专利名称：兽用抗病王注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兽用抗病王注射波及其制备方法，具体的是以硫酸庆大霉素、安乃近为主药的，高效广谱抗菌、抗病毒、增强肌体免疫力、兼有解热消炎的复方制剂及其制备方法。
养猪在我国畜牧业中占有重要的位置，整个东北地区存栏猪就达3.000万头，而且有逐年增长的趋势。由于我国养猪的技术水平和管理水平还比较低，猪的发病率也比较高。一般猪病有猪喘气病、猪肺疫、猪感冒、仔猪腹泻等，由于猪群及猪舍病原菌污染严重，猪病常常以混合感染的形式发生。临床上诊断猪病时，由于猪的嚎叫、骚动不安等原因，常常无法进行详细检查，难以做到确定性诊断，一般多是根据问诊、病猪临床表现和体温变化等，做出一个初步诊断，因此猪病临床治疗的基本原则为广谱抗菌、解热消炎、进行综合治疗。
对以高热为特征的各种感染性疾病的治疗，最基本、最常用的治疗方案为青、链霉素和安乃近合并用药，这在国内外兽医临床上都是得到肯定的。但这类药物沿用时间较长，耐药性不断增强，临床用药量也不断增大，治疗效果也不很满意，而且有成本高，给药麻烦等问题。目前较好的药物是“庆增安”，这一兽用药剂具有广谱抗菌和解热消炎作用，对于高温为特征的疾病疗效显著。但对病毒性流行性感冒、病毒胃炎仍无较好的治疗效果。
本发明的目的是，第一研制一种具有高效广谱抗菌、抗病毒、解热消炎和增强肌体免疫力、对猪常患疾病具有综合治疗作用，适用于猪肺疫，猪气喘病、猪丹毒、猪流行感冒、猪副伤寒、仔猪白痢及猪病毒性胃肠炎疾病具有疗效好的兽用抗病王注射液；第二提出一种方法简便、原料充分、产品质量稳定的兽用抗病王注射液的制备方法。
本发明的目的是如下实现的一、兽用抗病王注射液的处方每10000ml的兽用抗病王注射液由以下药物组成硫酸庆大霉素1.0-2.0亿单位，甲氧苄氨嘧啶80-120g盐酸吗啉胍250-350g， 安乃近1500-3000g盐酸左旋咪唑60-70g， 无水亚硫酸钠15-25g弱酸适量， 加注射用水调体积至10000ml。
本配方中，硫酸庆大霉素和安乃近为主要药物，其余为辅药。硫酸庆大霉素原料效价为615单位/mg，安乃近含量为98.82％。各种药物的质量要求和检测标准都按中国药典执行。
二、兽用抗病王注射液的制备方法为1、将适量水加热到中温，加乳酸适量加入甲苄氨嘧啶搅拌均匀，用乳酸调PH值。
2、将硫酸庆大霉素、盐酸吗啉胍、安乃近盐酸左旋咪唑分别加适量注射用水溶解，合并后加入少量注射用水溶解的无水亚硫酸钠水溶液，搅拌便其混合均匀。
3、合并上述两混合液，加入注射用水调体和为10000ml，调PH合格后，加入药用炭搅拌片刻，过滤到澄明，灌瓶，灭菌即为成品中。
按照本方法制备的兽用抗病王注射液为淡黄色澄明液体，PH为4.5-5.5，其中主要药物含量硫酸庆大霉素和安乃近应为标示量的90-110％。
本发明的兽用抗病王注射液，供家畜肌肉注射或饮水用，其用量为猪、犬等动物每公斤体重用0.1-0.2ml，马、牛等大动物每公斤体重用0.05-0.1ml，一日二次，危重病例可酌情加量，对高热症候畜退热后还应继续注射1-2次，以巩固疗效。
本发明的兽用抗王注射液，对家畜具有广谱抗菌、抗病毒、解热消炎和增强肌体免疫作用，对猪常患疾病具有综合治疗作用。经试用，该药的特点是治愈率高疗程短，治疗范围广。对猪感冒疗程为给药1-2次，最多3次，治愈率为100％；对猪喘气病疗程为给药2-4次，治愈率100％；对猪丹毒疗程为给药2-4次，治愈率为95％；对猪肺疫疗程为给药2-5次，治愈率为100％；对仔猪白痢疗程为给药1-3次治愈率为95％以上；对仔猪付伤寒疗程为给药3-4次，治愈率为95％以上，是一种新型的家畜用针剂。
这种兽用抗病王注射液的制备方法，仅为甲氧苄氨嘧啶用中温水加乳酸适量溶解、调PH、硫酸庆大霉素、盐酸吗啉胍、安乃近、盐酸左旋咪唑用水溶解之后混合、调体积、加药用炭过滤、灌装、灭菌而成，所用原料充足，产品质量稳定，操作工艺简便，易于推广。
实施例1、处方每10000ml注射液，取硫酸庆大霉素15000万单位甲氧苄氨嘧啶100g
