟后，将反应混合物加热至室温并且在室温下搅拌过液(18小时)。在0℃加入乙醇(4毫升)和乙酸(4毫升)。在0℃将混合物搅拌20分钟、在室温下搅拌1小时。加入醚，滤除所形成的白色固体。减压蒸发滤液并将残余液体溶于乙醚。水洗醚溶液，用无水MgSO4干燥。柱色谱分离粗产品得到酯2.9(1.521克)，产率96％。Rf0.52(EtOAc∶己烷1∶20).IR(膜)2931(s)；2360(w)；1732(s)；1456，1378(m)；1150，1071(s)；921(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.45(1H，m)；5.25(1H，m)；5.07(1H，t，J＝7.1 Hz)；2.28(1H，dd，J＝6.0，14.4 Hz)；2.10(1H，dd，J＝8.2，14.4)；1.95(3H，m)；1.71(3H，s)；1.68(3H，s)；1.58(3H，s)；1.70(4H，m)；1.20(4H，m)；0.92(3H，d，J＝6.6)ppm.MS(m/z)264(M+，1％)；249(1％)；227(1％)；191(1)；169(30)；109(30)；95(100).
实施例20合成酸2.10在-15℃和氮气氛中向二异丙胺(456微升，3.27毫摩尔)的THF(10毫升)被搅拌溶液中添加正丁基锂(2.45M己烷溶液，1.33毫升，3.27毫摩尔)。同样温度下将该反应混合物搅拌20分钟，加入HMPA(3毫升)。将反应混合物冷却至-78℃。在-78℃非常缓慢地将2.9(0.77克，2.92毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液加至该反应混合物。添加完毕再经过10分钟后，使形成的烯醇酯经过20分钟升温至-50℃。固体TBDMS-Cl(491毫克，3.27毫摩尔)于-50℃被加入并且在此温度搅拌反应混合物20分钟，随后将其加热至室温。在室温搅拌3小时，回流16小时。加入5％HCl水溶液(15毫升)，在室温下搅拌该混合物60分钟。用乙醚萃取混合物。水洗合并的醚溶液，用无水MgSO4干燥，真空浓缩，借助柱色谱分离残油，得到2.10(448毫克，58％)。Rf∶0.35(EtOAc/己烷1∶5).IR(膜)2930(s)；1704(s)；1462，1381(m)；1285，1253，1202(m)；836(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.62(1H，m)；5.41(1H，d，J＝11.0)；5.09(1H，t，j＝6.9 Hz)；2.22(1H，d，J＝5.9)；2.08(1H，m)；1.90(3H，m)；1.68(3H，s)；1.58(3H，s)；1.62(7H，m)；1.10(3H，s)；1.02(3H，d，J＝6.8)ppm.MS(m/z)264(M+，5％)；249(1％)；221(1)；208(5)；154(15)；109(15)；96(100).
实施例21合成链烯2.11向LiAlH4(302毫克，7.95毫摩尔)在THF(10毫升)中的悬浮液添加2.10(420毫克，1.59毫摩尔)的THF(5毫升)溶液。将其回流48小时。通过添加5％HCl水溶液消除过量LiAlH4。用乙醚萃取该混合物。水洗合并后的醚相。用MgSO4干燥并且真空浓缩。色谱分离残余物得到伯醇(344毫克，88％)。进一步进行HPLC纯化(EtOAc/己烷1∶6)脱除非对映体。Rf0.35(EtOAc/己烷1∶5).IR(膜)3339(m)；2928，2871(s)；1454，1376(m)；1028(m)；732(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.67(1H，dt，J＝10.1，3.5 Hz)；5.53(1H，dt，J＝10.2，1.8 Hz)；5.12(1H，tt，J＝6.8，1.6)；3.78(1H，m)；3.72(1H，m)；2.06(1H，m)；1.93(2H，m)；1.88(1H，tt，J＝7.8，7.8)；1.70(2H，m)；1.68(3H，s)；1.61(2H，m)；1.59(3H，s)；1.50(1H，m)；1.40(1H，ddd，J＝1.2， 4.5，10.5)；1.33(1H，m)；1.28(2H，m)；1.13(1H，m)；1.13(3H，d，J＝7.0)；1.01(3H，s)ppm.MS(m/z)250(M+，5)；2323)；219(10)；137(40)；95(100).
向该醇(250毫克，1毫摩尔)的吡啶(15毫升)溶液添加对甲苯磺酰氯(572毫克，3毫摩尔)。室温下搅拌该浅黄色溶液17小时，随后将其倾入冰水。用乙醚萃取混合物，用5％HCl水溶液和水洗涤合并的醚溶液。用无水MgSO4干燥后，减压浓缩醚溶液。借助柱色谱分离残余物得到相应的甲苯磺酸酯。
向LiAlH4(342毫克，9毫摩尔)的THF(30毫升)悬浮液中添加甲苯磺酸酯的THF(5毫升)溶液。回流该反应混合物2小时，通过添加乙醇消除过量LiAlH4。用乙醚萃取混合物。用2％HCl水溶液和水洗涤合并的醚溶液。用无水MgSO4干燥，真空浓缩醚溶液。柱色谱分离残余物得到2.11(245毫克，100％，两步)。IR(膜)2925，2865(s)；1647(w)；1453，1378(s)；731(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.58(1H，dt，J＝10.2，3.5)；5.45(1H，dm，J＝10.2)；5.12(1H，tt，J＝7.0，1.3)；2.02(1H，m)；1.92(2H，m)；1.85(1H，tt，J＝7.9，15.4)；1.69(1H，m)；1.68(3H，s)；1.59(3H，s)；1.56(2H，m)；1.46(1H，m)；1.35(1H，m)；1.25(3H，m)；0.93(3H，s)；0.88(3H，d，J＝6.8)；0.78(3H，d，J＝7.1)ppm.MS(m/z)234(1％)；57(100％).
实施例22合成酮2.12向Hg(OAc)2的无色水(1.25毫升)溶液添加THF(1.25毫升)。反应混合物变黄并且形成一些沉淀。向该混合物中添加2.11(212毫克，0.906毫摩尔)的THF(2.5毫升)溶液，在室温下搅拌2小时后，加入3M NaOH(1.09毫升)，随后添加1M NaBH4与3M NaOH(1.09毫升)形成的溶液。搅拌10分钟后，用乙醚萃取，柱色谱法得到25-羟基衍生物(154毫克)，产率67％。IR(膜)3364(m)；2963，2867(s)；1462，1379(m)；1153(m)；732(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.58(1H，dt，J＝10.3，3.5)；5.46(1H，dm，J＝10.3)；1.93(2H，m)；1.70(1H，m)；1.58(4H，m)；1.50-1.35(5H，m)；1.26(2H，m)；1.21(6H，s)；0.94(3H，s)；0.88(3H，d，J＝7.0)；0.80(3H，d，J＝7.1)ppm.MS(m/z)252(M+，1％)；95(100).
向由该物质(50毫克，0.20毫摩尔)与DMF(3毫升)形成的溶液中依次添加氯代三乙基硅烷(90毫克，0.60毫摩尔)、咪唑(54毫克，0.80毫摩尔)和DMAP(10毫克)。室温下搅拌20小时，用乙醚稀释。用5％HCl水溶液和水洗涤醚溶液。用MgS04干燥后，真空脱除溶剂。借助柱色谱(2％EtOAc，于己烷中)分离残余物得到被保护的甲硅烷醚(67毫克，92％)。IR(膜)2958(s)；1460，1380(m)；1235，1156§m)；1042(s)；730(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.59(1H，dt，J＝10.2，3.6)；5.46(1H，dm，J＝10.2)；1.92(2H，m)；1.70(1H，m)；1.79(3H，m)；1.45-1.33(6H，m)；1.25(2H，m)；1.19(6H，s)；0.94(9H，t，J＝8.0)；0.93(3H，s)；0.88(3H，d，J＝6.8)；0.80(3H，d，J＝7.3)；0.56(6H，q，J＝8.0)ppm.MS(m/z)366(M+，1％)；337(10％)；233(20％)；173(30％)；103(100％).
向甲硅烷醚(121毫克0.33毫摩尔)于THF(8毫升)的溶液中添加9-BBN(0.5M溶液，于THF中，6.6毫升，3.3毫摩尔)。回流30小时后，通过依次添加EtOH(1毫升)、6N NaOH(0.8毫升)和30％H2O2(1.6毫升)氧化有机硼烷。在50℃加热反应混合物1小时，用乙醚萃取。用5％HCl水溶液和水洗涤合并的醚溶液，用MgSO4干燥。脱除溶剂后，借助柱色谱分离残余物得到环己醇(121毫克，95％)。
室温下搅拌该物质(121毫克，0.34毫摩尔)和PDC(480毫克，1.2毫摩尔)在CH2Cl2中的混合物20小时。立即进行短柱过滤。借助HPLC(1∶20EtOAC/己烷)提纯粗品，得到环己酮2.12(97毫克，80％)。IR(膜)2958(s)；1722(s)；1461，1381(m)；1282，1234，1042(s)；742(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ2.28(1H，d，J＝13.2)；2.26(2H，m)；2.06(1H，dt，J＝13.3，1.6)；1.90(1H，m)；1.83(1H，m)；1.67(3H，m)；1.18(6H，s)；0.93(9H，t，J＝8.0)；0.90(3H，d，J＝6.9 Hz)；0.86(3H，s)；0.79(3H，d，J＝7.2)；0.56(6H，q，J＝8.0)ppm.MS(m/z)354(M+，10％)；353(5％)；173(30)；111(60)；55(100).
实施例23合成炔4.4室温下在氮气中搅拌4.1(48克，0.04摩尔)、咪唑(6.6克，0.68摩尔)和叔丁基二苯基氯硅烷(13.2克，0.048摩尔)在无水DMF(16毫升)中的溶液36小时。加入醚(100毫升)，水(20毫升)洗有机层3次，用无水MgSO4干燥，蒸发后得到15.58克4.2。柱色谱提纯(己烷∶乙酸乙酯＝90∶1)得到14.2克4.2，产率100％。Rf0.48 (己烷∶乙酸乙酯5∶1).IR(膜)2932(m)；1741(s)；1428(s)；1199(s)；1111(s)；739(s)；702(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.65(4H，m)；7.4(6H，m)；3.82(1H，dd，J＝6.9，9.7)；3.72(1H，dd，J＝5.8，9.7)；3.68(3H，s)；2.72(1H，六重峰，J＝6.9)；1.15(3H，d，J＝6.9)；1.03(9H，s)ppm
在-78℃和氮气中向4.2(1.5克，4.2毫摩尔)的无水己烷(9毫升)溶液中继续滴加二异丁基氢化铝(10M/己烷，4.2毫升，4.2毫摩尔)。在搅拌下借助2N酒石酸钠钾水溶液进行反应，用乙醚(200毫升)萃取水层，用无水MgSO4干燥有机层，脱除溶剂得到1.32克被少量4.2掺杂的醛4.3。Rf0.32(己烷∶乙酸乙酯4∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.76(1H，d，J＝2)；7.65(4H，m)，7.4(6H，m)，3.87(2H，m)，2.57(1H，m)；1.11(3H，d，J＝6.9)；1.03(9H，s)ppm.
在-78℃和氮气中向叔丁醇钾(0.68克，6.05毫摩尔)的无水THF(14毫升)悬浮液中滴加甲基(重氮甲基)膦酸酯(0.59克，6.0毫摩尔)，历时1分钟。在-78℃搅拌所形成的红色溶液5分钟。随后，滴加醛4.3(1.78克，5.5毫摩尔)的无水THF(13毫升)溶液1分钟。在-78℃搅拌18小时，在室温搅拌2小时。加入水(200毫升)，用CH2C12(400毫升)和乙醚(200毫升)萃取3次，用盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩并且借助柱色谱(己烷∶乙酸乙酯200∶1)提纯，得到1.68克4.4，产率90％(来自4.2)。Rf0.67(己烷∶乙酸乙酯4∶1).IR(膜)3307(s)；2959(m)；2116(s)；1428(s)；1112(s)；702(s)；739(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.69(4H，m)；7.4(6H，m)；3.74(1H，dd，J＝5.7，9.6)；3.55(1H，dd，J＝7.6，9.6)；2.66(1H，ddf，J＝2.3，5.6，7.6)；2.03(1H，d，J＝2)；1.23(3H，d，J＝6.8)；1.07(9H，s)ppm.
实施例24合成4.5在0℃和氮气氛中向B-Br-9-BBN(1M÷CHCl8.04毫升，8.04毫摩尔)的二氯甲烷(12毫升)搅拌溶液中滴加处于CH2Cl2(24毫升)中的4.4(2.16克，6.6毫摩尔)。在0℃下搅拌反应混合物4小时。随后添加乙酸(4.26毫升)，在0℃再将其搅拌1小时。添加51毫升处于水中的3M NaOH和8.52毫升30％过氧化氢。室温(25℃)下搅拌30分钟后，用己烷萃取产物3次，水洗有机相，随后用含水NaHCO3，再用水洗涤。最后用无水MgS04干燥。浓缩后，借助柱色谱(己烷∶乙酸乙酯300∶1)提纯所获得的残余物得到2.4克4.5，产率90％。Rf0.6(己烷∶乙酸乙酯10∶1).1R(膜)2931(m)；1625(s)；1427(s)；1112(s)；887(s)；823(s)；739(s)；701(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.65(4H，m)；7.42(6H，m)；5.69(1H，d，J＝1.6)；5.49(1H，d，J＝1.6)；3.71(1H，dd，J＝6.9，10)；3.56(1H，dd，J＝5.8，10)；2.61(1H，重叠，J＝6.9，6.85，5.87)；1.09(3H，d，J＝6.85)；1.05(9H，s)ppm.
实施例25合成4.8在-120℃(过量液氮，于MeOH中)迅速地一次向溴化物4.5(520毫克，1.29毫摩尔)的无水乙醚(2.5毫升)溶液添加叔丁基锂(2.6毫摩尔)。于-120℃进一步添加新制备的CuI(250毫克，1.29毫摩尔)/HMPT(484毫克，2.96毫摩尔)的乙醚(4.5毫升)溶液。逐渐升温至-78℃，进一步搅拌1小时，用新蒸馏的BF3·OEt2(310毫克，2.2毫摩尔)处理，随后滴加处于无水乙醚(2.5毫升)中的3-甲基-环己酮(116毫克，1毫摩尔)。将反应混合物升温至-20℃，在此温度放置10小时。将上述溶液倾入含水NH4Cl/6NHCl(4∶1，体积比)并且用乙醚(2×50毫升)萃取。用20％含水NaOH(2×30毫升)、2％含水HCl(30毫升)和水(30毫升)洗涤合并的萃取液。用无水MgSO4干燥并且蒸发。借助柱色谱(己烷∶乙酸乙酯10∶1)和HPLC(己烷∶乙酸乙酯4∶1)提纯残余物得到174毫克4.6及其C13差向异构体，产率40％。
Rf0.32(己烷∶乙酸己酯5∶1)。
室温下向该混合物(35毫克，0.08毫摩尔)的无水THF(1.5毫升)溶液添加TBAF(1.1M/THF，0.3毫升，0.32毫摩尔)。室温下搅拌2小时后，蒸除溶剂，柱色谱(H∶E 1∶1)提纯残余物得到14.1毫克4.7及其C13差向异构体。借助HPLC(己烷∶乙酸乙酯6∶4，二次)仔细分离后得到纯4.7及其C13-差向异构体(1∶1)。Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯1∶1).IR(膜)3386(s，br)；2932(m)；2253(s)；1704(s)；1590(m)；1468(s)；1384(m)；1073(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.02(1H，d，J＝1.3)；4.94(1H，s)；3.56(1H，dd，J＝6.3，10.6)；3.45(1H，dd，J＝7.5，10.6)；2.58(1H，AB，d，J＝14)；2.45(1H，m)；2.30(2H，m)；2.22(1H，AB，d，J＝14)；1.82(2H，m)；1.61(2H，m)；1.10(3H，s)；1.08(3H，d，J＝6.8)ppm.
实施例26合成6.2
0℃下向6.1(1克，6.50毫摩尔)和碘化钠(2.34克，15.60毫摩尔)的乙腈(12毫升)被搅拌溶液滴加甲基三氯硅烷(1.84毫升，15.60毫摩尔)。回流2小时，冷却混合物并且加入水，用乙醚萃取，用含水硫代硫酸钠、水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)、真空浓缩得到碘化物粗品，经硅胶柱(戊烷∶乙酸乙酯8∶2)提纯得到6.2(1.58克，86.4％)。Rf0.21(戊烷∶乙酸乙酯85∶15).UVλmax＝254.IR(膜)3302(s)；2954(s)；2866(s)；1453(m)；1365(m)；1262(m)；1183(m)；1035(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.58(1H，d，J＝10.8)；3.43(1H，d)；3.30(1H，dd，J＝9；J＝3.5)；2.95(1H，dd，J＝11.5)；2.35-2.10(2H，m)；1.61-1.05(3H，m)；1.01(3H，s)；0.98(3H，s)；0.75(3H，s)ppm.
实施例27合成6.3向6.2(5克，17.73毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)冷却溶液(0℃)滴加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，6.96毫升，3.99毫摩尔)和氯甲基甲醚(MeOMeCl，1.98毫升，26.65毫摩尔)。室温下搅拌3小时后，使混合物的pH值达到1-2，用乙醚(3×)萃取。用盐水和饱和NaHCO3洗涤合并的有机部分，干燥(无水Na2SO4)，真空浓缩。柱色谱(硅胶；己烷∶丙酮95∶5)提纯，得到4.95克(86％)6.2的MOM乙醚。向该中间体(870毫克，2.67毫摩尔)的THF(6毫升)被搅拌溶液添加氟化四丁铵(TBAF，1M，于THF中，21.33毫摩尔，21.33毫升)溶液。室温下搅拌4小时后，加入水。用乙醚萃取，干燥有机相(MgSO4)，硅胶柱(己烷∶丙酮95∶5)提纯得到465毫克纯6.3(88％)。Rf0.76(己烷∶丙酮9∶1).IR(膜)2966(s)；2877(s)；1651(m)；1464(m)；1369(m)；1213(w)；1151(s)；1108(s)；1049(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ4.76(2H，dd，J＝2.2 Hz)；4.60(2H，dd，J＝6.4 Hz)；3.35(3H，s)；3.33(1H，d)；3.25(1H，d，J＝9.3 Hz)；2.43-2.37(2H，m)；1.83-1.75(1H，m)；1.48-1.38(1H，m)；0.97(3H，s)；0.94(3H，s)；0.92(3H，s)ppm.
实施例28合成6.4和6.5将四氧化锇(0.67％于叔丁醇中，0.184毫摩尔，17毫升)溶液滴加至6.3(372毫克，1.88毫摩尔)和高碘酸钠(998毫升，4.7毫摩尔)于THF∶水1∶1(4毫升)的混合物中，室温中搅拌30小时后，加入硫代硫酸钠饱和水溶液(1毫升)，用CH2Cl2萃取所形成的混合物。柱色谱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯93∶7)提纯得到244毫克(65％)酮。将该酮(244毫克，1.22毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液滴加至氢化铝锂(47毫克，1.22毫摩尔)的THF(2毫升)悬浮液中。室温下搅拌1小时，加入十水合硫酸钠，再搅拌2小时，滤除金属盐。真空浓缩滤液，柱色谱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯85∶15)提纯得到222毫克(90％)非对映体6.5和6.4的混合物。Rf0.16(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3426(s，br)；2958(s)；2876(s)；1467(m)；1369(m)；1216(m)；1151(s)；1108(s)；1046(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ4.63(2H2，s)；4.59(2H2，s)；3.79(1H2，dd)；4.01(1H2，dd)；3.41(1H2，d)；3.30(1H2，d)；3.29(1H2，d)；3.25(1H2，d)；3.39(3H2，s)；3.36(3H2，s)；2.20-1.40(4H，m)；1.00-0.85(9H，3×s)ppm.
实施例29合成6.6向6.3(1.552克，7.84毫摩尔)和THF(35毫升)溶液添加9-硼基双环〔3，3，1〕壬烷(0.5M，于THF中，15.7毫升，7.85毫摩尔)，将所形成的溶液在55℃下搅拌5小时。待冷却至室温后，加入乙醇(4.71毫升)和6M NaOH水溶液(1.57毫升，9.42毫摩尔)，在0℃滴加35％过氧化氢水溶液(3.68毫升)。在回流温度下搅拌1小时后，用乙醚萃取水层，干燥(无水Na2SO4)有机相，脱除溶剂得到2.8克粗品油。柱色谱(己烷∶丙酮8∶2)和HPLC(硅胶；己烷∶乙酸乙酯75∶25)提纯得到6.6(617毫克，36％)和不需要的差向异构体(864毫克，51％)。Rf0.25(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3418(s，br)；2946(s)；2875(s)；1464(s)；1368(m)；1215(m)；1150(s)；1108(s)；1047(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.61(2H，2×d，J＝6.5)；3.72(1H，dd，J＝5.6，10.2)；3.52(1H，dd，J＝10.2，9.3)；3.35(3H，s)；3.34(1H，d，J＝9.15)；3.25(1H，d)；2.10(1H，ddd)，1.88(2H，m)；1.65(1H，m)；1.43(1H，m)；1.35(1H，m)；0.91(3H，s)；0.90(3H，s)；0.83(3H，s)ppm.
实施例30合成6.7于0℃向三苯膦(1.46克，5.56毫摩尔)、咪唑(378毫克，5.56毫摩尔)和6.6(600毫克，2.78毫摩尔)于乙醚∶乙腈3∶1(12毫升)的混合物中分批加入碘(1.41克，5.56毫摩尔)。在室温下和黑暗中搅拌所得到的混合物3小时。用乙醚∶己烷1∶1萃取，用盐水洗涤收集的有机相，干燥(无水Na2SO4)，脱除溶剂得到的浅黄色油状物经柱色谱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯95∶5)提纯，得到825毫克(91％)碘化物。在室温和黑暗中，在大孔树脂15存在下搅拌该醚(460毫克，1.41毫摩尔)在甲醇∶THF3∶1(70毫升)中的溶液72小时。随后滤除大孔树脂-15，真空浓缩滤液并且借助柱色谱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯85∶15～70-30)提纯得到6.7(342毫克，86％)。Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3380(s)；2963(s)；2872(m)；1452(m)；1368(m)；1264(m)；1183(m)；1028(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.41(2H，sbr)；3.30(1H，dd，J＝9，3.6)；2.98(1H，dd，J＝11.5)；2.35-2.27(1H，m)；2.13-2.05(1H，m)；1.81-1.73(1H，m)；1.44-1.30(3H，m)；0.89(3H，s)；0.88(3H，s)；0.71(3H，s)ppm.
实施例31合成6.8向CuI(676毫克，3.55毫摩尔)和锌粉(928毫克，14.18毫摩尔)在乙醇∶水7∶3(10毫升)中的悬浮液中添加甲基乙烯基酮(380微升，4.62毫摩尔)和2(1克，3.55毫摩尔)。在氩气氛中利用声波处理该反应混合物1小时，随后添加CuI(338毫克，1.775毫摩尔)和锌粉(464毫克，7.09毫摩尔)。利用声波处理35分钟，用硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤铜盐和锌盐。用乙酸乙酯萃取滤液，干燥(无水MgSO4)并且浓缩。硅胶柱(戊烷∶乙酸乙酯7∶3)提纯得到510毫克6.8(64％)。Rf0.29(戊烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3420(s)；2946(s)；2869(s)；1714(s)；1454(s)；1367(s)；1231(m)；1163(s)；1024(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.58(1H，d，J6.6＝10.7)；3.45(1H，d)；2.50-2.35(2H，m)；2.14(3H，s)；1.96-1.84(1H，m)；1.80-1.13(8H，m)；0.98(3H，s)；0.88(3H，s)；0.70(3H，s)ppm.
实施例32合成6.10在-78℃向甲基锂(1.5M，于乙醚中，11.6毫升，17.34毫摩尔)溶液滴加6.8(490毫克，2.17毫摩尔)于乙醚(5毫升)的溶液。氩气氛中搅拌2小时后，加入饱和NH4Cl并且用乙醚萃取所形成的混合物，干燥(MgSO4)有机相，脱除溶剂。柱色谱(硅胶，戊烷∶乙酸乙酯8∶2)提纯粗品，得到455毫克白色晶体二醇(85％)。将该二醇(200毫克，0.826毫摩尔)的二氯甲烷(0.8毫升)溶液加至联吡啶氧化铬(V1)(1.066克，4.13毫摩尔)与CH2Cl2的混合物中。室温下搅拌该混合物；2小时后加入乙醚(5毫升)和硅藻土。通过硅胶-硅藻土过滤，用乙醚洗涤，脱除溶剂，得到的残余物用硅胶柱(戊烷∶乙酸乙酯8∶2)和HPLC(戊烷∶乙酸乙酯75∶25)提纯。得到70毫克纯6.10(35％)。Rf0.24(戊烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3480(s)；2964(s)；1715(s)；1470(m)；1372(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ9.64(1H，s)；2.39-2.28(1H，m)；2.04-1.92(1H，m)；1.83-1.72(1H，m)；1.53-1.23(8H，m)；1.21(6H，s)；1.03(3H，s)；0.96(3H，s)；0.75(3H，s)ppm.
实施例33合成6.12在-78℃将正丁基锂(2.5M，于己烷中，467微升，1.17毫摩尔)的溶液滴加至(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(400毫克，1.17毫摩尔)的THF(4毫升)溶液。将所形成的混合物搅拌20分钟，随后滴加6.10(70毫克，291微摩尔)的THF(700微升)溶液。在-78℃搅拌10分钟后，将混合物加热至室温并且再搅拌21小时。加水，用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到烯醇醚粗品。向烯醇醚(65毫克，243微摩尔)的THF(700微升)溶液中添加盐酸溶液(2M，于THF中，66微升)。30分钟后，用乙醚萃取混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机部分并且干燥(Na2SO4)。用旋转蒸发器脱除溶剂，借助柱色谱(硅胶，戊烷∶乙酸乙酯8∶2)提纯剩余的油状物，得到25毫克纯6.12(45％)。Rf0.17(戊烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3440(s)；2928(m)；1715(m)；1470(w)；1380(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.84(1H，dd，J＝4.1，2.4)；2.31(2H，dd)；1.99-1.90(1H，m)；1.87-1.23(10H，m)；1.22(6H，s)；0.98(3H，s)；0.82(3H，s)；0.68(3H，s)ppm.
实施例34合成6.9向CuI(676毫克，3.55毫摩尔)和锌粉(928毫克，14.18毫摩尔)在乙醇∶水7∶3(10毫升)的悬浮液中添加乙基乙烯基酮(458微升，4.61毫摩尔)和6.2(1克，3.55毫摩尔)。在氩气氛中用声波处理反应混合物1小时，随后添加CuI(338毫克，1.775毫摩尔)和锌粉(464毫克，7.09毫摩尔)。声波处理35分钟，通过硅藻土过滤，用声波处理装置中的乙醚洗涤铜和锌盐。用Na2SO4干燥后，浓缩滤液并且用硅胶柱(戊烷∶乙酸乙酯85∶15)提纯，得到433毫克6.9(51％)。Rf0.29(戊烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3473(s，br)；2940(s)；2871(s)；1712(s)；1460(s)；1376(s)；1113(s)；1028(s)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ3.52(2H，2×d，J＝10.6)；2.42(2H，q，J＝7.3)；1.98-1.14(11H，m)；1.06(3H，t，J＝7.3)；0.98(3H，s)；0.89(3H，s)；0.70(3H，s)ppm.
实施例35合成6.11在-78℃向乙基碘(305微升，3.75毫摩尔)的乙醚溶液(3.75毫升)添加叔丁基锂(3.21毫升，2.34M溶液，于戊烷中，7.5毫摩尔)，搅拌所形成的溶液1小时，滴加6.9(300毫克，1.25毫摩尔)的无水乙醚(3毫升)溶液。在-78℃和氩气氛中搅拌2小时，随后使其回升至室温。加入饱和NH4Cl，用乙醚和二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)有机相，过滤，浓缩，用硅胶柱(戊烷∶乙酸乙酯8∶2)提纯得到251毫克(74％)二醇。
在0℃向N-氧化4-甲基吗啉(158毫克，1.35毫摩尔)、活化粉末分子筛4A(450毫克)和二醇(243毫克，0.9毫摩尔)于CH2Cl2(1.8毫升)的混合物中分批加入过钌酸四(正丙基)铵(15.8毫克，45微摩尔)。室温下搅拌2小时，硅胶过滤，CH2Cl2洗涤，真空浓缩。柱色谱(硅胶；戊烷∶乙酸乙酯85∶15)得到193毫克6.11(80％)。Rf0.20(戊烷∶乙酸乙酯9∶1).IR(膜)3436(s，br)；2965(s)；2938(s)；2877(s)；1721(s)；1460(s)；1370(m)；1266(m)；1186(m)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ9.65(1H，s)；2.48-2.25(1H，m)；2.09-1.90(1H，m)；1.88-1.70(1H，m)；1.65-1.20(13H，m)；1.02(3H，s)；0.97(3H，s)；0.87(6H，t，J＝7.4 Hz)；0.76(3H，s)ppm.
实施例36合成6.13
在0℃向(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(330毫克，963微摩尔)的乙醚溶液(2.5毫升)中添加正丁基锂(2.5M己烷溶液，347微升，866微摩尔)。搅拌10分钟后，使该红色悬浮液升温至室温，搅拌10分钟，冷却至-30℃。滴加6.11(86毫克，321微摩尔)的乙醚(860微升)溶液，0.5小时后，撤除冷却浴，在室温下搅拌18小时。加水，用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到200毫克乙烯醚粗品。硅胶过滤，蒸除溶剂，用THF(1毫升)稀释滤液，用含水盐酸(2N溶液于THF中)处理。30分钟后，加水，用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。真空浓缩滤液，硅胶柱(戊烷∶乙酸乙酯9∶1)，和HPLC(己烷∶乙酸乙酯8∶2)提纯，得到30毫克(33％)6.13。Rf0.26(戊烷∶乙酸乙酯9∶1).IR(膜)3455(m，br)；2965(s)；2938(s)；2876(m)；1720(s)；1460(m)；1144(m)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ9.8(1H，dd，J＝3，3.5 Hz)；2.15(2H，2×d，J＜1，3，3.5 Hz)；2.05-1.52(2H，m)；1.52-1.4(4H，q，J＝7.5Hz)；1.4-1.0(6H，m)；0.99(3H，s)；0.86(6H，t，J＝7.5 Hz)；0.81(3H，s)；0.69(3H，s)ppm.
实施例37合成6.12(α＋β)(R＝Me)将研磨成粉的KOH(700毫克，7.22毫摩尔)，6.4和6.5(730毫克，3.61毫摩尔)、1-氯-3-甲基-2-丁烯(610微升，5.42毫摩尔)和甲苯(8毫升)的混合物被声波处理30分钟。添加痕量18-冠醚-6和KOH(200毫克，3.61毫摩尔)，声波处理混合物1小时。短柱硅胶过滤该混合物，用乙醚洗涤沉淀物，浓缩滤液，柱色谱(己烷∶乙酸乙酯95∶5-8∶2)提纯得到286毫克6.17(α＋β)(R＝Me)(29％)和450毫克未反应物料。Rf0.63(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3015(s)；1617(m)；1420(m)；1215(s)，1015(m)；923(s)cm-1.1H NMR按照两种差向异构体的结构实施例38合成6.18(α＋β)(R＝H)室温下将新粉化的KOH(700毫克，12.5毫摩尔)、18-冠醚-6(50毫克，193微摩尔)、6.4和6.5(700毫克，3.47毫摩尔)，烯丙基溴(644微升，7.6毫摩尔)和THF(7毫升)的混合物搅拌48小时，通过硅胶过滤该混合物，真空浓缩滤液。柱色谱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯95∶5)提纯得到630毫克6.18(α＋β)(R＝H((75％)。Rf0.67(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3079(w)；2956(s)；2875(s)；1646(w)；1465(m)；1371(m)；1150(s)；1106(s)；1049(s)；918(s)cm-1.1H NMR按照两种差向异构体的结构实施例39合成6.19α(R＝Me)和6.19β(R＝Me)向醋酸汞(432毫克，1.36毫摩尔)在水(1.35毫升)和THF(1.35毫升)的悬浮液中添加6.17(α＋β)(R＝Me)(307毫克，1.138毫摩尔)的THF(2.7毫升)溶液；几分钟后，混合物的颜色呈浅黄。室温下搅拌混合物1小时。加入3M NaOH水溶液(1.35毫升)，随后立即加入硼氢化钠(1M于3M NaOH中，0.68毫升)溶液。得到的深灰色悬浮液在短路硅胶柱上过滤。柱色谱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯8∶2)提纯浓缩滤液，得到308毫克19(α＋β)(R＝Me)(94％)叔醇。向该物质(288毫克，1.0毫摩尔)的甲醇∶THF2∶1(90毫升)溶液添加大孔树脂15(32克)。室温下搅拌55小时。硅胶过滤，真空浓缩滤液，柱色谱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯6∶4)提纯得到二醇(240毫克；97％)。在-10℃向N-氧化4-甲基吗啉(NMMO，157毫克，1.348毫摩尔)、活化粉末分子筛4A(449毫克)和二醇(230毫克，0.94毫摩尔)于无水CH2Cl2(3毫升)的混合物中分批加入固体过钌酸四(正丙基)铵(TPAP，15.8毫克，45微摩尔)。室温下搅拌1.5小时后，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤残余物。通过旋转蒸发浓缩深色滤液，柱色谱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯7∶3)提纯。借助HPLC(己烷∶丙酮92∶8)分离2种C-20非对映体6.19α(R＝Me，90毫克，40％)和6.19β(R＝Me；60毫克，26％)，借助NOE-实验建立二者的相对构型。19αRf0.36(己烷∶丙酮75∶25).IR(膜)3444(s，br)；2969(s)；2875(s)；1718(s)；1466(s)；1367(s)；1161(s)；1087(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.65(1H，s)；3.76-3.71(1H，ddd)；3.55-3.49(2H，m)；2.38-2.32(1H，ddd)；2.12-2.04(1H，m)；1.75-1.72(2H，t)；1.72-1.68(1H，m)；1.45-1.38(1H，ddd)；1.23(6H，s)；1.01(3H，s)；0.99(3H，s)；0.95(3H，s)ppm.19βRf0.41(己烷∶丙酮75∶25).IR(膜)3446(s，br)；2964(s)；2872(s)；1718(s)；1466(s)；1384(s)；1367(s)；1154(s)；1098(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.61(1H，s)；3.79-3.73(1H，ddd，J＝5.6，5.7 Hz)；3.60-3.54(1H，ddd)；3.50-3.45(1H，t，J＝7.3 Hz)；2.18-2.03(2H，m)；1.77-1.74(2H，t)；1.65-1.57(2H，m)；1.52-1.45(1H，m)；1.23(6H，s)；1.09(3H，s)；1.00(3H，s)；0.90(3H，s)ppm.
实施例40合成6.20α(R＝Et)和6.20β(R＝Et)在55℃将6.18α，β(R＝H)(600毫克，2.48毫摩尔)和9-硼基二环〔3.3.1〕壬烷(0.5M于THF中，19.8毫升，9.92毫摩尔)的THF溶液搅拌5小时。使该混合物的温度恢复到室温，加入乙醇(5.26毫升)和6M NaOH水溶液(1.75毫升，9.92毫摩尔)，冷却至0℃。缓慢添加35％过氧化氢水溶液(4.2毫升)，回流1小时。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂得到的残余物用柱色谱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯6∶4)提纯，得到615毫克醇(95％)。
在40℃将该醇(220毫克，0.846毫摩尔)与重铬酸吡啶鎓(1.43克，5.08毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)中的混合物搅拌12小时。加水，用乙醚萃取。干燥(MgSO4)有机相，真空浓缩得到被稀释于乙醚的黄色油状物。在0℃冷却该溶液，滴加重氮甲烷的乙醚溶液直至借助薄层色谱观察到甲基化反应完全为止。加入等体积己烷，水洗有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。柱色谱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯8∶2)和HPLC(己烷/乙酸乙酯9∶1)提纯得到85毫克(35％)甲酯。
将该酯(90毫克，0.3毫摩尔)的乙醚溶液加入碘化乙基镁(1.3毫摩尔)。室温下搅拌2小时，用饱和氯化铵急冷，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)有机部分，脱除溶剂，硅胶(己烷∶乙酸乙酯7∶3)提纯得到90毫克(92％)叔胺。
向该醇(90毫克，0.285毫摩尔)的甲醇∶THF 3∶1(20毫升)溶液加入大孔树脂16(7克)。室温下搅拌72小时后，滤除大孔树脂。真空浓缩滤液，硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯6∶4)提纯得到65毫克(84％)二醇。
向该二醇(50毫克，0.184毫摩尔)与三乙胺(211微升，1.84毫摩尔)在二甲基亚砜CH2Cl21∶1(2毫升)的溶液中分批加入三氧化硫吡啶配合物(179毫克，1.104毫摩尔)。搅拌2小时后，在氮气氛室温下通过硅胶过滤混合物，脱除滤液中溶剂，柱色谱(硅胶，己烷∶丙酮9∶1)提纯，HPLC(己烷∶丙酮92∶8)分离得到2种差向异构醇6.20α(R＝Et，13毫克，26％)和6.20β(R＝Et，20毫克，40％)。借助NOE实验建立相对立体化学。6.20αRf0.32(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3519(s，br)；2966(s)；2878(s)；2728(w)；1718(s)；1462(s)；1371(m)；1264(w)；1138(s)；1089(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.65(1H，s)；3.71(1H，m)；3.50(2H，m)；2.39-2.31(1H，m)；2.12-2.04(1H，m)；1.75-1.67(3H，m)；1.55-1.38(6H，m)；1.01(3H，s)；0.99(3H，s)；0.95(3H，s)；0.86(6H，t)ppm.6.20βRf0.35(己烷∶乙酸乙酯8∶2).1R(膜)3516(s，br)；2962(s)；2877(s)；2716(m)；1721(s)；1463(s)；1368(m)；1139(s)；1100(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.61(1H，s)；3.75(1H，m)；3.54(1H，m)；3.47(1H，t)；2.17-2.03(2H，m)；1.72(2H，t)；1.65-1.42(7H，m)；1.10(3H，s)；1.00(3H，s)；0.90(3H，s)；0.86(6H，t)ppm.
实施例41合成6.21α(R＝Me)-10℃下将正丁基锂(2.5M，于己烷中，195微升，0.486毫摩尔)溶液滴加至(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(233毫克，0.680毫摩尔)在乙醚(1.8毫升)中的悬浮液。20分钟后使所形成的红色悬浮液升温至室温。搅拌10分钟，冷却至-30℃。滴加6.19α(R＝Me)(47毫克，194微摩尔)的乙醚(0.5毫升)溶液，-30℃下搅拌0.5小时后，使其升温至室温。搅拌15小时。通过硅胶过滤，用乙醚洗涤残余物，浓缩滤液，得到64毫克浅黄色油状物，将其稀释于THF(1毫升)。加入盐酸(2N，于THF中，120微升)溶液，室温下搅拌2小时，通过硅胶过滤，浓缩滤液，HPLC(己烷∶丙酮9∶1)提纯得到6.21α(R＝Me；24毫克；48％)。Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯85∶15).1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ9.82(1H，dd，J＝2.2，4 Hz)；3.79-3.72(1H，dt，J＝5.7，9.5)；3.64-3.56(1H，dd，J＝5.6 Hz)；3.61-3.54(1H，dt)；2.42-2.37(1H，dd，J＝2.2，14.5 Hz)；2.33-2.27(1H，dd，J＝4，14.5Hz)；2.19-2.09(1H，m)；1.99-1.89(1H，m)；1.75(2H，t)；1.66-1.54(3H，m)；1.23(6H，s)；1.00(3H，s)；0.90(3H，s)；0.83(3H，s)ppm.
实施例42合成6.21β(R＝Me)如对于6.21α(R＝Me)所述，产率36％。Rf0.15 (己烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3452(s，br)；2968(s)；2877(m)；1720(s)；1468(m)；1366(m)；1155(m)；1094(s)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ9.84(1H，dd，J＝3.6 Hz)；3.81-3.42(3H，m)；2.38-2.01(4H，m)；1.80-1.55(5H，m)；1.22(6H，2×s)；1.10(3H，s)；0.88(6H，2×s)ppm.
实施例43合成6.22α(R＝Et)-10℃下将正丁基锂(2.5M，于己烷中，57微升，0.142毫摩尔)溶液滴加至(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(56毫克，0.163毫摩尔)的乙醚(0.8毫升)悬浮液。10分钟后，所形成的红色悬浮液升温至室温，搅拌10分钟，冷却至-30℃。滴加6.20α(11毫克，40.7微摩尔)的乙醚(0.2毫升)溶液，在-30℃下0.5小时后，被升温至室温，搅拌15小时。通过硅胶过滤，用乙醚洗涤残余物，浓缩滤液，得到35克浅黄色油，被稀释于THF(1毫升)。加入盐酸(2N，于THF中，150微升)，室温下搅拌2小时。通过硅胶过滤，浓缩滤液，HPLC(己烷∶丙酮∶9∶1)提纯得到3毫克(26％)6.22α。Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯8∶2).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.81(1H，t)；3.72(1H，m)；3.52(2H，m)；2.40(1H，dd)；2.31(1H，dd)；2.18-2.08(1H，m)；1.99-1.90(1H，m)；1.75-1.38(9H，m)；1.01(3H，s)；0.91(3H，s)；0.87(3H，s)；0.85(6H，t)ppm.