盐酸吗啉胍300g安乃近2000g盐酸左旋咪唑50g无水亚硫酸钠20g乳酸适量注射用水加至体积为10000ml所用各种药物的质量符合中国药典和中国兽药典的标准。
2、制备方法，以10000ml注射液为例A、取1000ml的注射用水，加温至50-60℃，加乳酸适量，加入处方量的甲氧苄氨嘧啶，搅拌均匀，调、测PH为4.5。
B、取处方量的硫酸庆大霉素、盐酸吗啉胍、安乃近、盐酸左旋咪唑分加1000ml、注射用水溶解，合并后加入用1000ml注射用水溶解的无水亚硫酸钠，搅拌均匀。
C、合并上述两溶液，加注射用水调至10000m1调、测PII为4.5-5.5，合格后加20g药用炭搅拌片刻，过滤至澄明，灌进于5ml西林瓶中，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即可。
每瓶5ml的药液中，含硫酸庆大霉素75000单位、安乃近1.0g。
以下对按本处方及制备方法生产的兽用抗病王注射液的有关科学试验作详细说明。兽用抗病王注射液的稳定性试验结果见表1，表2、表3表1兽用抗病王注射液一般性状考察结果考察条件 批号留样考察截止澄明度色泽PH 细菌 霉菌 庆大霉时间 时间检查 检查 素效价冰箱 911208 91.12.8 93.11.30 完全澄明 淡黄5.5 无无97％4±1℃ 920301 92.3.193.11.30 完全澄明 淡黄5.7 无无99％930610 93.11.30 93.11.30 完全澄明 淡黄5.4 无无102％室温 911208 91.12.8 93.11.30 完全澄明 淡黄5.4 无无95％10～30℃ 920301 92.3.193.11.30 完全澄明 淡黄5.6 无无97％930810 93.6.10 93.11.30 完全澄明 淡黄5.3 无无99％高温 911208 91.12.8 93.11.30 完全澄明 淡黄5.5 无无93％37±1℃ 920301 92.3.193.11.30 完全澄明 淡黄5.6 无无96％930601 93.11.10 93.11.30 完全澄明 淡黄5.3 无无98％表2 不同批次兽用抗病王注射液对大肠杆菌抑菌效果的观察不同稀释度药物中细菌生长情况考察条件 批号 留样时间考察截止时间1∶1000 1∶10000 1∶20000 1∶40000低温 911208 91.12.8 93.11.30- + + +4±1℃920201 92.3.1 93.11.30- + + +930610 93.6.10 93.11.30- + + +室温 911208 91.12.8 93.11.30- + + +10～30℃ 920301 92.3.1 93.11.30- + + +930610 93.6.10 93.11.30- + + +高温 911208 91.12.8 93.11.30- + +37±1℃ 920301 92.3.1 93.11.30- + + +930610 93.6.10 93.11.30- + + +注“+”有菌生长；“-”无菌生长
表3小同批次兽用抗病王注射液对金黄色葡萄球菌抑菌效果的观察不同稀释度药物中细菌生长情况考察条件 批号留样时间考察截止时间1∶10001∶100001∶200001∶40000低温 911208 91.12.8 93.11.30 - - + +4±1℃920301 92.3.193.11.30 - - + +930610 93.6.10 93.11.30 - - + +室温 911208 91.12.8 93.11.30 - - + +10～30℃ 920301 92.3.193.11.30 - - + +930610 93.6.10 93.11.30 - - + +高温 911208 91.12.8 93.11.30 - - + +37±1℃ 920301 92.3.193.11.30 - - + +930610 93.6.10 93.11.30 - - + +兽用抗病王注射液在高温(37±1℃)，室温(10～30℃)，低温(4±1℃)保存条件下，考察2年，药物的一般性状无明显变化，生物效价及抑菌效力亦不降低。