实施例44合成6.22β(R＝Et)如对于6.22α(R＝Et)所述，产率36％。Rf0.29(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3513(s，br)；2963(s)；2879(m)；2732(w)；1720(s)；1463(m)；1387(m)；1094(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.80(1H，dd)；3.72(1H，m)；3.49(2H，m)；2.30(1H，dd，J＝14.3，3.5 Hz)；2.21(1H，dd，J＝2.6 Hz)2.15-2.08(1H，m)；1.80-1.42(10H，m)；1.10(3H，s)；0.89(3H，s)；0.87(3H，s)；0.86(6H，t)ppm.
实施例45合成6.16以6.7为原料，如对于以6.3为原料合成6.13所述。6.14Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯8∶2).1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.42(2H，s，br)；2.42(4H，m)；1.90-1.24(9H，m)；1.05(4H，t，J＝7.3 Hz)；0.89(3H，s)；0.80(3H，s)；0.67(3H，s)ppm.6.15Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯8∶2).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.65(1H，s)；2.00(2H，m)；1.65(2H，m)；1.45(4H，q)；1.40-1.05(8H，m)；1.01(3H，s)；0.93(3H，s)；0.85(6H，t)；0.71(3H，s)ppm.6.16Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3426(s，br)；2935(s)；1714(m)；1650(s)；1390(m)；1112(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.86(1H，t，J＝3.1 Hz)；2.29(1H，dd，J＝14.5 Hz)；2.24(1H，dd)；1.91(1H，m)；1.75(1H，m)；1.66(1H，m)；1.59(1H，m)；1.45(4H，q，J＝7.6 Hz)；1.42-1.07(8H，m)；1.05(3H，s)；0.86(6H，t)；0.80(3H，s)；0.69(3H，s)ppm实施例46合成6.240℃下向6.2(1.9克，6.7毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的溶液添加DIPEA(20当量，20毫升)。在0℃下搅拌40分钟，加入M/ECl(8当量，6毫升)，继续搅拌2小时。将其倾入水-乙醚混合物。干燥(MgSO4)有机相。过滤蒸发后，柱色谱(硅胶；乙醚∶己烷1∶3)提纯残余物，得到6.23(2.02克，80％)。Rf0.49(二乙醚∶己烷1∶1).IR(膜)3480，3308，1782，1150，1085 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.688和4.671(2×1H，J＝6.7)；3.68和3.56(2×2H，2×m)；3.47(1H，d，J＝9.3)，3.39(3H，s)；3.297(1H，dd，J＝3.3，9.0)；3.281(1H，d，J＝9.4)；2.94(1H，dd，J＝9.0，11.7)；2.28(2H，dtd，J＝3，10，12)；2.24(1H，m)；0.99(3H，s)；0.96(3H，s)；0.72(3H，s)ppm.
向6.23(1克，2.7毫摩尔)的DMF(160毫升)溶液中添加亚硝酸钠(400毫克，2当量)和催化量脲。室温下搅拌2天，将溶液倾入乙醚-冰混合物。干燥(MgSO4)醚相。过滤与蒸发后，借助柱色谱(硅胶，乙醚∶己烷1；6-1∶3)提纯残余物，得到硝基化合物(350毫克，45％)Rf＝0.36(乙醚己烷1∶1)。
向该硝基化合物(345毫克，1.2毫摩尔)的无水MeOH(25毫升)溶液添加NaOMe(98毫克，1.3当量)。搅拌30分钟后，冷却溶液至-78℃，通入臭氧气流(20毫摩尔/小时)直至颜色呈深蓝(30分钟)，氮气吹洗(-78℃)该溶液30分钟后加入二甲硫醚(3.5毫升)。加热至室温，蒸除溶剂。加入乙醚-盐水混合物。干燥(MgSO4)醚相。过滤、蒸除溶剂和柱色谱(硅胶，硝基甲烷∶苯1∶4)提纯。得到6.24(215毫克，70％)。Rf0.14(硝基甲烷∶苯1∶14).IR(膜)1717 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.76(1H，d，J＝2.24)；4.692和4.675(2×1H，J＝6.7)；3.69和3.56(4H)；3.49(1H，d，J＝9.4)；3.39(3H，s)；3.32(1H，d，J＝9.4)；2.69(1H，td，J＝2.2，9.1)；2.11(1H，m)；1.20(3H，s)；1.02(3H，s)；0.91(3H，s)ppm.
实施例47合成6.25在-78℃和氩气氛中向正丁基锂(500微升，2.4M，1.5当量，己烷中)的THF(6毫升)溶液中添加二异丙胺(1.5当量，168微升)。在-78℃搅拌20分钟后，滴加三乙基-4-膦酰基巴豆酸酯(1.5当量，333毫克，90％，300微升)。于-78℃搅拌2小时，滴加6.24(215毫克，833微摩尔，1当量)的THF(5毫升)溶液，在-78℃继续搅拌2小时。缓慢加热至室温并将其倾入乙醚-盐水混合物。干燥(MgSO4)醚相。过滤，蒸发与柱色谱(乙醚∶己烷1∶4)得到二烯酯(267毫克，91％，Rf＝0.39，乙醚∶己烷1∶1)。向该产物(267毫克，754微摩尔)的EtOAc(10毫升)溶液中添加催化量Pd/c(10％)，其后，氢化该混合物3小时(4大气压)。硅藻土过滤，添加Et3N(200微升)，蒸发与柱色谱(乙醚∶己烷1∶14-1∶6)得到饱和产物(215毫克，80％，Rf＝0.53(乙醚∶己烷1∶1))。
于-78℃向该产物(60毫克，169微摩尔)的CH2Cl2(1200微升)溶液中添加溴化二甲基硼(±10当量，1毫升，1.5M于CH2Cl2∶ClCH2CH2Cl 2∶1)的溶液。于-78℃搅拌1小时，将该混合物移入THF(8毫升)与饱和NaHCO3溶液(4毫升)的剧烈被搅拌混合物中。用CH2Cl2(2×2毫升)洗涤反应烧瓶，添加乙醚和盐水。干燥(MgS04)有机相。过滤与蒸发，柱色谱(乙醚∶己烷1∶3)得到6.25(42毫克，93％)。Rf0.38(乙醚∶乙烷1∶1)IR(膜)1717 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.12(2H，q，J＝7.13)；3.57(1H，br，d，J＝10)，3.45(1H，br，d，J＝10)；2.29(2H，m)；1.87(1H，m)；1.73(1H，qd，J＝2，10)；1.25(3H，t，J＝7.13)；0.98(3H，s)；0.89(3H，s)；0.71(3H，s)ppm.
实施例48合成6.26-15℃下向6.25(140毫克，520微摩尔)的CH2Cl2-DMSO(2.5毫升，5毫升)溶液滴加Et3N(3当量，220微升)和三氧化硫-吡啶配合物(25当量，205毫克)在CH2Cl2-DMSO(1毫升∶2毫升)中的溶液。在-10℃与-4℃之间搅拌3小时，将混合物倾入乙醚-盐水。干燥(MgSO4)有机相。过滤、蒸发和柱色谱(硅胶，乙醚∶己烷1∶9)得到醛(100毫克，72％，Rf＝0.60(乙醚∶己烷1∶1))。
如将6.10制备成6.12所述将该醛转化为6.26(产率57％)。Rf0.50(Et2O∶己烷1∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.83(1H，dd，J＝2.48，4.12)；4.13(2H，q，J＝7.13)；2.30(4H，m)；1.93(1H，m)；1.27(3H，t，J＝7.1)，0.95(3H，s)；0.80(3H，s)；0.68(3H，s)ppm.
实施例49合成6.27如由6.12制备类似物11所述用13.1偶联醛6.26(产率91％；Rf＝0.73，Et2O∶己烷1∶1)。1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝11，15)；5.92(1H，d，J＝11)；5.66(dt，J＝8，15)；5.20(1H，brs)；4.87(1H，brs)；4.39(1H，t，J＝5.5)；4.185(1H，m)；4.13(2H，q，J＝7.14)；2.40(1H，dd，J＝3，13)；2.30(2H，m)；2.18(1H，dd，J＝7，13)；1.26(3H，t，J＝7.14)；0.882(9H，s)；0.866(9H，s)；0.80(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s)；0.07(12H，s)ppm.
实施例50合成6.29向CuI(420毫克，2.2毫摩尔)和锌粉(600毫克，9.2毫摩尔)的乙酸-水7∶3(27毫升)的悬浮液中添加反式-2，4-戊二烯酸醚酯(270微升，193毫摩尔)和碘化物6.2(420毫克，1.5毫摩尔)。0℃下在氩气氛中利用声波处理该混合物1小时。通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。用EtOAc萃取滤液，干燥(MgSO4)、浓缩。柱色谱(硅胶∶乙醚∶己烷1∶9-1∶5)得到6.28(145毫克，35％)，回收6.2(145毫克，35％)。Rf0.38(乙醚∶己烷1∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.55(2H，2×dt，J＝6，15)；4.14(2H，q，J＝7.13)；3.58(1H，brd，J＝11)；3.45(1H，brd，J＝11)；3.02(2H，d，J＝6)；2.10(1H，m)；1.90(2H，m)；1.75(1H，qd，J＝3，10)；1.26(3H，t，J＝7.12)；0.98(3H，s)；0.89(3H，s)；0.72(3H，s)ppm.
向6.28(40毫克，142微摩尔)在无水EtOAc(8毫升)中的溶液添加催化量Pd/C(10％)，氢化3小时(4大气压)。硅藻土过滤，添加Et3N(200微升)，蒸发与柱色谱(乙醚∶己烷1∶4)得到6.29(32毫克，80％，Rf＝0.36(乙醚∶己烷1∶1))。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.13(2H，q，J＝7)；3.58(1H，d，J＝10)；3.46(1H，d，J＝10)；2.30(2H，t，J＝7)；1.87(1H，m)；1.72(1H，qd，J＝3，10)；1.26(3H，t，J＝7)；0.99(3H，s)；0.89(3H，s)；0.71(3H，s)ppm.
实施例51合成10.2将10.1(3.44克，17.36毫摩尔)、乙二醇(5.2毫升，95毫摩尔)和对甲苯磺酸吡啶鎓(500毫克，1.99毫摩尔)于环己烷(190毫升)中的溶液在连续分离水的条件下回流3小时。冷却至室温后，蒸除溶剂，将残余物溶解于乙醚(300毫升)。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸除溶剂，借助柱色谱(硅胶；己烷∶丙酮9∶1)和HPLC(异辛烷∶丙酮95∶5)提纯得到10.2(3.6克，86％)。Rf0.20(己烷∶丙酮95∶5).IR(膜)2950；2881；1740；1436；1280；1189 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.93(4H，m)；3.65(3H，s)；2.47(1H，dd，J＝14.45，3.13)；2.06(1H，tt，J＝11.15，3.31)；2.02(1H，dd，J＝14.42，10.72)；1.63-1.52(5H，m)；1.22(1H，m)；0.911(，s)，0.898(3H，s)ppm.
实施例52合成10.3-30℃下向LDA(2M，于己烷中，4.67毫升，9.348毫摩尔)于THF(5.45毫升)中的被搅拌溶液添加10.2(1.510克，6.232毫摩尔)于THF(21.8毫升)中的溶液，继续搅拌1小时。冷却至-78℃后，添加5-溴-1-戊烯(2.34毫升，19.76毫摩尔)与六甲基磷酰胺(5.5毫升，31.16毫摩尔)的混合物，继续搅拌3小时。非常缓慢地升至室温，用水和乙醚稀释，用乙醚萃取水相，干燥(Na2SO4)有机相，蒸除溶剂，柱色谱(硅胶，己烷∶丙酮9∶1)和HPLC(异辛烷∶丙酮97∶3)提纯，得到10.3(1.81克，93％)。Rf0.24(异辛烷∶丙酮97∶3).IR(膜)3076；2950；2881；1732；1641；1435；1186 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.76(1H，ddt，J＝17.10，10.17，6.65(t))；4.99(1H，ddd，J＝17.13，1.82，1.59)；4.94(1H，m)；3.92(4H，m)；3.65(3H，s)；2.49(1H，dt，J＝11.61，3.39(t))；2.03(2H，m)；1.95(1H，dt，J＝12.87，3.52(t))；1.65-1.59(3H，m)；1.57(1H，m)；1.53(1H，m)；1.51-1.40(3H，m)；1.35-1.19(3H，m)；0.961(3H，s)；0.924(3H，s)ppm.
实施例53合成10.60℃下向LiAlH4(332.5毫克，8.762毫摩尔)在乙醚(165毫升)中的悬浮液中滴加10.3(1.600克，5.154毫摩尔)于乙醚(82毫升)中的溶液，0℃下搅拌1小时，室温下搅拌3小时。向该被剧烈搅拌的混合物中非常缓慢地添加饱和Na2SO4溶液，直至有白色沉淀絮凝为止。搅拌该悬浮液1小时，用硅藻土过滤沉淀，蒸除溶剂，得到10.4(1.453克，99.8％)。Rf0.22(己烷∶丙酮8∶2).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.79(1H，ddt，J＝17.10，10.17，6.64(t))；4.99(1H，ddd，J＝17.14，1.94，1.61)；4.94(1H，m)；3.92(4H，m)；3.55(1H，m)；3.40(1H，m)；2.03(2H，m)；1.77(1H，dd，J＝12.82，3.55)；1.63(1H，m)；1.57(1H，dd，J＝12.72，3.67)；1.54-1.28(12H，m)；0.978(3H，s)；0.910(3H，s)ppm.
0℃下向10.4(1.453克，5.145毫摩尔)在CH2Cl2(25.7毫升)和三乙胺(3.9毫升，20.58毫摩尔)中的溶液添加TsCl(1.962克，10.29毫摩尔)于CH2Cl2(15.4毫升)中的溶液和少量4-二甲氨基吡啶。室温下搅拌20小时，减少体积至50％，过滤沉淀，彻底蒸除溶剂，HPLC提纯(己烷∶丙酮85∶15)得到10.5(2.126克，95％)。Rf0.25(己烷∶丙酮85∶15)。
向10.5(2.126克，4.870毫摩尔)的乙醚(250毫升)溶液中添加LiAlH4(3.69克，97.40毫摩尔)并且搅拌该被回流悬浮液5小时。冷却至0℃后，小心添加饱和Na2SO4溶液直至灰色沉淀消失为止。加入少数过量Na2SO4溶液，继续搅拌3小时。用硅藻土过滤沉淀，通过将其悬浮于乙醚将其洗涤2次。再次过滤，蒸除溶剂，HPLC(异辛烷∶乙酸乙酯98∶2)提纯残余物，得到10.6(1.14克，88％)。Rf0.20(异辛烷∶乙酸乙酯98∶2).IR(膜)3076；2949；2869；1641；1464；1090 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.81(1H，ddt，J＝17.17，10.21，6.63(t))；4.99(1H，ddd，J＝17.02，2.08，1.58)；4.93(1H，m)；3.92(4H，m)；2.02(2H，m)；1.64(2H，m)；1.54(2H，m)；1.52-1.33(7H，m)；1.26(2H，m)；0.971(3H，s)；0.911(3H，s)；0.907(3H，d，J＝6.83)；0.895(1H，m)ppm.
实施例54合成10.7-78℃下将臭氧通入由10.5(565毫克，2.121毫摩尔)CH2Cl2(16.8毫升)和2.5M NaOH于MeOH(4.24毫升)中的溶液形成的溶液，直至保持浅蓝色为止。用乙醚和水稀释反应混合物，待升温至室温后，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并且蒸除溶剂。柱色谱(乙烷∶丙酮9∶1)和HPLC(己烷∶丙酮97∶3)提纯残余物，得到酯(405毫克，64％)。将该酯(400毫克，1.340毫摩尔)和对甲苯磺酸吡啶鎓(101毫克，于丙酮中，13.4毫升)的溶液与几滴水回流3小时。冷却至室温后，蒸除溶剂，将残余物溶于乙醚，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸除溶剂，柱色谱(硅胶，己烷∶丙酮9∶1)和HPLC(己烷∶丙酮96∶4)提纯得到10.7(256毫克，75％)和10.6(83毫克，21％)。Rf0.19(己烷∶丙酮93∶7).IR(膜)1739；1705(s)；1454；1436；1249cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.67(3H，s)；2.49(1H，dt，J＝13.62(t)，6.39)；2.33-2.24(3H，m)；2.03(1H，ddd，J＝12.90；6.24；3.29)；1.80-1.58(4H，m)；1.56-1.47(3H，m)；1.33(1H，m)；1.11(3H，s)；1.07(3H，s)；1.02(1H，m)；0.943(3H，d，J＝6.90)ppm.
实施例55合成醛10.8和10.9A.在-60℃向FOSMIC(19.6微升，113.6微摩尔)的乙醚(475微升)溶液添加2.5M丁基锂的己烷(52微升，130.5微摩尔)溶液。搅拌15分钟，加入10.7(28.9毫克，113.6微摩尔)的乙醚(119微升)溶液，使混合物温度达到0℃，继续搅拌1.5小时。小心添加37％HCl水溶液(200微升)，剧烈搅拌混合物过夜。用乙醚稀释，用乙醚和乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗有机相，干燥(Na2SO4)。用重氮甲烷处理溶液，其过量部分通过添加硅胶而被消除。过滤，蒸除溶剂，柱色谱(硅胶；己烷∶丙酮9∶1)提纯得到10.8和10.9(7.4∶1，17毫克，64％)。HPLC(己烷∶丙酮96∶4)分离混合物。Rf0.35(己烷∶丙酮9∶1).IR(膜)2934；2863；1739；1719；1438；1374；1248；1171cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.80(1H，d，J＝2.89)；3.66(3H，s)；2.29(2H，m)；1.99(1H，dt，J＝12.53，3.29(t))；1.86(1H，m)；1.74(2H，m)；1.63-1.44(4H，m)；1.39(1H，m)；1.23(2H，m)；1.17(3H，s)；1.02(1H，m)ppm.B.室温下将碘化三甲基锍(107.0毫克，0.514毫摩尔)和2.5M丁基锂(于己烷132微升中，0.29毫摩尔)于THF(6.2毫升)中的溶液所形成的悬浮液搅拌1小时。冷却至0℃后，加入10.7(52.3毫克，0.206毫摩尔)于THF(4.1毫升)中的溶液并且在室温下继续搅拌2小时。用CH2Cl2稀释，用水和盐水萃取，干燥(Na2SO4)，蒸除溶剂。柱色谱(硅胶，己烷∶丙酮9∶1)和HPLC(己烷∶丙酮96∶4)提纯残余物，得到2种非对映体10.10(17毫克，33％比值6∶4)和原料10.7(18毫克，33％)。Rf0.17(己烷∶丙酮96.5∶3.5)。
在0℃向10.7(17毫克，63.34微摩尔)的乙醚(3.2毫升)溶液加入三氟化硼合乙醚(40微升，324.6微摩尔)。在0℃搅拌1小时，在室温搅拌12小时。将该混合物倾入乙醚并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。蒸除溶剂后，柱色谱(硅胶，己烷∶丙酮9∶1)提纯残余物，得到10.8和10.9的混合物(11毫克，65％，比率1.61)。借助HPLC(己烷∶丙酮96∶4)分离。Rf0.38(己烷∶丙酮9∶1).IR(膜)2950；2867；1739；1713；1437 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.98(1H，d，J＝2.60)；3.67(3H，s)；2.30(2H，m)；2.01(1H，m)；1.84(1H，m)；1.77-1.64(4H，m)；1.55-1.28(6H，m)；1.18(3H，s)；1.01(3H，s)；0.941(1H，m)；0.927(3H，d，J＝6.88)ppm.
实施例56合成11.13将(-)-樟脑酸11.12(3克，15毫摩尔)于无水THF(45毫升)中的溶液缓慢地加至LiAlH4(1.9克，50毫摩尔)于无水Et2O(40毫升)中的被搅拌悬浮液。回流4小时，待冷却至室温后，加入Na2SO4·10H2O，过滤，蒸除溶液，从EtOAc中结晶，得到二醇(2.28克，88％)。
在37℃用SAMII脂酶(300毫克)处理二醇(0.54克，3.14毫摩尔)于乙酸乙烯酯(10毫升)中的溶液66小时。
蒸除溶剂，柱色谱(硅胶，戊烷∶EtOAc 8∶2)，得到一乙酸酯11.13(0.4克，60％)。Rf0.28(戊烷∶EtOAc 8∶2).IR(膜)3440(s，宽)；2962(s)；2874(m)；1739(s)；1463(m)；1369(m)；1246(s)；1144(w)；1033(s)；971(w)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ4.08(1H，dd，J＝10.80)；3.98(1H，dd，J＝6.10，8.20)；3.58(1H，d，J＝10.75)；3.46(1H，d)；2.20(1H，ddt，J＝8.9)；2.03(3H，s)；1.89(1H，ddd)，1.58(1H，dt)；1.35(2H，2)；1.01(6H，s)；0.81(3H，s)ppm.
实施例57合成11.14向于CH2Cl2∶DMSO(1∶1，8毫升)中的11.13(317毫克，1.48毫摩尔)和Et3N(1.71毫升，14.8毫摩尔)添加SO3吡啶配合物(1.42克，8.88毫摩尔)。室温下搅拌3小时后，将该混合物倾入H2O并且用Et2O萃取。用1NHCl和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)和浓缩。柱色谱(硅胶，戊烷∶EtOAc 9∶1)得到醛(250毫克，80％)。
将于无水THF(2毫升)中的该醛(190毫克，0.90毫摩尔)在0℃加入于无水THF(8毫升)中的三乙基-4-膦酰基乙酸锂(2.83毫摩尔，来自膦酰基乙酸盐和LDA)。于25℃搅拌12小时后，用盐水洗涤混合物并且干燥(MgSO4)。蒸除溶剂得到乙酸盐粗品用EtOH中的K2CO3于室温下加溶剂分解。过滤、蒸除溶剂，柱色谱(硅胶，戊烷∶EtOAc 75∶25)得到11.14(155毫克，65％)。Rf0.31(戊烷∶EtOAc 8∶2).IR(膜)3436(s，宽)；2965(s)；2870(m)；1712(s)；1636(s)；1462(s)；1369(s)；1330(m)；1253(s)；1140(s)；1007(s)；882(m)；832(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.28(1H，dd，J＝10.5，15.4)；6.18(1H，d，J＝15.5)；6.10(1H，dd)；5.80(1H，d)；4.19(2H，q，J＝7.2)；3.71(1H，dd，J＝10.3，5.8)；3.53(1H，dd，J＝8.2)；2.13(1H，m)；2.00(1H，m)；1.94(1H，m)；1.48(1H，m)；1.41(1H，m)；1.28(3H，t)；1.01(3H，s)；0.94(3H，s)；0.68(3H，s)ppm.
实施例58合成11.16室温下在H2气氛中搅拌于EtOAc(1毫升)中的11.14(17毫克，0.064毫摩尔)溶液和5％Rh/Al2O3(20毫克)2小时。硅胶过滤，蒸除溶剂和HPLC(戊烷∶EtOAc 7∶3)提纯得到11.16(16毫克，90％)。Rf∶0.29(戊烷∶EtOAc 75∶25).IR(膜)3385(s，宽)；2941(s)；2860(m)；1735(s)；1455(s)；1371(s)；1248(s)；1152(s)；1022(s)；945(m)；870(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.12(2H，q，J＝7.1)；3.72(1H，dd，J＝10.2，5.4)；3.50(1H，dd，J＝8.7)；2.30(2H，t，J＝7.4)；2.07(1H)，1.88(1H)；1.60(2H，m)；1.53(1H)；1.40(1H)；1.38-1.18(5H，m)；1.25(3H，t)；0.89(3H，s)；0.84(3H，s)；0.68(3H，s)ppm.
实施例59合成11.18室温下搅拌11.16(10毫克，0.037毫摩尔)于无水Et2O(1毫升)和EtMgCl(2M于Et2O中的溶液，144微升，289微摩尔)中的溶液90分钟。添加一滴饱和NH4Cl溶液。硅胶过滤，用戊烷∶EtOAc(6∶4)清洗，浓缩溶剂，HPLC(戊烷∶EtOAc 6∶4)提纯得到11.18(7. 8毫克，75％)。
Rf0.20(戊烷∶EtOAc 8∶2).IR(CH2Cl2)3349(s，宽)；2966(s)；2936(s)；2874(m)；1457(m)；1388(m)；1374(m)；1264(w)；1094(m)；1034(m)；973(w)；946(w)；878(w)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.72(1H，dd，J＝5.4，10.1)；3.51(1H，dd，J＝8.7)；2.09(1H，dddd，J＝9.6)；1.90(1H，dddd，J＝13)；1.46(4H，q，J＝7.4)；1.65-1.15(11H，m)；0.90(3H，s)；0.86(6H，t)；0.84(3H，s)；0.69(3H，s)ppm.
实施例60合成11.17如对于11.18所述以11.16和MeMgBr为原料(产率86％)。Rf0.37(戊烷∶EtOAc 5∶5).IR(CH2Cl2)3354(s，宽)；2937(s)；2868(m)；1466(s)；1375(s)；1204(w)；1150(w)；1090(w)；1040(m)；1008(m)；905(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.72(1H，dd，J＝5.15，9.85)；3.51(1H，dd，J＝9.3)；2.08(1H，m)；1.89(1H，m)；1.53(1H，m)，1.50-1.15(10H，m)；1.21(6H，s)；0.90(3H，s)；0.85(3H，s)；0.69(3H，s)ppm.
实施例61合成11.19向11.17(12毫克，47微摩尔)、氧化N-甲基吗啉(8.5毫克，72微摩尔)和活化分子筛(4，24毫克)于CH2Cl2(400微升)中的溶液加入过钌酸四正丙基铵(0.8毫克，2.35微摩尔)。室温下搅拌2小时后，硅胶过滤混合物。用戊烷∶EtOAc 5∶5洗涤残余物。蒸除溶剂，HPLC(戊烷∶EtOAc 85∶15)提纯得到11.19(8.3毫克，70％)。Rf0.38(戊烷∶EtOAc 8∶2).IR(CH2Cl2)3421(s，宽)；2966(s)；2862(m)；2718(w)；1713(s)；1466(s)；1377(s)；1133(w)；905(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.76(1H，d，J＝2.3)；2.70(1H)；2.04(1H)，1.75-1.21(1H，m)；1.21(6H，s)；1.09(3H，s)；0.87(3H，s)；0.84(3H，s)ppm.
实施例62合成11.20按照由11.17制备11.19所述以11.18为原料进行(产率78％)。Rf0.15(己烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3442(s，宽)；2938(s)；2871(m)；2720(w)；1717(s)；1457(s)；1377(s)；1262(m)；1092(m)；1031(s)；947(w)；877(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.76(1H，d，J＝2.2)；2.70(1H，ddd)；2.06(1H，m)；1.74-1.59(2H，m)；1.51(1H，m)；1.46(4H，q，J＝7.5)；1.41(1H，m)；1.39-1.20(1H，m)；1.09(3H，s)；0.87(3H，s)；0.86(6H，t)；0.84(3H，s)ppm.
实施例63合成11.23在-78℃向LDA(2.11毫摩尔)在THF(2毫升)中的被搅拌溶液添加11.22(0.58克，1.85毫摩尔)于THF(0.4毫升)中的溶液，历时10分钟。缓慢地加热至室温。室温下搅拌2小时，将该反应混合物冷却至-78℃。滴加处于THF(2.5毫升)中的PhNTf2(0.71克，2.0毫摩尔)，缓慢加热至0℃。搅拌过夜，加水，用戊烷萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂，柱色谱(硅胶，己烷∶EtOAc 10∶1)得到11.23(0.47克，65％)。Rf0.30(己烷∶EtOAc 10∶1).IR(膜)37502973；1417；1209；114cm-11H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.60(1H，dd，J＝6.86，3.50)；4.90(1H，q，J＝5.3)；3.54(1H，m)；3.48(1H，m)；2.5(1H，m)；2.3(2H，m)；2.0(2H，m)；1.8(1H，m)；1.5-1.4(10H，m)；1.33(3H，d，J＝5.28)；1.21(3H，s)；1.19(3H，s)；1.18(3H，t，J＝7.05)；1.05(1H，m)；0.94(3H，d，J＝6；52)；0.76(3H，s)ppm.
实施例64合成11.24在-78℃使由WELSBACH发生器产生的臭氧(18毫摩尔/h)气流在30分钟内通过11.23(400毫克，0.83毫摩尔)和固体NaHCO3(112毫克，1.3毫摩尔)于MeOH(200毫升)中的溶液，该溶液变成深蓝色。氮气吹洗溶液直至溶液变成无色为止。在-78℃加入NaBH4(1.0克，26毫摩尔)，15分钟后，再加入同样一份。使该混合物缓慢升温至室温并且搅拌18小时。在-20℃加入硼氢化钠(2.0克，52毫摩尔)。搅拌2小时，缓慢加热至室温。蒸除MeOH，加入饱和NH4Cl溶液，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂得到11.24(300毫克，91％)。Rf0.23(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)3397，2970；2348；1713；1416；1209；114；904cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.90(1H，q，J＝5.3)；3.65(3H，s)；3.64(2H，m)；3.54(1H，m)；3.48(1H，m)；2.70(1H，t，J＝9.36)；2.0(1H，m)；1.80(1H，m)；1.70(2H，m)；1.5-1.4(7H，m)；1.30(6H，m)；1.20(10H ， m)；1.10(1H，m)；1.0(3H，t，J＝6.43)；0.80(3H，s)ppm.
实施例65合成11.26向11.24(90毫克，0.2毫摩尔)溶液添加TsCl(167毫克，0.87毫摩尔)在吡啶(2.5毫升)中的溶液。在-4℃搅拌该混合物18小时。加入乙酸铵溶液，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂得到被用于下一步反应的粗品油。在0℃于无水THF(5毫升)中的LiAlH4(160毫克，4.2毫摩尔)添加于无水THF(5毫升)中的11.25(460毫克，0.11毫摩尔)。回流36小时，小心添加10％HCl溶液直至中和为止。蒸除溶剂，HPLC提纯(己烷∶EtOAc 1∶1)得到11.26(31毫克，61％)。Rf0.29(己烷∶EtOAc 1∶1).IR(膜)3855；2957 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.72(1H，dd，J＝10.20，4.70)；3.41(1H，dd，J＝10.20，9.07)；1.92(1H，m)；1.70(2H，m)；1.60(1H，sbr)；1.56(1H，m)；1.5-1.3(12H，m)；1.25(1H，m)；1.20(6H，s)；1.04(1H，m)；0.95(3H，d，J＝6.71)；0.85(3H，t，J＝7.15)；0.67(3H，s)ppm.
实施例66合成11.27向11.26(30毫克，100微摩尔)，氧化N-甲基吗啉(1.66当量，166微摩尔，19毫克)和分子筛(54毫克，4型，2-3微米)于CH2Cl2(1.5毫升)中的混合物加入过钌酸四丙基铵(5微摩尔，1.8毫克)。搅拌1小时后，立即进行柱色谱(Et2O∶己烷1∶4-1∶1)提纯灰黑色悬浮液，得到11.27(15毫克，50％)。Rf0.33(Et2O∶己烷1∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.69(1H，d，J＝3.31)；2.58(td，J＝3.3，9.1)；1.98(1H，m)；1.87(1H，m)；1.22(6H，s)；0.96(3H，d，J＝6.68)；0.92(3H，t，J＝7.2)；0.87(3H，s)ppm.
实施例67合成12.2室温下将12.1(75毫克，0.268毫摩尔)和甲醇钠(催化量)于超无水甲醇(1.5毫升)中的混合物搅拌24小时(于氩气中)。硅胶过滤，真空浓缩滤液，HPLC分离(硅胶，己烷∶乙酸乙酯75∶25)得到顺式稠合酮(55毫克，73％)和反式异构体(18毫克)。
室温下顺式酮(50毫克，0.179毫摩尔)和1-三甲硅烷基)咪唑(104微升，0.716毫摩尔)于CH2Cl2(1.8毫升)中被搅拌3小时。真空脱除溶剂，加入乙醚，在短硅胶柱上滤除沉淀，浓缩滤液得到73毫克粗品，HPLC(硅胶，己烷∶乙酸乙酯95∶5)提纯得到被保护的醇12.2(50毫克，79％)。Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)cm-1.2958(s)，1710(s)，1464(m)，1379(m)，1320(w)，1249(s)，1156(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ 2.31(3H，m)，2.15(1H，m)，1.95-1.70(5H，m)，1.57(1H，m)，1.43-1.25(8H，m)，1.18(6(+1)H，s)，1.04(3H，s)，0.91(3H，d)，0.10(9H，s)ppm.
实施例68合成12.5在65℃和氮气中搅拌NaH(956毫克，23.9毫摩尔)于无水二甲亚砜(30毫升)中的悬浮液1.5小时。缓慢加入3-乙氧乙基-3-甲基-1-丁炔(3.68克，23.9毫摩尔)，加入12.3(1.77克，4.84毫摩尔)于无水二甲亚砜(10毫升)中的溶液，在室温下继续搅拌0.5小时。将该反应混合物倾入冰冷的饱和NH4Cl溶液。用乙醚萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取液。干燥(MgSO4)，减压蒸发，柱色谱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯8∶2)提纯残余物得到12.4(1.24克，67％产率)。室温下搅拌该醇(560毫克，1.6毫摩尔)与重铬酸吡啶鎓(1.8克，4.8毫摩尔)于CH2Cl2(10毫升)中的混合物2小时。柱色谱(己烷∶乙酸乙酯8∶2)直接提纯所形成的酮得到467毫克(84％)。
室温下于氮气中搅拌该酮(369毫克；106毫摩尔)与催化量处于无水甲醇(10毫升)中的甲醇钠形成的溶液12小时。硅胶过滤反应混合物，使用甲醇作为洗提液。减压蒸发得到的残余物在硅胶柱(乙酸乙酯∶己烷2∶8)上被提纯，HPLC(乙酸乙酯∶己烷2∶8)分离得到纯12.5(149毫克，65％)。Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3398，2979，2934，2875，2291，2226，1708，1464，1443，1378，1360，1334，1253，1160，1124，1081，1053cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.18(3H，t)；3.67(1H，dq，J＝9.11，7.05 Hz)；3.49(1H，dq，J＝9.11，7.10 Hz)；5.68(1H，q，5.24 Hz)；1.32(3H，d，5.24 Hz)；1.49(3H，s)；1.43(3H，s)；2.23(2H，m)；1.06(3H，d，6.48 Hz)；1.06(3H，s)；2.44(1H，m)ppm.
实施例69合成12.6在60℃搅拌12.4(1.035克，3.1毫摩尔)和对甲苯磺酸(295毫克，1.55毫摩尔)于甲苯(50毫升)中的溶液1小时。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液，用乙醚萃取，洗涤并干燥(MgSO4)。柱色谱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯85∶15)提纯残余物，过滤并蒸除溶剂得到12.6(567毫克，70％)。Rf0.45(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3426，2932，2868，2223，1615，1457，1372，1165cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.14(1H，s，J＝28.78 Hz)；5.20(1H，s)；1.88(3H，s)；2.34(1H，d，J＝3.41 Hz)；2.38(1H，d，Jc’d＝3.45Hz，Jcc’＝16.76 Hz)；1.06(3H，d，J＝6.56 Hz)；0.93(3H，s)；4.08(1H，m)ppm.
实施例70合成12.7在0℃于氮气氛中搅拌12.6(300毫克，1.15毫摩尔)3-氯-过氧苯甲酸(497毫克，80％，2.31毫摩尔)和Na2HPO4(163毫克，1.15毫摩尔)于无水THF(30毫升)中的混合物3天。用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)稀释该混合物，用10％Na2SO3溶液饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤，减压脱除溶剂，柱色谱(硅胶，乙酸乙酯∶己烷2∶8)得到环氧化物(90毫克，66％)。
室温下搅拌该产物(50毫克，0.181毫摩尔)和重铬酸吡啶鎓(203毫克，0.54毫摩尔)于CH2Cl2(4毫升)中的混合物2小时。借助柱色谱(己烷∶乙酸乙酯8∶2)提纯反应混合物得到反式稠合酮(36毫克，69％)。
室温下搅拌该酮(80毫克，0.328毫摩尔)和1，8-重氮二环〔5，4，0〕十-碳-7-烯(76毫克，0.5毫摩尔)于CH2Cl2(2毫升)中的溶液3天。倾入饱和NH4Cl溶液，用乙醚萃取，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后，脱除溶剂，用HPLC(乙酸乙酯∶己烷15∶85)提纯残余物，得到12.7(8毫克，27％)和反式稠合异构体(30毫克)。Rf0.24(乙酸乙酯∶己烷15∶85).IR(膜)3410，2952，2239，1712，1460，1379，1139，1307，1271，1232，1152，1068 cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.52(3H，s)；2.95(1H，d，4.47 Hz)；2.71(1H，d，5.65 Hz)；1.05(3H，s)；1.05(3H，d，6.5 Hz)ppm.
实施例71合成12.10
在-78℃臭氧分解处于CH2Cl2∶MeOH 50毫升(1∶1)中的维生素D2(2克，5.05毫摩尔)，在-78℃与二甲基硫醚(8毫升)作用30分钟，蒸除溶剂得到粗品12.8。将其溶于THF(30毫升)，边搅拌边加入5％HCl(10毫升)。在30℃继续搅拌36小时(在氮气中)。蒸除溶剂，添加乙醚，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到残余物。闪蒸色谱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯8∶2)得到白色晶体12.9和20-S-异构体(736毫克，70％，2.5∶1)。室温下在氮气中用NaBH4(73毫克，1.92毫摩尔)处理于MeOH(25毫升)中的该混合物(200毫克，0.96毫摩尔)20分钟。加入HCl溶液(10％，8毫升)，搅拌10分钟后，蒸除甲醇。加入乙醚，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，分离C-20差向异构体(HPLC，己烷∶乙酸乙酯∶甲醇；100∶100；1.5)得到12.10(140毫克，69％)。Rf∶0.45(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇5∶4∶1).IR(膜)2795，2703，1719，1700，1380 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝6.75 Hz)0.89(s)and 1.02(s)(3H)，3.30-3.94(3H，m)ppm.
实施例72合成12.12将12.10(170毫克，0.8毫摩尔)和TsCl(229毫克，1.20毫摩尔)于无水吡啶(10毫升)中的溶液在0℃保持13小时。将其倾入冰水，萃取、洗涤(NaHCO3饱和溶液)，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂，闪蒸色谱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯6∶4)得到12.11(163毫克，56％)。如实施例61中对12.4所述进行12.11(160毫克，0.44毫摩尔)与3-乙氧乙基-1-丁炔(2.2毫升)阴离子反应。闪蒸色谱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯8∶2)得到86毫克(56％)产物。室温下在N2气中搅拌该醇(56毫克，0.16毫摩尔)和重铬酸吡啶鎓(241毫克，0.64毫摩尔)于无水二氯甲烷(7毫升)中的混合物。立即进行闪蒸色谱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯8∶2)得到12.12(39毫克，70％)。Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯9∶1).IR(膜)2231，1708 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.56 Hz)and 0.96(d，J＝6.67 Hz)(3H)，1.03(3H，s)，1.18(3H，m)，1.31(3H，d，J＝5.31 Hz)，1.42(3H，s)，1.478(s)and 1.482(s)(3H)，3.43-3.69(2H，m)，5.08(1H，m)ppm.
实施例73合成12.13按照制备12.12所述以12.10和3-(乙氧基)-乙氧基-乙基-1-戊炔为原料进行Rf0.35(己烷∶EtOAc～9∶1).IR(膜)2234；1708cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.10(1H，q，J＝5.21)；3.68(1H，m)；3.48(1H，m)；1.31(3H，d，J＝5.21)；1.17(3H，dd，J＝7.03，7.03)；1.04(3H，s)；0.97(3H，d，J＝6.63)；0.94(6H，m)ppm.
实施例74合成12.14室温下在H2气(大气压力)中搅拌2.12(19毫克，0.055毫摩尔)、5％Rh/Al2O3(8毫克)和EtOAc(2.5毫升)的混合物1小时。短柱硅胶(己烷∶EtOAc 7∶3)过滤混合物，HPLC(己烷∶EtOAc 9∶1)提纯得到12.14(17毫克，89％)。
Rf0.50(己烷∶EtOAc 8∶2)。
IR(膜)1708 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.86(1H，q，J＝5.33)；3.50(2H，m)；1.26(3H，d，J＝5.33)；1.19(3H，s)；1.17(3H，dd，J＝6.90，6.90)；1.17(3H，s)；1.02(3H，s)；0.82(3H，d，J＝6.67)ppm.