兽用抗病王注射液对小白鼠的急性毒性实验实验结果1、给药后，各组小白鼠均在短时间内转为沉郁，呼吸加深加快，10分钟后小白鼠开始死亡，12小时内未死的小白鼠恢复正常。
2 、急性中毒小白鼠死亡数及LD50计算实验结果见表4。
表4 兽用抗病王注射液LD50计算表剂量 对数剂量 死亡率 机率单位Y 权重系数 组次系数 RY组别(ml/kg) (x) (p) (由p查表) (w)(R) (R.Y)18 0.9031 1.00 7.400.181 5－1＝429.60026.40.8062 0.90 6.282 0.342 5－3＝212.56435.12 0.7093 0.30 4.476 0.755 5－5＝0044.10 0.6128 0.10 3.716 0.342 5－7＝2-7.43653.28 0.5159 0.00 2.600.181 5－9＝4-10.4X＝0.7093 Y＝4.8592 W＝1.621RY＝24.382用简化机率通式方法计算得LD50为5.28/kg，LD50的95％平均可信限为4.53～6.03ml/kg。
结论兽用抗病王小白鼠腹腔注射液药的LD50为4.53～6.03ml/kg。
兽用抗病王注射液抑菌效果观察试验结果结果见表5。纸片法抑菌结果表明，抗病王对炭疽杆菌、猪丹毒杆菌、链球菌、猪大肠杆菌、鸡大肠杆菌、猪巴氏杆菌、猪沙门氏杆菌、金黄色葡萄球菌、抑菌圈直径均在30mm以上，并优于庆增安，表明抗病王对上述8种供试菌株均为极度敏感。表5 抗病王和庆增安抑菌效果比较(抑菌圈直径mm)药物抗病王庆增安细菌炭疽杆菌3835巴氏杆菌3632猪丹毒杆菌 4140猪沙门氏菌 3635猪大肠杆菌 4240鸡大肠杆菌 3635猪链球菌3737金黄色葡球菌6055兽用抗病王注射液免疫增强效应的实验研究结果见表6、7，结果表明给药组T细胞百分率明显高于对照组(P＜0.05)；给药组T细胞刺激指数亦明显增大(P＜0.05)。
表6抗病王注射液对外周血T细胞百分率的影响组别例数注射前最后一次给药后(分钟)120 240给药组5 51.28 65.46 64.71±5.60±8.12 ±7.43对照组5 53.12 54.98 55.78±4.80±6.15 ±6.92注P＜0.05表7抗病王注射液对T细胞转化刺激指数(S、I)的影响组别 例数 注射前 最后一次给药后(分钟)120240给药组 5 13.03 25.14 27.28±6.34 ±8.26 ±9.11对照组 5 15.91 17.21 16.15±7.55 ±8.94 ±7.14注P＜0.05结论兽用抗病王注射液可明显改善机体细胞免疫功能。兽用抗病王注射液对猪肺疫的治疗试验报告治疗结果结果见表8，统计结果显示，抗病王试验组的治愈率明显高于每个对照组(P＜0.05)，(P＜0.05)而且疗程明显缩短。表8 抗病王注射液与其它制剂对猪肺疫治疗效果的比较组别例数 治愈率 用药次数庆增安组10 95％ 6.0±1.8青链安组10 90％ 6.8±1.5抗病王组10 100％*4.7±1.6**P＜0.05“°”指青链霉和安乃近合用组兽用抗病王注射液对仔猪副伤寒的治疗报告治疗结果结果见表9. 统计结果显示抗病王试验组的治愈率明显高于对照组(P＜0.05)，并且疗程明显缩短表9 抗病王庆增安对仔猪副伤寒的疗效比较组别 例数 治愈率 用药次数抗病王组 20 95％ 4.1±1.60*庆增安组 14 85％ 5.4±1.4“*”P＜0.05兽用抗病王注射液对仔白痢的治疗报告治疗结果结果见表10，统计结果显示，两组治疗效果都很满意，无显著差异，抗病王试验组疗程较庆增安组略有缩短，但无显著差异表10 抗病王与庆增安治疗仔猪白痢的疗效比较组别例数治愈率用药次数抗病王组65 98％ 4.1±1.4庆增安组60 98.5％ 4.2±1.2兽用抗病王注射液对猪感冒的治疗报告治疗结果结果见表11，统计结果显示热普试验组的治愈率与庆增安组无显著差异，显著高于青链安组(P＜0.05)，试验组疗程与两个对照组比较明显缩短(P＜0.05)。