实施例75合成12.15在-78℃于N2气中向LDA(0.50毫摩尔)于无水THF(3.5毫升)中的溶液滴加4-膦酰基巴豆酸三乙酯(90％，124微升，0.50毫摩尔)。在-78℃继续搅拌30分钟。滴加12.9(88毫克，0.42毫摩尔)于无水THF(1.5毫升)的溶液。在-78℃搅拌2小时。随后在1小时内升温至室温。用乙醚稀释混合物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。HPLC(己烷∶EtOAc 88∶12)提纯得到12.15(110毫克，85％)。Rf0.41(己烷∶EtOAc 8∶2).IR(膜)1708，1639，1616，1004 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.23(1H，dd，J＝15.39，11.00)；6.12(1H，dd，J＝15.19，10.99)；5.93(1H，dd，J＝15.19，9.66)；5.80(1H，d，J＝15.39)；4.20(2H，m)；1.29(3H，dd，J＝7.08，7.08)；0.96(3H，d，J＝6.65)；1.01(3H，s)ppm.
实施例76合成12.14室温下于H2(大气压力)中搅拌12.13(67毫克，0.23毫摩尔)，5％Rh/Al2O3(30毫克)和EtOAc(4毫升)1.5小时。短柱硅胶(己烷∶EtOAc 1∶1)过滤混合物。HPLC(己烷∶EtOAc 88∶12)提纯得12.14(63毫克，93％)。Rf0.49(己烷∶EtOAc 8∶2).IR(膜)1735，1707cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.12(2H，q，J＝7.20 Hz)；1.25(3H，t，J＝7.20 Hz)，1.02(3H，s)；0.82(3H，d，J＝6.65)ppm.
实施例77合成12.15按照对于10所述采用正丁基锂(1.6M溶液，于己烷中，175微升，0.28毫摩尔)作为碱使12.14(60毫克，0.19毫摩尔)与13.2(162毫克，0.28毫摩尔)进行Horner-Witting偶联反应。闪蒸色谱(己烷∶EtOAc 1∶1)和HPLC分离(己烷∶EtOAc 18∶1)得到12.15(80毫克，62％)。Rf0.64(己烷∶EtOAc 9∶1)。
实施例78合成12.17按照由12.9制备12.15所述通过Horner Witting反应以12.8为原料进行，室温下进行NaOEt-EtOH-诱导的差向异构化21小时(总产率48％)。Rf0.28(正戊烷∶丙酮94∶6).IR(膜)2957(s)；1713(s)；1641(s)；1463(m)；1137(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.21(1H，dd，J＝10.8，15.3)；6.10(1H，dd，J＝10.8，15.1)；5.99(1H，dd，J＝8.8，15.1)；5.77(1H，d，J＝15.3)；4.19(2H，q，J＝7.1)；2.32(4H，m)；2.15(1H，m)；1.92(1H，m)；1.84(1H，m)；1.75(3H，m)；1.60(2H，m)；1.44(1H，m)；1.35(1H，m)；1.29(3H，t，J＝7.1)；1.05(3H，d，J＝6.5)；1.04(3H，s)ppm.
实施例79合成12.18按照由12.15制备12.16所述以12.17为原料(产率88％)。Rf0.35(正戊烷∶丙酮96∶4).IR(膜)2954(s)；1733(s)；1713(s)；1380(s)；1159(s)；1097(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.12(2H，q，J＝7.1)；2.31(5H，m)；2.15(1H，m)；1.91(3H，m)；1.75(2H，m)；1.56(3H，m)；1.43-1.24(6H，m)；1.25(3H，t，J＝7.1)；1.19(1H，m)；1.03(3H，s)；0.89(3H，d，J＝6.6)ppm.
实施例80合成类似物1按照以13.1和10-羟基-10-甲基癸醛为原料制备11所述进行。Rf0.40(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3374(s)；3025(w)；2969(s)；2929(s)；2853(s)；1634(m)；1466(w)；1432(w)；1366(w)；1306(w)；1266(w)；1218(w)；1149(w)；1054(w)；975(w)；958(w)；907(w)；800(w)；737(w)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，dd，J＝11，15 Hz)；6.03(1H，d，J＝11 Hz)；5.71(1H，dt，J＝15 Hz)；5.31(1H，d，J＝7 Hz)；4.99(1H，d)；4.42(1H，t，J＝5.5 Hz)；4.20(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝13 Hz)；2.54(1H，dd，J＝4 HZ°；2.06(2H，dd，J＝7 Hz)；1.96(2H，t，J＝5.5 Hz)；1.85-1.65(3H，m)；1.50-1.15(18H，m).
实施例81合成类似物2按照制备13所述以1.8d为原料。Rf0.37(二氯甲烷∶甲醇88∶12).IR(膜)3368；1610；1374；1049cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.31(1H，d，J＝11.2)；6.06(1H，d，J＝11.2)；4.15(1H，bs)；4.13-4.04(2H，m)；2.75-2.64(2H，m)；2.49(1H，dd，J＝13.1，3.8)；2.40(1H，m)；2.28(1H，dd，J＝13.8，7.9)；2.21(1H，dd，J＝13.5，7.1)；2.15-0.70(22H，)；1.21(6H，s)；0.9(3H，d，J＝6.73)ppm.
实施例82合成类似物3
按照制备11所述以1.11d为原料。Rf0.32(丙酮∶己烷4∶6).IR(膜)3356；1441；1378；1215；1144cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，d，J＝11.4)；6.18(1H，d，J＝11.4)；5.32(1H，bs)；5.02(1H，s)；4.43(1H，m)；4.21(1H，m)；2.87(1H，dm，J＝13.6)；2.61(1H，dd，J＝3.4 Hz，J＝13.2Hz)；2.30(1H，dd，J＝7.3，13.2)；2.01-1.93(2H，m)；1.25(6H，s，20％20-epi)；1.21(6H，s)；0.87(3H，d，J＝6.7)；0.76(3H，d，J＝6.6，20％20-epi)ppm.
实施例83合成类似物4在-78℃和氮气氛中向13.1(76毫克，0.13毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液滴加正丁基锂(52微升，0.13毫摩尔)，2.5M溶液，于己烷中)。在-78℃搅拌所形成的深红色溶液1小时。加入2.5(25毫克，0.065毫摩尔)于THF(1毫升)中的溶液。在-78℃搅拌该红色溶液1小时。加热至室温，立即通过硅胶柱(EtOAc∶己烷1∶30)过滤反应混合物，HPLC(EtOAc∶己烷1∶200)进一步提纯粗产物(74毫克)得到45.0毫克(92％)偶联产物。
室温(25-30℃)下搅拌该偶联产物(45.0毫克，0.06毫摩尔)和TBAF(1.27毫升，1.27毫摩尔，1M于THF中的溶液)于THF(3毫升)中的溶液39小时。立即通过硅胶柱(MeOH∶CH2Ct21∶20)过滤，HPLC(MeOH∶CH2Cl21∶16)分离粗产物(59毫克)得到4(19.1毫克，78％)。同样得到未知产物(8.3毫克)。Rf0.21(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3378(s)；2954(s)；1643(w)；1453，1383(s)；1264(s)；1142(w)；1057(s)；742(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.2 Hz)；6.05(1H，d，J＝11.2 Hz)；5.32(1H，m)；4.98(1H，m)；4.45(1H，m)；4.20(1H，m)；3.30(1H，m)；2.60(1H，dd，J＝3.9，13.2 Hz)；2.42(1H，m)；2.30(1H，dd，J＝7.4，13.2 Hz)；2.24(2H，m)；1.96(2H，m)；1.79(1H，d，J＝13.1Hz)；1.65(6H，m)；1.47(2H，m)；1.25(1H，m)；0.90(3H，d，J＝6.6 Hz)；0.89(6H，dd，J＝6.8 Hz)；0.75(3H，s)；0.74(3H，d，J＝7.2 Hz).
实施例84合成类似物5和前维生素56在-78℃和氮气氛中向13.1(110毫克，0.188毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液滴加正丁基锂(76微升，0.188毫摩尔，2.5M于己烷中的溶液)。在-78℃搅拌所形成的深红色溶液1小时。加入2.7(36毫克，0.094毫摩尔)于THF(1毫升)中的溶液。在-78℃搅拌该红色溶液1小时。缓慢加热至室温，立即通过硅胶柱(EtOAc∶己烷1∶20)过滤反应混合物，HPLC(EtOAc∶己烷1∶200)进一步提纯粗产物(117毫克)得到66毫克(93％)偶联产物。
30-40℃下搅拌该偶联产物(65.0毫克，0.087毫摩尔)和TBAF(2.61毫升，2.61毫摩尔，1M于THF中的溶液)于THF(8毫升)中的溶液40小时。立即通过硅胶柱(MeOH∶CH2Cl21∶20)过滤，HPLC(MeOH∶CH2Cl21∶20)分离粗产物(82毫克)得到5(23.3毫克，66％)和56(4.2毫克，12％)。5Rf0.15(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3385(s)；2956(s)；1642(w)；1450，1383(s)；1056，909(s)；734(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.2 Hz)；6.06(1H，d，J＝11.2 Hz)；5.31(1H，d，J＝2.2 Hz)；4.99(1H，d，J＝2.2 Hz)4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.31(1H，m)；2.60(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)；2.42(1H，m)；2.29(1H，dd，J＝7.4，13.1 Hz)，2.02(4H，m)；1.80(1H，d，J＝13.0 Hz)；1.65(5H，m)；1.45(4H，m)；0.90(3H，d，J＝6.6 Hz)；0.89(6H，dd，J＝6.6 Hz)；0.75(3H，s)；0.74(3H，d，J＝7.2 Hz).56Rf0.15(二氯甲烷∶甲醇，20∶1).IR(膜)3384(s)，2956，2863(s)，1640(w)，1453，1383(s)，1056，908(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.89(1H，d，J＝12.2 Hz)；5.68(1H，d，J＝13.0 Hz)；5.65(1H，br s)；4.18(1H，br s)；4.10(1H，m)；3.33(1H，m)；2.43(1H，dd，J＝4.5，16.8 Hz)；2.10(2H，m)；2.00(2H，m)；1.72(3H，s)；1.71(2H，m)；1.60(4H，m)；1.45(3H，m)；1.33(2H，m)；0.92(3H，d，J＝6.8 Hz)；0.90(3H，d，J＝6.6 Hz)；0.88(3H，d，J＝5.9 Hz)；0.80(3H，s)；0.77(3H，d，J＝7.2 Hz).MS(m/z)404(5)，387(6)，386(4)，229(30)，211(30)，95(40).
实施例85合成6在-78℃和氮气氛中向13.2(57毫克，0.099毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液滴加正丁基锂(40微升，0.099毫摩尔)，2.48M溶液，于己烷中)。在-78℃搅拌所形成的深红色溶液1小时。加入2.7(19毫克，0.049毫摩尔)于THF(1.5毫升)中的溶液。在-78℃搅拌该红色溶液1小时。缓慢加热至室温，立即通过硅胶柱(EtOAc∶己烷1∶20)过滤反应混合物，HPLC(EtOAc∶己烷1∶140)进一步提纯粗产物(44毫克)得到32.0毫克(88％)偶联产物。
30-45℃下搅拌该偶联产物(32.0毫克，0.043毫摩尔)和TBAF(1.96毫升，1.96毫摩尔，1M于THF中的溶液)于THF(4毫升)中的溶液40小时。立即通过硅胶柱(MeOH∶CH2Cl21∶20)过滤，HPLC(MeOH∶CH2Cl21∶20)分离粗产物(17毫克)得到E-与Z-异构体的4/1混合物(15.5毫克，91％)。
再次用特殊HPLC柱(RsiL CN，10微米；5.0毫升/分钟；5.0毫克/500微升/注射)分离混合物，洗提剂己烷∶异丙醇∶CH3CN89∶10∶1，得到13.2毫克类似物6(E-异构体)和2毫克2-异构体。二者均被分离数次。IR(膜)3380(s)；2957(s)；1616(w)；1452，1381(m)；1047(s)；736(m)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.2)；5.94(1H，d，J＝11.2)；4.08(2H，m)；3.33(1H，m)；2.64(1H，dd，J＝3.8，13.3)；2.48(1H，dd，J＝3.7，13.3)；2.43(1H，m)；2.29(1H，dd，J＝7.7，13.4)；2.18(1H，dd，J＝6.7，13.3)；2.07(1H，d，J＝13.0)；2.00(1H，m)；1.88(2H，m)；1.86(1H，d，J＝13.1)；0.93(3H，d，J＝6.3)；0.91(3H，d，J＝6.4)；0.89(3H，d，J＝6.5)；0.79(3H，d，J＝7.8)；0.87(3H，s)ppm.MS(m/z)392(M+，5)；374(8)；308(10)；235(50)；217(40)；55(100).
实施例86合成类似物7按照制备11所述。IR(膜)3380(s)；2939(s)；1625(w)；1452，1383(m)；909(m)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.2)；6.04(1H，d，J＝11.2)；5.32(1H，t，J＝1.4)；4.99(1H，m)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；2.60(1H，dd，J＝3.9，13.2)；2.43(1H，dt，J＝13.7，5.1)；2.29(1H，dd，J＝7.4，13.2)；2.03(1H，m)；2.02(1H，d，J＝13.1)；1.96(2H，m)；1；80(1H，d，J＝13.0)；1.21(6H，s)；0.89(3H，d，J＝6.8)；0.75(3H，s)；0.73(3H，d，J＝6.3)ppm.MS(m/z)404(M+，1％).
实施例87合成类似物8按照制备13所述。UVλmax＝249.5nm.IR(膜)3382(s)；2935(s)；1615(w)；1454，1380(m)；1048(m)；909，734(s)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.2)；5.94(1H，d，J＝11.2)；4.09(2H，m)；2.67(1H，dd，J＝3.8，13.3)；2.49(1H，dd，J＝3.8，13.3)；2.43(1H，m)；2.29(1H，dd，J＝7.6，13.3)；2.19(1H，dd，J＝6.7，13.2)；2.04(1H，d，J＝13.0Hz)；2.00(1H，m)；1.90(1H，m)；1.86(1H，m)；1.84(1H，d，J＝13.0Hz)；1.70(1H，m)；1.56(3H，m)；1.21(6H，s)；0.89(3H，d，J＝6∶9)；0.77(3H，d，J＝7.3)；0.76(3H，s)ppm.
实施例88合成类似物9按照制备11所述。Rf0.30(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3386(s)；2932，2874(s)；1640(w)；1456，1475(s)；1141，1053(s)；816(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.3 Hz)；6.10(1H，d，J＝11.3 Hz)；5.25(1H，d，J＝1.7 Hz)；5.05(1H，d，J＝2.2 Hz)；4.40(1H，m)；4.24(1H，m)；3.65(2H，m)；3.46(2H，m)；2.62(1H，dd，J＝4.1，12.8 Hz)；2.47(1H，m)；2.25(1H，dd，J＝10.8，12.3 Hz)；2.12(2H，m)；2.02(1H，m)；1.80(3H，m)；1.70(3H，m)；1.55(4H，m)；1.35(2H，m)；1.23(6H，s)；0.8(3H，s).
实施例89合成类似物10按照制备11所述。在TBMBS醚的阶段借助HPLC(硅胶；乙酸乙酯∶戊烷15∶85)分离二种差向异构体。NOE测定各自结构。Rf0.36(二氯甲烷∶甲醇7∶1).10αRf0.20二氯甲烷∶甲醇92∶8).IR(膜)3324，2986，2880，1455，1414，1378，1260，1130 cm-1.1H NMR(MHz，CDCl3)δ6.45(1H，dd，J＝11，15 Hz)；6.05(1H，d，J＝11 Hz)；5.71(1H，dt，J＝7.5 and 15 Hz)；5.30(1H，m)；5.00(1H，d，J＝4.5 Hz)；4.98(1H，m)；4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.80(1H，d，J＝8.2 Hz)；3.50(1H，d，J＝8.2 Hz)；3.48(1H，s)；2.58(1H，dd，J＝4，13.2 Hz)；2.35(2H，d，J＝7.5 Hz)；2.28(1H，dd，J＝7.2，13.2 Hz)；1.95(2H，t，J＝5.5 Hz)；1.7-1.5(4H，m)；1.48(4H，q，J＝7.5 Hz)；1.43(2H，m)；1.25(3H，s)；0.85(6H，t，J＝7.5 Hz).10β1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.46(1H，dd，J＝11，15 Hz)6.05(1H，d，J＝11 Hz)；5.69(1H，dt，J＝7.5，15 Hz)；5.31(1H，t，J＝1.5Hz)；5.00(1H，t，J＝4.7 Hz)；4.98(1H，m)；4.45(1H，m)；4.21(1H，m)；3.67(1H，d，J＝8 Hz)；3.62(1H，d，J＝8 Hz)；2.58(1H，dd，J＝3.4.13.3Hz)；2.40(1H，dd，J＝7.5，14 Hz)；2.35(1H，dd，J＝7.5，14 Hz)；2.28(1H，dd，J＝7，13.3 Hz)；1.97(2H，t，J＝5.5 Hz)；1.75-1.55(4H，m)；1.47(4H，q，J＝7.5 Hz)；1.43(2H，m)；1.27(3H，s)；0.85(6H，t，J＝7.5 Hz).
实施例90合成类似物11在-78℃向无水A-环氧膦13.1(87毫克，15微摩尔)在THF(1.4毫升)中的溶液添加正丁基锂溶液(2.5M，于己烷中，57微升，142.5微摩尔)。搅拌所形成的红色悬浮液1小时。滴加6.12(12毫克，47.2微摩尔)于THF(0.5毫升)中的溶液。于-78℃搅拌反应混合物1小时，撤除冷浴，缓慢加水直至橙色完全消失为止，脱除THF。加入乙醚和饱和NaHCO3，用乙醚萃取水层数次。通过硅胶过滤收集的有机相。真空浓缩滤液，HPLC(戊烷；乙酸乙酯8∶2)提纯残余油，得到24毫克(82％)偶联产物。
向该物质(24毫克，38.8微摩尔)于THF(0.5毫升)中的溶液添加氟化四(正丁基)铵溶液(1M于THF中，311微升，311微摩尔)，室温下，于N2气氛和黑暗中搅拌87小时。蒸除THF，硅胶柱(CH2Cl2∶MeOH 9∶1)和HPLC(CH2Cl2∶MeOH 94∶6)提纯残余物得到15毫克(98％)11。Rf0.16(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3354(s)；2966(s)；2936(o)；2869(m)；1635(w)；1468(m)；1377(s)；1366(s)；1265(m)；1215(m)；1152(s)；1056(s)；976(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝11 Hz，J＝15 Hz)；6.15(1H，d，J＝11 Hz)；5.77(1H，dt，J＝15 Hz，J＝7.5 Hz)；5.31(1H，d，J＜1)；5.00(1H，d)；4.43(1H，t，J＝5.5)；4.21(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝13，3.7 Hz)；2.27(1H，dd，J＝7)；2.10-1.71(7H，m)；1.60-1.25(10H，m)；1.21(6H，s)；0.82(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s).
实施例91合成类似物12按照制备11所述。Rf0.25(二氯甲烷∶甲醇95∶5).IR，(膜)3374(s，br)；2965(s)；2938(s)；2876(m)；1631(m)；1460(m)；1057(s)；976(m)；935(s)；909(s)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝10.7，15 Hz)；6.05(1H，d，J＝10.7 Hz)；5.76(1H，dt，J＝15，7.5 Hz)；5.31(1H，d)；4.99(1H，d)；4.43(1H，t，J＝5.6 Hz)；4.21(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝7，13.2 Hz)；2.25(1H，dd，J＝3.7，13.2 Hz)；2.06-2.00(1H，m)；2.00-1.92(2H，t)；1.84-1.54(5H，m)；1.53-1.38(6H，m)；1.38-1.00(8H，m)；0.87(6H，t)；0.83(3H，s)；0.79(3H，s)；0.66(3H，s).
实施例92合成类似物13在-75℃向13.2(76毫克，133微摩尔)于THF(1.3毫升)中的溶液添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中，51微升，127微摩尔)。搅拌形成的红色悬浮液1小时。滴加6.13(13毫克，46微摩尔)于THF(0.5毫升)中的溶液。在-75℃搅拌反应混合物1小时，随后去除冷浴。添加乙酸乙酯(2毫升)和饱和NaHCO3(2毫升)，用乙酸乙酯萃取水相数次。通过硅胶过滤收集的有机相，真空浓缩滤液，HPLC(戊烷∶乙酸乙酯95∶5)提纯残余油得到11毫克(38％)偶联产物。
向该产物(11毫克，17微摩尔)在MeOH(2.5毫升)和THF(2.5毫升)中的溶液添加大孔树脂-15(1.6克)，室温下，于氩气和黑暗中搅拌9小时。硅胶过滤混合物。用MeOH洗涤大孔树脂-15数次，用硅胶过滤。真空浓缩滤液，HPLC(CH2Cl2∶MeOH95∶5)提纯残余油，得到13(6毫克，86％)。Rf0.19(二氯甲烷∶甲醇95∶5).UVλmax＝240，9nm；(ε＝32.535，7).IR(膜)3443(s，br)；2913(w)，1518(m)；1433(s)；1256(w)；1087(w)，1024(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，dd，J＝10.8，14.9 Hz)；6.05(1H，d，J＝10.8 Hz)；5.72(1H，dt，J＝15，7.7 Hz)；4.12-4.08(2H，m)；2.54(1H，dd，J＝13.5，3.9 Hz)；2.47(1H，dd，J＝13.1，3.5 Hz)；2.3(1H，dd，J＝13.3，7.6 Hz)；2.15(1H，dd，J＝13.3，6.9 Hz)；2.1(1H，dd，J＝13.3，7.1 Hz)；2.03(1H，dd，J＝13.6，8.4 Hz)；1.8-1.9(3H，m)；1.75(1H，m)；1.64-1.5(3H，m)；1.48-1.4(4＋2，q＋m)；1.4-1(7H，m)；0；87(6H，t，J＝7.4 Hz)；0.84(3H，s)；0.79(3H，s)；0.67(3H，s).
实施例93合成类似物14按照制备6.12所述进行6.21α与13.1的偶联。不过甲硅烷基醚的断键在大孔树脂-15存在下于室温下搅拌MeOH溶液4小时完成。过滤化合物14，HPLC(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提纯。Rf0.40(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3386(s)；2969(s)；1641(w)；1468(m)；1366(s)；1154(m)；1058(s)；978(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，dd，J＝10.8，15.1 Hz)；6.04(1H，d，J＝10.8 Hz)；5.71(1H，dt，J＝15.1 Hz，J＝7.5 Hz)；5.30(1H，d，J＜1；4.98(1H，d)；4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.75(1H，dt)；3.61-3.55(2H，m)；2.56(1H，dd，J＝13.2，3.9 Hz)；2.25(1H，dd，J＝7.3Hz)；2.11-1.90(4H，m)；1.81-1.30(9H，m)；1.24(6H，s)；0.89(3H，s)；0.83(3H，s)；0.81(3H，s).
实施例94合成类似物15按照由6.22a制备14所述进行。Rf0.59(二氟甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3380(s，br)；2964(s)；1632(w)；1462(s)；1376(s)；1262(m)；1067(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，dd，J＝10.8，15.1 Hz)；6.04(1H，d)；5.71(1H，dt，J＝7.5 Hz)；5.30(1H，d)；4.98(1H，d)；4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.71(1H，m)；3.60-3.46(2H，m)；2.57(1H，dd，J＝13.4，3.7 Hz)；2.25(1H，dd，J＝7.4 Hz)；2.11-1.9(4H，m)；1.73-1.65(3H，m)；1.60-1.20(10H，m)；0.89(3H，s)；0.87(6H，t)；0.83(3H，s)；0.81(3H，s).
实施例95合成类似物16按照由6.16制备14所述进行。Rf0.27(二氯甲烷∶甲醇95∶5).IR(膜)3380(s，br)；2966(s)；1616(w)；1551(m)；1422(s)；1278(s)；1156(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，J＝10.9，15.2 Hz)；6.07(1H，d，J＝10.9 Hz)；5.76(1H，dt)；5.31(1H，d，J＜1)；5.00(1H，d)；4.44(1H，t，J＝5.8 Hz)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝13.3，3.6 Hz)；2.27(1H，dd，J＝6.8 Hz)；2.10-1.50(11H，m)；1.45(4H，q，J＝7.5 Hz)；1.42-1.00(7H，m)；0.86(6H，t，J＝7.5 Hz)；0.80(3H，s)；0.78(3H，s)；0.67(3H，s).
实施例96合成类似物17按照制备11所述。Rf0.31(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3384(s)；2968(s)；1631(m)；1467(s)；1365(s)；1265(m)；1154(m)；1090(s)；1056(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，J＝10.6，15 Hz)；6.05(1H，d，J＝10.6)；5.73(1H，dt，J＝15，7.5 Hz)；5.31(1H，d)；4.99(1H，d，J～1)；4.43(1H，t，J＝5.5 Hz)；4.22(1H，m)；3.75(1H，m)；3.55(1H，m)；3.48(1H，m)；2.57(1H，dd)；2.27(1H，dd)；2.00(4H，m)；1.75(2H，t，J＝5.6 Hz)；1.83-1.20(7H，m)；1.25(6H，s)；0.88(3H，s)；0.86(3H，s)；0.83(3H，s).
实施例97合成类似物18按照由6.22β制备14所述。Rf0.54(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3380(s，br)；2964(s)；2875(s)；1632(w)；1462(s)；1364(m)；1266(m)；1091(s)；1065(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，J＝10.7，15.1 Hz)；6.05(1H，d，J＝10.7 Hz)；5.72(1H，dt，J＝7.5 Hz)；5.31(1H，d)；4.99(1H，d)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；3.71(1H，dt)；3.55-3.45(2H，m)；2.57(1H，dd，J＝13.3，3.7 Hz)；2.28(1H，dd，J＝7.0 Hz)；2.02-1.90(4H，m)；1.72(2H，t)；1.61-1.43(11H，m)；0.87(3H，s)；0.85(3H，s)；0.84(6H，t)；0.83(3H，s).
实施例98合成类似物19在-5℃向6.27(12毫克，19微摩尔)在THF(1毫升)中的溶液滴加MeMgBr(50微升，3M于Et2O中，8当量)溶液。过夜加热至室温，倾入冰-NH4Cl溶液-乙醚混合物。干燥(MgSO4)有机相。过滤、蒸发和柱色谱(乙醚∶己烷1∶9-1∶4)得到双甲硅烷基化类似物(10毫克，82％)。按照制备类似物11所述进行TBAF去保护反应，得到19(5毫克，80％)。Rf0.27(MeOH∶CH2Cl21∶1 9).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝10.8，15.2)；6.05(1H，10.8)；5.76(1H，dt，J＝7.7，15.1)；5.31(1H，dd，J＝1，2)；5.00(1H，brs)；4.43(1H，t，J＝5.7)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝3.8，13.3)；2.26(1H，dd，J＝7.5，13.3)；1.21(6H，s)；0.82(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s)ppm.
实施例99合成类似物20
按照制备19所述采用EtMgBr以6.27为原料进行(产率50％)。Rf0.29(MeOH∶CH2Cl21∶19).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.06(1H，d＝10.8)；5.76(1H，dt，J＝7.5，15.1)；5.31(1H，dd，J＝1，2)；5.00(1H，brs)；4.43(1H，t，J＝5.5)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝3.6，13.2)；2.26(1H，dd，J＝7.2，13.3)；1.46(4H，q，7.5)；0.86(6H，t，J＝7.5)；0.82(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s)ppm.
实施例100合成21按照由6.26制备19所述以6.30为原料(产率48％)。Rf0.16CH2Cl2(MeOH 1∶19).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.06(1H，d＝10.8)；5.76(1H，df，J＝7.5，15.1)；5.31(1H，dd，J＝1，2)；5.00(1H，brs)；4.43(1H，1，J＝5.5)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝3.6，13.2)；2.26(1H，dd，J＝7.2，13.3)；1.46(4H，q，7.5)；0.86(6H，t，J＝7.5)；0.82(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s)ppm.
实施例101合成类似物22按照制备11所述。Rf0.30(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3389(s)；2932(s)；1632(w)；1462，1366(m)；1089，1057(s)；736(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.38(1H，dd，J＝10.7，15.1 Hz)；6.04(1H，d，J＝10.7 Hz)；5.72(1H，m)；5.30(1H，s)；4.98(1H，s)；4.41(1H，m)；4.21(1H，m)；3.73(1H，m)；3.66(1H，m)；3.38(1H，m)；2.58(1H，m)；2.27(1H，m)；1.97(4H，m)；1.73(2H，m)；1.60(4H，m)；1.40(2H，m)；1.22(6H，s)；0.87(3H，s).
实施例102合成类似物23按照制备11所述。Rf0.21(二氯甲烷∶甲醇1∶1 7).IR(膜)3384，2932(s)；1630(w)；1455，1365(m)；1265，1152(m)；1089，1054(s)；909，734(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.38(1H，m)；6.05(1H，d，J＝10.8Hz)；5.70(1H，m)；5.28(1H，s)；4.95(1H，s)；4.41(1H，m)；4.21(1H，m)；3.70(2H，m)；3.41(1H，m)；2.55(1H，m)；2.25(1H，m)；2.15(2H，m)；2.00(4H，m)；1.72(4H，m)；1.60(2H，m)；1.40(2H，m)；1.21(6H，s)；1.10(2H，m)；0.89(3H，s).
实施例103合成类似物24按照制备11所述。Rf0.29(CH2Cl2∶MeOH 1∶20)lR(膜)3421(m)；2931(s)；1637(w)；1458，1379(m)；1085(s)；911(s)；935(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.38(1H，m)；6.04(1H，d，J＝10.8Hz)；5.70(1H，m)；5.30(1H，m)；4.98(1H，s)；4.40(1H，m)；4.20(1H，m)；3.58(1H，m)；3.53(1H，m)；3.43(1H，m)；2.92(1H，m)；2.55(1H，m)；2.25(1H，m)；2.08(1H，m)；1.98(4H，m)；1.80(3H，m)；1.60(1H，m)；1.40(3H，m)；1.32(3H，s)；1.28(3H，s)；0.90(3H，s).
实施例104合成类似物25
按照制备11所述。Rf0.30(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3401(s)；2924(s)；1633(w)；1453，1374(m)；1164，1054(s)；738(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.39(1H，m)；6.06(1H，d，J＝10.8Hz)；5.70(1H，m)；5.32(1H，t，J＝1.6 Hz)；5.00(1H，m)；4.43(1H，m)；4.21(1H，m)；2.55(1H，m)；2.25(1H，m)；2.15(1H，dd，J＝8.2，14.0Hz)；2.00(5H，m)；1.90(2H，m)；1.60(4H，m)；1.49(6H，s)；1.40(2H，m)；1.10(1H，m)；0.87(3H，s).
实施例105合成类似物26按照制备11所述。Rf0.36(二氯甲烷∶甲醇7∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.39(1H，dd，10.8，15.2 Hz)；6.04(1H，d，10.8 Hz)；5.68(1H，dt，7，15 Hz)；5.31(1H，dd，1，2 Hz)；4.99(1H，d，1 Hz)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；3.72(1H，ddd，5，7，9.5 Hz)；3.66(1H，ddd，5，7，9.5 Hz)；3.27(1H，dt，4，11 Hz)；2.57(1H，dd，3.7，13.3 Hz)；2.27(1H，dd，7.0，13.4 Hz)；1.24(6H，s)；0.76(3H，d，7.02Hz).
实施例106合成类似物27按照制备11所述。Rf0.23(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3382(s)；2930(s)；1632，1445，1359，1261，1153，1091 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，dd，10.8，15.1 Hz)；6.03(1H，d，10.8 Hz)；5.66(1H，dt，7.5，15.1 Hz)；5.30(1H，brs)；4.98(1H，brs)；4.43(1H，m)；4.21(1H，m)；3.87(1H，ddd，4.5，7，9 Hz)；3.53(1H，ddd，5，7，9 Hz)；2.90(1H，m)；2.80(1H，td，4，10 Hz)；2.57(1H，dd，3.6，13.3 Hz)；2.3t(1H，m)；2.25(1H，dd，7.4，13.3 Hz)；2.10(1H，m)；1.24(6H，s)；1.01(3H，d，6.03 Hz).
实施例107合成类似物28按照制备11所述。Rf0.26(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3384(s)；2929(s)；3026，1631，1443，1363，1261，1218 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，10.8，15.2 Hz)；6.02(1H，d，10.8 Hz)；5.67(1H，dt，7，15 Hz)；5.29(1H，d，1 Hz)，4.97(1H，d，1 Hz)，4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.84(1H，ddd，4，7，9 Hz)；3.49(1H，ddd，4，7，9 Hz)；3.36(1H，W1/2，8 Hz，m)；2.56(1H，dd，4，13 Hz)；2.25(1H，dd，7，13 Hz)；2.19(1H，m)；1.25(6H，s)；0.98(3H，d，6.7 Hz).
实施例108合成类似物29按照制备11所述。Rf0.38(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3357，2926，2857，1366，1056，975，908，801，734 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝15.2，11.0 Hz)；6.04(1H，d，J＝10.9 Hz)；5.67(1H，ddd，J＝15.1，8.5，6.0 Hz)；5.31(1H，bs)；4.99(1H，bs)；4.43(1H，m)；4.21(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝13.2，3.62 Hz)；2.36(1H，dd，J＝13.8，5.8 Hz)；2.26(1H，dd，J＝13.4，7.2 Hz)；1.95(2H，m)；1.70-1.44(1 2H，m)；1.42-1.36(2H，m)；1.27-1.14(2H，m)；1.20(6H，s)；1.05-0.87(2H，m)；0.23(3H，s)；0.62(3H，s).
实施例109合成类似物30按照制备11所述。Rf0.29(二氯甲烷∶甲醇13∶1).IR(膜)3370(s)；3082，3045，2964(s)，1602，1581，1460，1291 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.20(1H，t，7.96 Hz)；6.90(1H，ddd，0.8，1.5，8 Hz)；6.86(1H，dd，1.6，2.2 Hz)；6.71(1H，ddd，0.7，2.1，8Hz)；6.43(1H，dd，10.7，15.5 Hz)；6.08(1H，d，10.7 Hz)；5.89(1H，d，15.5 Hz)；5.31(1H，dd，1.4，1.8 Hz)；5.00(1H，brs)；4.44(1H，dd，5，7Hz)；4.23(1H，m)；3.96(2H，t，6.4 Hz)；2.57(1H，dd，3.73，13.4 Hz)；2.28(1H，dd，6.9，13.4 Hz)；1.978(1H，dd，5，7 Hz)；1.962(1H，ddd，0.6，4，8 Hz)；1.50(4H，q，7.52 Hz)；1.39(6H，s)；0.88(6H，t，7.52 Hz).
实施例110合成类似物31以三甲基硅烷基醚的形式保护醇，以常规方式得到降A-环的附属物。脱除甲硅烷基醚保护基(TBAF，THF)，柱色谱(硅胶，CH2Ct2∶MeOH 24∶1)提纯该混合物得到E-类似物31及其Z-异构体(7，8)，比例为2∶1。Rf0.20(CH3OH∶CH2Cl21∶19).1H NMRE-异构体(CDCl3)δ6.25(1H，d，J＝11.2)；5.94(1H，d，J＝11.3)；4.10(1H，m)；4.05(1H，m)；2.81(1H，m)；2.69(1H，dd，J＝3.8，13.2)；2.25(1H，dd，J＝7.8，13.3)；1.20(6H，s)；0.67(3H，s).1H NMRZ-异构体(CDCl3)δ6.22(1H，d，J＝11.1)；6.08(1H，d，J＝11.1)；4.10(1H，m)；4.05(1H，m)；2.39(1H，dd，J＝6.7，13.4)；1.20(6H，s)；0.67(3H，s).
实施例111合成类似物32按照制备11所述。还得到7-Z-异构体(1∶1)。Rf0.43(二氯甲烷∶甲醇94∶6).IR(膜)3356-2924；1436；1374，1205；1144；1054 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.30-6.29(1H，2×d，J＝11.35，11.11)；6.17-6.14(1H，2×d，J＝11.51-11.46)；5.48(1H，m)；5.33(1H，m)；5.00(1H，dpps)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；3.94(1H，m)；2.60(1H，dm，J＝13)；2.35-2.15(4H，m)；2.50-2.36(2H，m)；1.23(6H，2×s)；2.12-1.91(5H，m)；1.88-1.79(2H，m)；1.71-1.45(7H，m)ppm.
实施例112合成类似物33按照制备11所述。还得到7-Z-异构体(6∶4)。Rf0.31(二氯甲烷∶甲醇94∶6).IR(膜)3367，2936，2865，1433，1363，1308，1217，1152 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.25(1H，2×d，J＝11.55，11.65)；6.18(1H，2×d，J＝11.37，11.36)；5.32(1H，bs)；4.99(1H，bs)；4.43(1H，m；4.21(1H，m)；3.99(1H，ddd，J＝7.2，5.1，5.1)；3.93(1H，ddd，J＝5.7，4.9，4.9)；3.85(1H，m)；3.77(1H，m)；2.60(1H，dd，J＝13.18，3.79)；2；49(1H，dd，J＝6.0，14.1)；2.45-1.23(20H，m)；1.20(6H，2×s)ppm.
实施例113合成类似物34按照制备11所述。还得到7-Z-异构体(6∶4)。Rf0.3(CH2Cl2∶MeOH 94∶6)IR(膜)3371，2929，2865，1428，1360，1298，1152，1049，974 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.18(1H，2×d，J＝11.36，11.46)；6.08(1H，2×d，J＝11.35，11.5)；5.65(2H，m)；4.10(2H，m)；4.05(H，m)；3.95(1H，m)；3.90(1H，m)；3.83(1H，m)；2.71(1H，dd，J＝13.25，3.75)；2.59(1H，dd，J＝13.6，3.6)；2.52-1.56(17H，m)；1.31(3H，s)；1.29(3H，s)；1.21(1H，m)ppm.
实施例114合成类似物35按照制备11所述。还得到7-Z-异构体(1∶1)。Rf0.30(二氯甲烷∶甲醇94∶6).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.21(1H，2×d，J＝9.32，9.7)；6.08(1H，2×d，J＝11.1，11.71)；4.2-4.0(4H，m)；2.62(1H，dm，J＝11.7)；2.49(1H，dm，J＝16.2)ppm.
实施例115合成类似物36按照制备11所述。还得到7-Z-异构体(1∶1)。Rf0.26(二氯甲烷∶甲醇94∶6).IR(膜)3390，2925，2855，1458，1361，1172，1051 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.28(1H，2×d，J＝11.22，11.38Hz)；6.18(1H，2×d，J＝11.95，11.17 Hz)；5.33(1H，appd，J＝1.45 Hz)；5.0(1H，m)；4.44(1H，m)；4.21(1H，m)；4.13(1H，m)；4.04(1H，m)；1.60(1H，dm，J＝12.80 Hz)；2.40(5H，m)；2.20(5H，m)；2.10(4H，m)；1.92(4H，m)；1.85(12H，m)；1.40(12H，m)；1.25(6H，2×s)；1.21(6H，2×s).
实施例116合成类似物37按照制备类似物11所述以11.19为原料。
Rf0.48(CH2Cl2MeOH 9∶1)。IR(，CH2Cl2)3343(br，s)；2962(s)；2861(m)；1640(w)；1558(w)；1456(s)；1375(s)；1261(m)；1057(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.08(1H，d，，J＝10.8)；5.65(1H，dd，J＝15.1，8.6)；5.32(1H，d，J＝1)；5.01(1H，d)；4.42(1H，m)；4.21(12H，m)；2.58(1H，dd，J＝13.1，3.9)；2.47(1H)；2.27(1H，dd，J＝7.6)；1.99(1H，m)；1.95(1H，m)1.76(1H，m)；1.60-1.20(14H，m)；1.21(6H，s)；0.84(3H，s)；0.76(3H，s)；0.67(3H，s)ppm实施例117合成类似物38按照制备类似物11所述以11.20为原料。Rf0.19(CH2Cl2∶MeOH 95∶5).IR(，CH2Cl2)3380(s)；2960(s)；2939(s)；2872(m)；1633(m)；1454(s)；1374(s)；1253(m)；1092(s)；1054(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.08(1H，d)；5.65(1H，dd，J＝8.5)；5.32(1H，d，J＝1)；5.01(1H，d)；4.42(1H，m)；4.22(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝13.2，4.0)；2.47(1H，dd)；2.27(1H，dd，J＝7.6)；2.23-1；90(2H，m)；1.76(1H，m)；1.60-1.50(5H，m)；1.46(4H，q，J＝7.5)；1.50-1.38(4H，m)；1.35-1.15(5H，m)；0.86(6H，t)；0.84(3H，s)；0.76(3H，s)；0.67(3H，s)ppm.
实施例118合成类似物39按照制备类似物11所述以11.21为原料。Rf0.20(CH2Cl2∶MeOH 95∶5).IR(，CH2Cl2)3402(s)；2967(s)2872(m)；1634(w)；1422(m)；1373(m)；1265(s)；1138(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.21(1H，dd，J＝10.8，15.5)；6.07(1H，d)；5.96(1H，dd，J＝15.5)；5.75(2H，2×d)；5.63(1H，dd，J＝8.6)；5.31(1H，d，J＝＜1)；5.01(1H，d)；4.44(1H，m)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd)；2.50(1H，dd，J＝8.9)；2.26(1H，dd)；2.02-1.83(4H，m)；1.55(m)；1.45(m)；1.34(6H，s)；0.98(3H，s)；0.77(3H，s)；0.65(3H，s)ppm.