表11 抗病王与其它药物对猪感冒的疗效比较组别例数治愈率 用药次数抗病王组 20 100％ 2.5±1.2庆增安组 19 94.7％ 3.6±1.5*青链安组 16 81.2％ 5.6±1.4**“*”P＜0.05 “**”P＜0.01兽用抗病王注射液对猪气喘病的治疗报告治疗结果结果见表12，统计结果显示抗病王试验组的治愈率，明显高于猪喘平对照组(P＜0.05)，并且疗程明显缩短(P＜0.01)用猪喘平治疗无效的猪，再用抗病王治疗，都能治愈。表12 抗病王与猪喘平对猪气喘病的疗效比较组别例数 治愈率 用药次数抗病王组 35 10％ 3.5±1.2猪喘平组 30 87％**57±16**“**”P＜0.01兽用抗病王注射液对猪丹毒的治疗试验报告治疗方法本实验用抗病王治疗4头，用青霉素治疗2共，药物用量均相同治疗效果结果显示抗病王和青霉素对6头猪丹毒病例，都能完全治愈，疗程均在3天左右。兽用抗病王注射液对猪传染性胃肠炎的治疗报告治疗结果结果见表13，统计结果显示抗病王试验的治愈率，明显高于庆增安对照组(P＜0.01)，并且疗程明显缩短(P＜0.01)。表13 抗病王与庆增安对猪传染性胃肠炎组别 例数 治愈率 用药次数抗病王组 9589.5％**4.3±1.7**庆增安组 3379％5.8±1.5“**”P＜0.01兽用抗病王注射液临床扩大试用总结为了解兽用抗病王注射液的应用效果，除上述我们自已亲自参与和了解的临床试验治疗之外，还先后在兽医大学种猪场、兽医大学兽医院小动物诊所，16军136团养猪场，16军137团养猪场，农安县三岗乡兽医站，内蒙古哲里木畜牧学院兽医院，广东省兽医研究所养猪场等单位进行了扩大试用和验证，治疗各种猪病约数千头，普遍反应效果好，
权利要求
1.一种兽用抗病王注射液，其特征是每10000ml的注射液由以下药物组成硫酸庆大霉素1.0-2.0亿单位，甲氧苄氨嘧啶80-120g盐酸吗啉胍250-350g， 安乃近1500-3000g无水亚硫酸钠15-25g， 盐酸左旋咪唑60-70g，弱酸适量， 注射用水加至10000ml
2.根据权利要求1所述的兽用抗病王注射液，其特征是每10000ml该药液中，各药物的最佳用量为硫酸庆大霉素1500万单位， 甲氧苄氨嘧啶100g盐酸吗啉胍300g， 安乃近2000g，盐酸左旋咪唑50g， 无水亚硫酸钠20g，弱酸适量。
3.如权利要求1所述的一种兽用抗病王注射液的制备方法，其步骤及工艺条件为(A)将适量注射用水加热至中温，加乳酸适量，加处方量的甲氧苄氨嘧啶、搅拌均匀，调、测PH值。(B)将处方量的硫酸庆大霉素、盐酸吗啉胍、安乃近、盐酸左旋咪唑分别加适量注射用水溶解，合并后加入少量注射用水溶解的处方量无水亚硫酸钠，搅拌均匀。(C)合并(A)(B)两溶液，再加注射用水至全量，测PII，合格后加入药用炭，搅拌后过滤到澄明，灌瓶后灭菌。
4.根据权利要求3所述的兽用抗病王注射液的制备方法，其特征是步骤(A)溶解甲氧苄氨嘧啶用1000ml注射用水，加热至50-60℃后用。
5.根据权利要求3所述的兽用抗病王注射液的制备方法，其特征是步骤(A)所用为40％的乳酸，调PII最佳值为4.5。
6.根据权利要求3所述的兽用抗病王注射液的制备方法，其特征步骤(B)用1000ml的注射用水溶解各药物。
7.根据权利要求3所述的兽用抗病王注射液的制备方法，其特征是步骤(C)加注射用水至全量后，其PH为4.0-5.5。
8.根据权利要求3或4所述的兽用抗病注射液的制备方法，其特征是步骤(C)每10000ml注射液，所用药用炭为20g。
9.根据权利要求7所述的兽用抗病王注射液的制备方法，其特征是步骤(C)装瓶后在100℃流通蒸汽下灭菌30分钟。
全文摘要
一种兽用抗病王注射液及其制备方法是由硫酸庆大霉素、甲氧吗啉胍、安乃近、盐酸左旋咪唑组成的复方制剂，先把甲氧卡氨嘧啶用注射水溶解、与硫酸庆大、盐酸吗啉胍、安乃近、盐酸左旋咪唑，无水亚的钠的注射用水溶液相混合后，加注射用水调至全量，加药用炭过滤、灌装、灭菌而制成。该药对家畜疾病治愈率高、疗程短，治疗范围广、尤其对猪的疾病具有综合治疗作用，其制备方法简便，产品质量稳定，易于推广。
文档编号A61K33/04GK1119103SQ95102828
公开日1996年3月27日 申请日期1995年3月27日 优先权日1995年3月27日
发明者刘方阁, 王伟, 邓旭明 申请人:刘方阁