实施例119合成类似物40按照制备类似物11所述以11.27为原料。同时形成7，8-Z-异构体40Z(比率34∶34’4∶1)。借助硝酸银浸渍的硅胶柱色谱(洗提液MeOHCH2Cl21∶24-1∶6)分离。40Rf0.14(MeOH∶CH2Cl21∶1 4在AgNO3-硅胶上).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.30(1H，dd，J＝10.8，15.2)；6.08(1H，d，J＝10.8)；5.60(1H，dd，J＝8.8，15.2)；5.30(1H，br s)；4.98(1H，d，J＝1.8)；4.43(1H，m)；4.20(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝4.0，13.0)；2.33(1H，q，J＝9)；2.25(1H，J＝8.3，13.0)；2.05(1H，m)；1.88(1H，ddd，J＝3.8，8.3，13)；1.78(1H，m)；1.21(6H，s)；0.93(2H，t，J＝7)；0.94(3H，d，J＝7.0)；0.85(3H，t，J＝6.6)0.65(3H，s)ppm.40ZRf0.10(MeOH∶CH2Cl21∶14在AgNO3-硅胶上).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，t，J＝11)；6.26(1H，d，J＝12.5)；5.33(1H，dd，J＝1，2)；5.28(1H，t，J＝11)；5.01(1H，brs)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；2.84(1H，q，J＝9)；2.59(1H，dd，J＝4.1，13.2)；2.31(1H，dd，J＝6.9，13.4)；1.97(1H，ddd，J＝4，8，1.2)；1.82(1H，m)；1.22(6H，s)；0.96(3H，d，J＝6.7)；0；94(3H，t，J＝7.3)；0.84(2H，t，J＝6.5)；0.70(3H，s)ppm.
实施例120合成类似物41按照制备11所述。Rf0.37(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3376(s，br)，2934(s)，2242(w)，1631(w)，1461(s)，1381(m)，1056(s)，958(m)，911(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.41-6.30(1H，m)；6.10-6.00(1H，m)；5.70-5.59(1H，m)；5.31(1H，d)；5.00(1H，s，br)；4.44(1H，m)；4.22(1H，m)；2.60-2.52(1H，m)；2.30-2.00(4H，m)；1.96(2H，t)；1.90-1.10(14H，m)；1.05(6H，t)；0.95-0.80(6H，m).
实施例121合成类似物42按照制备11所述。Rf0.28(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3382(s)；2925，1660，1455，1261，1055 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ7.12(1H，dd，11.2，15.5 Hz)；6.30(1H，d，15.5 Hz)；6.19(1H，d，3.3 Hz)；6.18(1H，d，11 Hz)；6.17(1H，d，3.3 Hz)；6.06(1H，dt，1，11 Hz)；5.50(1H，ddd，7，8，11 Hz)；5.27(1H，d，2 Hz)；5.05(1H，d，2 Hz)；4.42(1H，m，W1/2 11 Hz)；4.25(1H，m，W1/219 Hz)；2.91(1H，m)；2.64(1H，dm，13 Hz)，2.44(2H，m)；2.31(1H，dd，8.5，13 Hz)；1.83(1H，ddd，4，9，13 Hz)；0.88(3H，t，7.5 Hz)；0.86(3H，t，8 Hz).
实施例122合成类似物43按照制备13所述。Rf0.39(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3377(s，br)，2931(s)，1610(w)，1454(s)，1376(s)，1265(s)，1214(w)，1152(w)，1049(s)，976(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.2)；6.04(1H，d)；4.09(2H，m)；2.69(1H，dd，J＝3.8，13.3 Hz)；2.47(2H，m)；2.29(1H，dd，J＝13.3，7.8 Hz)；2.21-2.07(3H，m)；1.91(1H，m)；1.85(2H，m)；1.73-1.30(17H，m)；1.23(6H，s)；1.05(1H，m)；0.93(3H，s)；0.88(3H，d，J＝6.6 Hz)；实施例123合成类似物44按照制备13所述。Rf0.062(乙酸乙酯∶己烷5∶95).IR(膜)3379，2927，2291，3224，1608，1452，1374，1261，1125，1087.3，1044 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ4.10(2H，dddd)；6.25(1H，d，J＝11.3 Hz)；6.05(1H，d，J＝11.4 Hz)；0.95(3H，s)；1.03(3H，d，J＝6.49Hz)；1.50(6H，s)；2.49(1H，dd，J＝13.4，3.55 Hz)；2.69(1H，dd，J＝13.3，3.83 Hz).
实施例124合成类似物45按照制备13所述。Rf0.24(二氯甲烷∶甲醇4∶96).IR(膜)3422，2976，1642，1451，1267，1088，1048，880 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ1.53(3H，s)；2.97(1H，d，J＝5.55Hz)；2.73(1H，d，J＝5.54 Hz)；1.04(3H，d，J＝5.17 Hz)；0.95(3H，s)；6.25(1H，d，J＝11.38 Hz)；6.04(1H，d，J＝11.30 Hz)；4.00(2H，m).
实施例125合成类似物46按照制备13所述。Rf0.17(二氯甲烷∶甲醇95∶5).IR(膜)3360，3040，2233，1647，1611，811 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ0.93(3H，s)；0.94(3H，d，J＝7.81Hz)；1.49(6H，s)；4.09(2H，m)；6.04(1H，d，J＝11.11 Hz)；6.25(1H，d，J＝11.11 Hz).
实施例126合成类似物47按照制备类似物13所述以12.14为原料。
Rf0.24(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)。UV(MeOH)λmax＝249 nm.IR(膜)3360；3036；1649；1610；811 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.31)；6.03(1H，d，J＝11.31)；4.09(2H，m)；1.21(6H，s)；0.92(3H，s)；0.84(3H，d，J＝6.61)ppm.MSm/z 386(3)；353(1；303(1)；45(100).
实施例127合成类似物48按照制备类似物13所述以12.13为原料。Rf0.31(CH2Cl2∶MeOH 95∶5).IR(膜)3361；3086；2236；1612；811 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.25(1H，d，J＝11，04)；6.04(1H，d，J＝11.04 Hz)；4.10(2H，m)；1.02(6H，t，J＝7.37)；0.95(3H，d，J＝6.71)；0.93(3H，s)ppm.
实施例128合成类似物49
按照由6.26制备19所述以12.15和13.2为原料。Rf0.17(CH2Cl2∶MeOH 95∶5).IR(膜)3364；3026；1599；990；810 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.20)；6.16(1H，dd，J＝15.44，30)；6.04(1H，d，J＝11.20)；5.95(1H，dd， J＝15.29，10.30)；5.70(1H，d，J＝15.44)；5.58(1H，dd，J＝15.28，8.22)；4.08(2H，m)；1.34(6H，s)；0.96(3H，d，J＝6.70)；0.93(3H，s)ppm.
实施例129合成类似物50按照由6.26制备20所述以12.15为原料。Rf0.26(CH2Cl2∶MeOH～95∶5)1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.16)；6.16(1H，dd， J＝15.46，10.32)；6.04(1H，d，J＝11.16)；5.97(1H，dd，J＝15.24，10.32)；5.57(1H，dd，J＝15.24，8.07)；5.52(1H，d，J＝15.46)；4.09(2H，m)；0.98(3H，d，J＝6.71)；0.94(3H，s)；0.87(6H，dd，J＝7.44，7.44)ppm.
实施例130合成类似物51按照由6.26制备19所述以12.16为原料。Rf0.17(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).IR(膜)3360；3036；1610；811 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.09)；6.03(1H，d，J＝11.09)；4.08(2H，m)；1.20(6H，s)；0.92(3H，s)；0.82(3H，d，J＝6.48)ppm.MSm/z 400(29)；382(10)；303(4)；275(11)；257(12)；59(100).
实施例131合成类似物52
按照由6.26制备20所述以12.16为原料。Rf0.28(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).IR(膜)3364；3037；1611；811 cm-1.1HNMR(360 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝10.98)；6.03(1H，d，J＝10.98)；4.08(2H，m)；1.45(4H，q，J＝7.40)；0.92(3H，s)；0.85(6H，t，J＝7.40)；0.82(3H，d，J＝6.55)ppm.MSm/z 428(34)；381(11)；299(6)；45(100).
实施例132合成类似物53按照由6.26制备19所述以12.17为原料。Rf0.20(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).IR(膜).3370(s，br)；3051(w)；2970(m)；1607(m)；1263(s)；1095(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.23(2H，m)；5.99(2H，m)；5.73(1H，d，J＝15.5)；5.65(1H，dd，J＝8.5，15.35)；4.10(1H，m)；4.06(1H，m)；2.69(1H，m)；2.48(3H，m)；2.26(1H，dd，J＝8.0，13.0)；2.15(2H，m)；1.91(1H，m)；1.83(3H，m)；1.72(1H，m)；1.62-1.44(4H，m)；1.35(6H，2s)；1.25(3H，m)；0.99(3H，d，J＝6.8)；0.94(3H，s)ppm.
实施例133合成类似物54按照由6.26制备19所述以12.18为原料。Rf0.19(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).IR(CH2Cl2)3372(s)；2928(s)；1620(w)；1462(m)；1374(s)；1019(s)；974(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.3)；6.04(1H，d，J＝11.3)；4.09(2H，m)；2.69(1H，dd，J＝3.8，13.2)；2.47(3H，m)；2.30(1H，dd，J＝7.7，13.3)；.2.19(1H，dd，J＝6.4，13.2)；2.10(1H，m)；1.90(1H，m)；1.84(2H，m)；1.70(1H，m)；1.62-1.23(19H，m)；1.22(6H，s)；0.93(3H，s)；0.87(3H，d，J＝6.6)ppm.MSm/z实施例134合成类似物55按照由6.26制备20所述以12.18为原料。Rf0.19(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).1R(膜)3383(s，br)；2927(s)；1610(m)；1046(s)；974(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.2)；6.04(1H，d，J＝11.2)；2.46(2H，m)；2.29(1H，dd，J＝7.7，13.2)；2.19(1H，dd，J＝6.5，13.3)；2.10(2H，m)；1.91(1H，m)；1.84(2H，m)；1.70(1H，m)；1.62-1.50(6H，m)；1.47(4H，q，J＝7.5)；1.50-1.17(13H，m)；0.92(3H，s)；0.86(6H，t，J＝7.5)；0.86(3H，d，J＝6.5)ppm.
实施例135合成类似物56按照由6.26制备19所述以10.8为原料。Rf0.26(己烷∶丙酮6∶4)。IR(膜)3388，2927，1634，1464，1367，1058，909，734 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.31(1H，dd，J＝15.16，10.81)；6.05(1H，d，J＝10.84)；5.65(1H，dd，J＝15.15，8.97)；5.30(1H，m)；4.99(1H，m)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝13.32，3.88)；2.16(1H，dd，J＝13.15，7.11)；2.00(1H，m)；1.94(1H，m)；1.77-1.71(3H，m)；1.54-1.24(m)；1.21(6H，s)；0.896(3H，d，J＝7.58)；0.889(3H，s)；0.740(3H，s)ppm.
实施例136合成类似物57按照由6.26制备19所述以10.9为原料。Rf0.26(己烷∶丙酮6∶4)IR(膜)3387，2934，2865，1634，1454，1366，1057，736 cm-11H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝14.98，10.65)；6.07(1H，d，J＝10.86)；6.05(1H，dd，J＝15.11，9.62)；5.31(1H，m)；4.99(1H，m)；4.44(1H，m)；4.23(1H，m)；2.57(1H，d，J＝13.14，3.78)；2.28(1H，dd，J＝13.18，6.69)；1.97(2H，m)；1.88(1H，m)；1.78(1H，m)；1.65(1H，m)；1.53-1.24(m)；1.21(6H，s)；0.958(3H，s)；0.906(3H，d)；0.830(3H，s)ppm.
实施例137合成类似物16.3回流(-)-奎尼酸(16.147.5克，0.24摩尔)和TsOH(200毫克)于甲苯(400毫升)中的悬浮液，借助迪安-斯达克装置脱除形成的水。12小时后，过滤该混合物和干燥(Na2SO4)。蒸除溶剂得到16.2粗品(42克，99％)。
室温下在氮气中搅拌16.2(1.1克，6.3毫摩尔)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.09克，7.24毫摩尔)、DMAP(13毫克，0.11毫摩尔)和咪唑(549毫克，8.08毫摩尔)于DMF(5.8毫升)中的混合物12小时。用Et2O稀释混合物，用水急冷，用Et2O萃取。盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。柱色谱(硅胶，己烷∶EtOAc 2∶1)和HPLC(CH2Cl2∶MeOH 97∶3)分离得到16.3(1.16克，66％)。m.p.94-96℃。Rf0.29(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)；3480，3308，1782，1150，1085 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.87(1H，dd，J＝4.9，6.0)；3.97(1H，dd，J＝4.4，4.9)；3.89(1H，ddd，J＝4.4，7.0，10.8)；2.97(1H，s，D2O可置换的)，2.79(1H，s，D2O可置换的)；2.62(1H，d，J＝11.6)；2.29(1H，ddd，J＝2.8，6.0，11.6)；2.02(1H，ddd，J＝2.8，1.0，12.1)；1.97(1H，dd，J＝10.8，12.1)；0.91(9H.s)；0.10(6H，s)ppm.
实施例138合成16.5回流16.3(8.43克，29.2毫摩尔)，1.1-硫代羰基并咪唑(28.3克，0.154摩尔)和DMAD(203毫克，1.67毫摩尔)于CH2Cl2(80毫升)中的混合物3天。倾析溶液，用热CH2Cl2洗涤残余物。蒸发合并的有机相，色谱(硅胶；己烷∶EtOAc 1∶4)得到16.4(12.9克，87％)。
将三丁基氢化锡(0.42毫升，1.58毫摩尔)滴加入16.4(200毫克，0.395毫摩尔)和A1BN(8毫克)于脱气无水甲苯(5毫升)中的溶液中。回流5小时，蒸除溶剂。柱色谱(硅胶，己烷∶EtOAc5∶1)得到16.5(56毫克，55％)。m.p.52-54℃。Rf0.60(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)1777，1259，1124，838，776 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.84(1H，dd，J＝5.7，5.0)；4.03(1H，ddd，J＝6.5，6.4，9.6，9.6)；2.68(1H，m)；2.41(1H，ddddd，J＝1.9，2.0，5.0，6.5，13.4)；2.35(1H，dddd，J＝1.9，2.0，5.7，11.5)；2.24(1H，ddddd，J＝2.0，2.0，4.9，6.4，12.7)；1.81(1H，d，J＝11.5)；1.58(1H，m)；1.52(1H，dd，J＝9.6，13.4)；0.88(9H，s)；0.05(6H，s)ppm.
实施例139合成16.6在0℃和氮气氛中将NaOMe于无水MeOH(3.7毫升，19.47毫摩尔)中的30％溶液加至于无水MeOH(40毫升)中的16.5(2.69克，9.73毫摩尔)。0℃下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl溶液(40毫升)，用2N HCl中和溶液。用CH2Cl2萃取该混合物，盐水洗涤合并的有机相。干燥(MgSO4)，过滤，蒸除溶剂，短柱硅胶过滤(己烷∶EtOAc 2∶1)得到纯16.6(2.8克，100％)。Rf0.28(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)3385，1739，1257，1039，837，778 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.24(1H，s)；4.04(1H，m)；3.70(3H，s)；2.85(1H，dddd，J＝3.67，3.67，11.95，11.95)；2.22(1H，m)；1.98(1H，m)；1.85(1H，m)；1.32-1.57(3H，m)；0.90(9H，s)；0.08(6H，s)ppm.
实施例140合成16.7在0℃搅拌16.6(2.77克，9.63毫摩尔)，对溴苯基磺酰氯(4.00克，15.6毫摩尔)、DMAP(30毫克、0.25毫摩尔)于无水吡啶(4.6毫升)和氯仿(1.8毫升)中的混合物1.5小时，在室温搅拌12小时。加水和乙醚。用乙醚萃取混合物。依次用2％HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)。过滤，浓缩，色谱分离(硅胶，己烷∶EtOAc 5∶1)得到16.7(4.88克，100％)。M.p.62-64℃.Rf0.57(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)1737，1577，1369，1188，1049，967，822 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.73(4H，m)；4.72(1H，dddd，J＝4.52，4.52，11.29，11.29)；4.19(1H，m)；3.69(3H，s)；2.81(1H，dddd，J＝3.64，3.64，12.47，12.47)；2.31(1H，m)；1.86(1H，m)；1.60(1H，m)；1.43-1.52(3H，m)；0.83(9H，s)；0.02(3H，s)；-0.02(3H，s)ppm.
实施例141合成16.8在50℃和N2气中向16.7(4.64克，9.15毫摩尔)于无水叔丁醇(30毫升)中的被搅拌溶液滴加1M叔丁醇钾于叔丁醇(10.6毫升，10.6毫摩尔)中的溶液。回流1小时，加入饱和NH4Cl溶液(20毫升)、盐水(10毫升)和水(5毫升)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)合并有机相。过滤、在18℃以下蒸除溶剂。色谱分离(硅胶；乙醚∶戊烷5∶95)得到16.8(1.63克，71％)。Rf0.48(己烷∶EtOAc 5∶1).IR(膜)1727，1371，1256，1114，1097，838 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.93(1H，m)；3.66(3H，s)；2.20(1H，dd，J＝7.2，12.9)；2.14(1H，dd，J＝8.2，12.9)；2.07(1H，dd，J＝7.1，12.0)；1.81(1H，m)；1.77(1H，m)；1.29(1H，dd，J＝5.0，8.5)；0.87(9H，s)；0.67(1H，dd，J＝5.0，5.0)；0.02(6H，s).MSm/z 239(10，213(100)，199(9)，167(35)，149(39)，125(20)，111(18)，89(96)，45(98)ppm.
实施例142合成16.9在-78℃和N2气中向16.8(570毫克，2.11毫摩尔)在无水甲苯(25毫升)中的被搅拌溶液滴加二异丁基氢化铝(5.28毫升，5.28毫摩尔)1M于己烷中的溶液。-78℃继续搅拌2小时。用2N酒石酸钠钾(25毫升)溶液急冷反应。继续搅拌过夜，温度逐渐升至室温，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，蒸发。色谱分离(硅胶；己烷∶EtOAc 4∶1)，提纯得到16.9(500毫克，98％)。Rf0.30(己烷∶EtOAc 4∶1).IR(膜)3328，1256，1115，1094，1032，904，775 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.03(1H，m)；3.62(1H，dd，J＝5.1，11.1)；3.51(1H，dd，J＝5.1，11.1)；2.05(1H，dd，J＝6.4，12.6 Hz)；1.92(1H，dd，J＝6.4，12.6)；1.75-1.84(2H，m)；1.18(1H，ddd，J＝4.2，4.2，8.4)；0.89(9H，s)；0.51(1H，dd，J＝5.1，8.4)；0.02(6H，s)；0.38(1H，dd，J＝4.2，4.2)ppm.
实施例143合成16.10在室温和N2气中，向16.9(480毫克，1.98毫摩尔)于CH2Cl2(20毫升)中的被搅拌溶液添加PCC(750毫克，3.49毫摩尔)。搅拌2小时，用硅藻土过滤。用CH2Cl2洗涤。依次用盐水、NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的滤液。干燥(Na2SO4)，过滤，色谱分离(硅胶，乙醚∶戊烷1∶9)得到16.10(430毫克，90％)。Rf0.40(己烷∶EtOAc 9∶1).IR(膜)1706，1256，1121，1072，838，778 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.90(1H，s)；4.04(1H，m)；2.17(1H，ddd，J＝1.1，8.0，13.0)；2.13(1H，dd，J＝7.2，13.0)；2.10(1H，dd，J＝7.2，13.0)；1.93(1H，ddd，J＝5.1，5.3，8.8)；1.80(1H，ddd，J＝5.1，8.0，13.0)；1.35(1H，dd，J＝5.6，8.8)；0.97(1H，dd，J＝5.3，5.6)；0.88(9H，s)；0.04(6H，s)ppm.
实施例144合成16.11在-78℃和N2气中向叔丁醇钾(352毫克，314毫摩尔)于无水THF(2毫升)中的悬浮液滴加二甲基重氮甲基膦酸酯(219毫克，1.45毫摩尔)于无水THF(2毫升)中的溶液。10分钟后，于-78℃滴加16.10(290毫克，1.21毫摩尔)于无水THF(2毫升)中的溶液。在-78℃搅拌4小时，在-15℃搅拌8小时，在室温搅拌5小时。加水，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)。过滤，于18℃以下蒸除溶剂，色谱分离(硅胶∶戊烷，随后乙醚∶戊烷1∶9)得到16.11(254毫克，89％)，呈无色油状。Rf0.69(己烷∶EtOAc 9∶1).IR(膜)3467，3315，2113，1111，1095，836，776 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.84(1H，m)；2.28(1H，J＝7.1，12.5)；2.05(1H，dd，J＝7.1，12.7)；1.92(1H，s)；1.90(1 H，ddd，J＝1.0，8.3，12.5)；1.83(1H，ddd，J＝4.9，8.1，12.7)；1.60(1H，ddd，J＝4.9，4.9，8.3)；0.88(9H，s)；0.81(1H，dd，J＝4.9，8.1 Hz)；0.55(1H，dd，J＝4.9，4.9)；0.01(6H，s)ppm.
实施例145合成16.12在-68℃将六甲基二甲硅烷叠氮化钠(1M于THF中，5.2毫升，5.2毫摩尔)加入于无水THF(7毫升)中的(溴代亚甲基)三苯基溴化鏻(2.35克，5.4毫摩尔)。1小时后，加入12.2b(357毫克，0.91毫摩尔)于2毫升THF中的溶液。搅拌1小时，使该混合物升温至室温，搅拌过夜。通过短柱硅藻土过滤，用己烷洗涤，浓缩得到油状残余物，色谱分离(硅胶，己烷)得到(E)-和(Z)-16.12(3∶1比例)，总产率56％(237毫克)。Rf0.41(己烷).IR(膜)2955，2874，1622，1462，1380，1235，1043，743 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.87(1H，brs)；2.50(1H，ddd，J＝4.6，4.8，14.5)；2.22(1H，dd，J＝8.1，9.7)；2.10(1H，m)；1.86(1H，m)；1.28(3H，s)；1.20(6H，s)；0.94(9H，t，J＝8.0)；0.87(3H，d，J＝5.5)；0.56(6H，q，J＝8.0)ppm.MS m/z115(17)；103(89).
实施例146合成16.15在-78℃和氩气氛中向16.12(51毫克，0.11毫摩尔)于乙醚(0.61毫升)中的被搅拌溶液滴加叔丁基锂(1.7M于戊烷中，0.16毫升，0.27毫摩尔)的溶液。继续搅拌50分钟。滴加16.10(12毫克，0.05毫摩尔)于乙醚(0.2毫升)中的溶液。于-78℃搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液(2毫升)急冷，用Et2O和EtOAc萃取，干燥(MgSO4)合并的有机相，浓缩，用短柱硅胶(EtOAc∶己烷1∶6)过滤，HPLC(硅胶，EtOAc∶己烷1∶9)提纯得到(E)-16.15(11毫克)和(Z)-16.15(3.5毫克)的差向异构混合物(比例6∶4)，总产率46％。Rf0.59(EtOAc∶己烷1∶6).IR(膜)3394，2954，2876，1465，1390，1383，1092，1043 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.14(1H，2×d，J＝8.5，8.7)；4.42(1H，d，J＝7.7，min)；4.23(1H，d，J＝8.5，maj.)；4.02(1H，m)；1.20(3H，s)；0.94(1 2H，t，J＝8.0，与S迭加)；0.87(12H，s＋d，选加)；0.56(6H，q，J＝8.0)；0.28(1H，dd，J＝4.4，4.6，min)；0.23(1H，dd，J＝4.4，4.6 maj.)；0.02(6H，2×s)；ppm.
实施例147合成16.13在-50℃向16.11(22毫克，0.093毫摩尔)于无水THF(4毫升)中的被搅拌溶液添加正丁基锂(1.6M溶液，于己烷中，0.14毫升，0.23毫摩尔)。搅拌1小时后，添加12.2b(40毫克，0.10毫摩尔，于无水THF(1毫升)中)。升温至室温，继续搅拌30分钟。用水急冷，用Et2O萃取，采用常规工艺，HPLC提纯(硅胶，EtOAc∶己烷1∶20)得到16.13(22毫克，55％，以15毫克回收的12.2为基准计)，呈单一非对映体形式。Rf0.52(EtOAc∶己烷1∶9).IR(膜)3477，2953，2875，2226，1463，1380，1253，1093 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.83(1H，J＝7.7，7.8，15.2)；2.23(1H，dd，J＝7.1，12.5)；2.03(1H，dd，J＝7.1，12.6)；1.20(6H，s)；0.99(3H，s)；0.94(9H，t，J＝8.0)；0.88(3H，d，J＝6.6)；0.85(9H，s)；0.73(1H，dd，5.0，8.3)；0.56(6H，q，d＝8.0)；0.52(1H，dd，J＝4.9，4.9)；0.0(6H，s)ppm.
实施例148合成16.14在LiAlH4(4毫克)和甲醇钠(4毫克)存在下，回流处于THF(5毫升)中的醇16.13(18毫克，29微摩尔)。2小时后，冷却混合物，用饱和NH4Cl急冷，用Et2O萃取。常规步骤之后，色谱提纯(硅胶，EtOAc∶己烷1∶25)得到16.14(9毫克，50％)。Rf0.43(EtOAc∶己烷1∶9).IR(膜)3508，2930，2872，2463，1380，1256，1093，837 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.34(2H，s)；3.95(1H，m)；2.06(2H，m)；1.27(3H，s)；1.19(6H，s)；0.94(9H，t，J＝8.0)；0.93(3H，d，J＝6.0)；0.87(9H，s)；0.55(6H，q，J＝8.0)；0.07(1H，dd，J＝3.2，3.4)；0.02(6H，2×s)ppm.
实施例149合成类似物43a)以16.15为原料在63℃搅拌(E)-16.15(10毫克，0.016毫摩尔)、PTSA(0.9毫克)、水(0.4毫升)和1，4-二恶烷(1.5毫升)的混合物6小时。用饱和NaHCO3(1.5毫升)处理该混合物，用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，浓缩，短柱硅胶过滤(丙酮∶己烷4∶6)，HPLC(硅胶，MeOHCH2Cl25∶95)提纯得到43(5.0毫克，78％)。
b)以16.14为原料按照以16.15为原料所述，产率40％，同时得到7-Z-异构体(比例3∶1)。1. Haussler MR，McCain TA.N Engl J Med 1977；297974-983.2. Haussler MR，McCain TA.N Engl J Med 1977；2971041-1050.3. Kanis JA.J Bone J Surg 1982；64B542-560.4. Henry HL，Norman AW.Disorders of Bone and Mineral Metabolism 1992；149-162.5. Bouillon R.Van Baelen H.Saudi Med J 1989；10260-266.6. DeLuca HF.Endocrinology 1992；1301763-1763.7. Haussler MR，Mangelsdorf DJ，Komm BS，Terpenning CM，Yamaoka K，Allegretto EA，Baker AR，Shine J，McDonnell DP，Hughes M，Weigel NL，O′Malley BW，Pike JW.Recent Prog Horm R 1988，44263-305.8. Ozono K，Sone T，Pike JW.J Bone Miner Res 1991；61021-1027.9. Carlberg C，Bendik I，Wyss A，Meier E，Sturzenbecker J，Gnppo JF，Hunziker W.Nature 1993；361657-660.10.Ross TK，Moss VE，Prahl JM，DeLuca HF.Proc Natl Acad Sci USA 1992；89256-260.11.Zhou L-X，Nemere I，Norman AW.J Bone Min Res 1992；7457-463.12.Baran DT，Sorensen AM，Honeyman RW，Ray R，Holick MF.J Bone Min Res 1990；5517-524.13.Lieberherr M，Grosse B，Duchambon P，Drüeke T.J Biol Chem 1989；26420404-20406.14.Binderup L.Biochem Pharmacol 1992；431885-1892.15.Manolagas SC，Hustmyer FG，Yu X-P.Kidney Intl 1990；38，Supp.29S9-S16.16.Kragballe K.Arch Dermatol Res 1992；284S30-S36.17.Colston KW，Mackay AG，James SY，Binderup L，Chander S，Coombes RC.Biochem Pharmacol 1992；442273-2280.18.Zhou JY，Norman AW，Chen D，Sun G，Uskokovic MR，Koeffler HP.Proc Natl Acad Sci USA 1990；87(10)3929-3932.19.Binderup L，Latini S，Binderup E，Bretting C，Calverley M，Hansen K.Biochem Pharmacol 1991；4215691575.20.Okamura WH，Palenzuela JA，Plumet J，Midland MM.J Cell Biochem 1992；4910-18.21.Ikekawa N.Med Res Rev 1987；7 no.3333-366.22.Bouillon R，Allewaert K，Vanleeuwen JPTM，Tan B-K，Xiang D-Z，Declercq P，Vandewalle M，Pols HAP，Bos MP，Van Baelen H，Birkenhager JC.J Biol Chem 1992；2673044-3051.23.Bouillon R，Allewaert K，Xiabg D-Z，Tan B-K，Van Baelen H.J Bone Min Res 1991；61051-1057.24.a.Lythgoe B，Moran TA，Nambudiry MEN，Fideswell J，Wright PW.
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权利要求
1.式I所示的化合物 其中-P代表氢、烷基或酰基，-Y与Y’可以相同或不同，代表氢、烷基或者结合在一起形成亚烷基或碳环；-W与W’可以相同或不同，代表氢或烷基或者结合在一起形成亚烷基或碳环；-与R和R’取代基连结在一起的对应于母体维生素D骨架上位置14、13、17或20的中心部分中某一碳原子可以被氧(O)、硫(S)或带有R取代基的氮(NR)取代；-R与R’(即R，R1，R2，R’2，R’3，R3，R4，R’4，R5，R’5)当位于中央链上1，3位时，诸如R1与R3或R’3，R2或R’2与R4或R’4，R’3或R3与R5或R’5分别与对应于8、14、13、或14、13、17或13、17、20位的中央链上的3个相邻原子结合在一起，可以形成3、4、5、6、或7员饱和或不饱和碳环或杂环；另外，双取代的R和R’结合在一起形成环状不饱和键，条件是当R1与R’3形成具备下列特性的6员碳环时[(1)未被取代并且饱和(2)于C-11处被单取代或(3)在C-9与C-11之间具有双键]，若R3为甲基，乙基或乙烯基的话，R2与R4不形成五员碳环，当R1与R’3形成6员环己烷环时，若R3为甲基而Y和Y’共同形成亚甲基的话，R’2和R4不形成环戊烷；当位于中央链中1，2-位(即相邻)时，如R1与R2或R’2、R2或R’2与R3或R’3、R3或R’3与R4或R’4、R4或R’4与R5或R’5以及当并非上述环的部分时，可以形成键或当分别与对应于8、14或14、13或13、17或17、20位的中央链上2个相邻原子结合在一起时，可以形成3、4、5、6或7员饱和或非饱和碳环或杂环，另外，双取代的R和R’结合在一起形成环状不饱和键；当位于中央链上1，1-位(即双取代)时，如R2与R’2或R3与R’3、或R4与R’4或R5与R’5，以及当不属于上述环的部分时，与带有R和R’取代基的碳结合在一起形成3、4、5、6或7员饱和或不饱和碳环或杂环；可以相同或不同，当它们未形成上述环或键时，代表氢或低级烷基，或者在双取代情况下结合在一起形成低级亚烷基；-X代表尤其可以按照下述方式被取代和/或官能化的C2～15烷基侧链；处于一个或多个位置如C3、C4和/或C5上的羟基取代基和/或；一个或多个位置如C3、C4和/或C5上的甲基或乙基取代基和/或；一个或多个位置如在C2和/或C3和/或C4上全氟化的卤素取代基和/或；全氟化甲基或乙基取代基例如C4或C5上的三氟甲基；上述一种或多种羟基取代基的酯衍生物和/或；上述一种或多种羟基取代基的醚衍生物和/或；例如在C1、C2或C3位置用氧、氮或硫原子置换一个或多个碳原子和/或；在两个碳原子之间借助一个键(环丙烷)或C1～4中间体被环化，该环可以是饱和的、不饱和的或芳环并且可以视需要在任何可能的位置被上述取代基取代和/或；在一个碳或两个碳原子之间被1～4个碳原子环化成包括芳环在内的杂环，它可被上述取代基在任何可能的位置视需要而被取代和/或；不饱和，带有一个或多个C-C双键或三键，这些不饱和链可被上述取代基在任何可能位置取代和/或；在两个碳原子如C2、C3或C3、C4或C4、C5或C5、C6之间存在环氧化物官能团；这些环氧化链可以是饱和的或不饱和的并且可以被上述取代基在任何可能的位置上被取代，和/或；该侧链的2个或多个碳原子可以被一个单键或1-5个碳或氧、氮或硫原子的中间体连接成为可视需要被上述取代基在任何可能位置被取代的3～7元饱和或不饱和的碳环或杂环，包括芳环在内和/或；在一或多个位置被可以在任何可能位置被上述取代基取代的饱和、不饱和碳环、杂环或芳环所取代；被取代链的异构形式。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1和R’3共同形成分别如I-IIa1和IIIa2所示的6或5员碳环或其非对映异构体 式中R’2、R2、R3、R’4、R4、R’5和R5如权利要求1所定义，X如权利要求1所定义，P如权利要求1所定义，Y、Y’、W、W’如权利要求1定义，环C可以是饱和的、不饱和和被取代的。
3.按照权利要求1的化合物，其中R2和R4共同形成分别如II-Ib1和IIIb2所示碳环5或6员D-环或其非对映异构体， 式中R1、R’2、R2、R3、R’3、R’4、R5和R’5如权利要求1所限定，X如权利要求1所限定，P如权利要求1所限定，Y、Y’、W、W’如权利要求1定义，环D可以是饱和的、不饱和的和被取代的。
4.按照权利要求1的化合物，其中R’3和R’5共同形成分别如IIIc1和IIIc2所示的6或5员E-环或其非对映异构体 式中R1、R2、R’2、R2、R3、R’4、R4和R5如权利要求1所定义，X如权利要求1所定义，P如权利要求1所定义，Y、Y’、W、W’如权利要求1所定义，环E可以是饱和的、不饱和和被取代的。
5.按照权利要求1的化合物，其中R1和R’3共同形成碳环C-环，R2和R4共同形成IIId1所示碳环D-环或其非对映异构体 式中R’2、R3、R’4、R5和R’5如权利要求1所定义，X如权利要求1所限定，P如权利要求1所限定，Y、Y’、W、W’如权利要求1所限定，n和n’为整数1、2、3、或4；n＝2时，n不得为1。环C和/或D可以是饱和的、不饱和的或被取代的。
6.按照权利要求1的化合物，其中R1和R’3共同形成碳环6-员C-环，R’2和R4形成如IIId2所示碳环5-员D-环或其非对映异构体，所不同的是C上带有R2 式中R2、R3、R’4、R5和R’5如权利要求1限定；X如权利要求1限定，P如权利要求1限定，W、W’如权利要求1限定，Y、Y’如权利要求1限定，当二者连接在一起时，不得为亚甲基(＝CH2)，环C和/或D可以是饱和的，不饱和的或被取代的。
7.按照权利要求1的化合物，其中R’3同时与R1和R’5连接在一起形成如IIIe1和IIIe2所示双环CE-环体系或其非对映异构体系 式中n为整数1、2、3或4，R2、R’2、R3、R4和R5如权利要求1定义，X如权利要求1定义，P如权利要求1定义，Y、Y’、W和W’如权利要求1定义，环C和/或E可以是饱和的、不饱和的或被取代的。
8.按照权利要求1的化合物，其中R2和R4连接在一起而R’3和R’5连接在一起共同形成IIIf1、IIIf2、IIIf3和IIIf4所示双环DE-环体系 式中R1、R’2、R3、R’4和R5如权利要求1定义，X如权利要求1定义，P如权利要求1定义，Y、Y’、W、W’如权利要求1定义，环D和/或E可以是饱和的、不饱和的或被取代的。
9.按照权利要求7和8的化合物，其中X为卤素、低级烷基、羟基或由其衍生的官能团如醚或酯，其中21位被如权利要求1定义的X取代。
10.按照权利要求2的化合物，其中该化合物具备下列特定结构
11.按照权利要求3的化合物，其中该化合物具备下列特定结构
12.按照权利要求4的化合物，其中该化合物具备下列特定结构
13.按照权利要求5的化合物，其中该化合物具备下列特定结构
14.按照权利要求6的化合物，其中该化合物具备下列特定结构
15.化合物，其特征在于如IX所示前维生素三烯结构或其非对映异构体 式中R为氢或甲基，R2、R’2、R3、R4、R’4、R5和R’5如权利要求1限定，当R2或R’2与R4连接在一起时，均不能在R3为甲基、乙基或乙烯基时形成碳环5-员环，X、P、W和W’如权利要求1定义，n为整数1、2、3或4，当R为甲基时，可以通过诸如分别按照权利要求2、5和7所述II-Ial、IIId1、IIIe1和IIIe2、所不同的是其中Y和Y’共同形成亚甲基(＝CH2)的相应维生素三烯结构发生[1，7]-移位反应而获得。
16.按照权利要求15的化合物，其中该化合物具备特定结构58
17.一种酮醛12.9的制备方法，其中包括两步维生素D2的氧化解离和随后进行的碱或酸催化异构化。
18.制备权利要求1～14所述通式I所示类似物的方法，其中R1、R’2、R2、R’3、R3、R’4、R4、R’5、R5和X如权利要求1限定的式VII所示化合物与其中Y、Y’、Z和P如权利要求1限定的式IV所示化合物的阴离子反应。
19.制备权利要求18所述类似物的方法，其中式IV被特定化合物13.1或13.2替代。
20.制备权利要求1～14所述通式I所示类似物的方法，其中R1、R2’、R2、R3、R’3、R4、R’4、R’5、R5和X如权利要求1所限定的式VII所示化合物与其中P如权利要求1所限定的式VI(Y＝Y’＝H)所示化合物的阴离子反应。
21.制备权利要求1～14所述通式I所示类似物的方法，其中由其中R1、R’2、R2、R3、R’3、R4、R’4、R5、R’5和X如权利要求1限定的式VIII所示化合物衍生的乙烯基阴碳离子与其中P如权利要求1所定义的式V’(Y＝Y’＝H)所示化合物反应 式中Z可以是甲酰基、酰基、烷氧羰基、羧基、卤代羰基、氨基甲酰基、氰基。
22.制备权利要求21所述的类似物的方法，其中式VI和VIII被特定化合物16.10和16.11替代。
23.下式所示化合物 式中P如权利要求1所定义，Z为如权利要求21所定义的吸电子基团，L为离去基如卤素，甲苯磺酰基、甲磺酰基。
24.下式所示化合物 式中P如权利要求1限定，Z如权利要求21限定。
25.下式所示化合物 式中P如权利要求1限定。
26.制备权利要求24所述化合物的方法，其中包括以权利要求23所述化合物为原料在足够强的碱存在下形成阴碳离子，随后完成基团L的内部取代。
27.制备权利要求25所述化合物的方法，其中包括将甲酰基取代基转化为炔基取代基。
28.药物制剂，含有作为活性物质的至少一种权利要求1～27的化合物和药物和/或兽医可接受的载体或稀释剂。
29.权利要求1～27的化合物或权利要求28的药物制剂对于抑制细胞增殖和/或诱导细胞分化的应用。
30.权利要求1～27的化合物或权利要求28的药物制剂对于治疗和/或预防下列疾病的应用免疫失调，视需要而定与免疫系统干扰药物结合使用；炎症；皮肤疾病如牛皮癣；和过度增殖疾病与癌症。
31.权利要求1～27的化合物或权利要求28的药物制剂在改善其中钙为主要调节剂的细胞的功能例如内分泌腺体、肌肉细胞的激素分泌和骨细胞的功能方面的应用，如骨质疏松症。
全文摘要
本发明涉及维生素D的类似物，其中不同时存在反式稠合6员C-环和5员D-环，但是仍然具备由5个原子的被取代链组成的中心部分，这些原子对应于维生素D的8、14、13、17、和20位并且其端部相连，20位上的结构部分代表维生素D或维生素D类似物的侧链部分，在8位上的△(5，7)-二烯部分与酸性1-α-羟基代谢物或公知维生素D类似物的A-环连接。同样涉及其制备方法，中间体制备，含有这些化合物的药物制剂及其医学应用。
文档编号A61P43/00GK1130899SQ94193323
公开日1996年9月11日 申请日期1994年7月7日 优先权日1993年7月9日
发明者R·布里昂, M·万德瓦尔, P·J·德科里克 申请人:桑拉米克斯实验公司