专利名称：多碘化的化合物，其制备方法及诊断组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及多碘化的化合物，制备它们的方法，以及在对人X-射线放射照相过程中作为造影剂的应用。
它些化合物是被4或5个碘原子取代的苯衍生物。
四碘化的或五碘化的苯衍生物已在其它造影剂中，尤其是在专利FR 828486，US 3042715，CH 615 344和GB 881 510中提到。所有这些衍生物合至少一个羧基或氨基，这样它们的一些盐表现出水溶性就要求它们通过注射给药。然而，众所周知当造影剂溶液的渗克分子浓度(它随介质的离子浓度增大而增加)明显大于生理介质浓度时，在注射过程中造影剂溶液的渗克分子浓度可以引起副作用。
因此最理想的是找到具有高重量百分比碘的化合物以便减少注射进入人体的造影剂剂量，这些化合物溶于水，所以根据要显影的器官注射的总体积保持在通常范围内，从10到300ml，并且其溶液具有比前述化合物更低的渗克分子浓度及适中的粘度。
本发明化合物具有式(Ⅰ)
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6独立选自碘原子和基团 其中A表示不存在或(C1-C4)亚烷基，它是任选羟基化的;
R7，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，表示H，(C1-C10)烷基，它是任选羟基化的或带一个或多个(C1-C3)烷氧基，它们是任选羟基化的，或它们用氮原子连在一起，R7和R8，R9和R10或R11和R12可独立形成5-到8-员饱和杂环，它是任选羟基化的，条件是R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少4个基团表示碘原子且式Ⅰ化合物含10到24个羟基;烷基，烷氧基和亚烷基是直链的或支链的。
优选式Ⅰ的四碘化的化合物，其中另外两个取代基表示 A为CH2或不存在，及尤其是那些化合物，其中A不存在，R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ，R1和R4独立表示羟基化的-CO-NR7R8基或羟基化的-N(R10)-CO-R9基。
有利的是，式Ⅰ化合物带12到20个羟基，优选12到16个羟基，且R7，R8，R9和R10中至少2个基团表示-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH和m＝1 or 2，n＝0 to 4;
和p＝0to3;或-C(CH2OH)3尤其优选在对位含两个相同或不同酰氨基的式(Ⅱ)四碘化的化合物
其中R7，R8，R’7和R’8相同或不同，它们与式Ⅰ中R7和R8具有相同意义，尤其是针对它们的耐受性和它们的合成而言。
当两个酰氨基不同时，每个含至少两个羟基是优选的，尤其是针对亲水性的更多平衡分布而言。
当两个酰氨基相同时，式Ⅱ的化合物含12到20个羟基且R7和R8选自 是优选的，更好的是，它们选自-CH2-(CHOH)n-CH2OH基，n＝0到3，该式Ⅱ化合物在这种情况下含12到16个羟基，尤其是得到不是很粘的可溶产品。
本发明式Ⅰ或Ⅱ的某些化合物的制备使用式HNR7R8，HNR’7R’8或HNR11R12的氨基醇。
大量的羟基化氨基醇是已知的，甚至是市售的。
在后者中，可以提到
和(ⅳ)葡萄糖胺。
其它氨基醇记载于文献中。例如在通常条件下，尤其通过H2作用，通过伯氨基醇单取代或通过苄胺二取代，随后脱苄基化作用制备它们。
在市售的伯氨基醇中，可提到H2N-CH2-CHOH-CH3，H2N-CH2-CHOH-CH2OH，H2N-(CH2)3-CH2OH，H2N-CH(CH2OH)2，H2N-C(CH2OH)3和 其中Ra＝H，Rb＝CH3或C2H5;或Ra＝CH3，Rb＝CH2OH在优选的已知氨基醇中，可以提到
当R＝CH3时，其记载于WO 89/10752中，当R＝CH2CH2OH时，其记载于VS 5 075 502中，当R＝C(CH2OH)3时，其记载于J.Amer.Chem.Soc.，66，881(1944);
-及在EP-A-558 395中描述的那些，它们是 R＝CH3，CH2-CH2-OH，CH2-CHOH-CH2OH，CH2-(CHOH)2-CH2OH，和CH(CH2OH)2;
R＝H，CH3，CH2CH2OH，CH2-CHOH-CH2OH-CH2OH或CH(CH2OH)2 R＝CH3，CH2CH2OH和CH2-CHOH-CH2OH-或另外在EP-A-25083中描述的那些，它们是
R＝CH3，C2H5，CH2CH2OH，CH2-CHOH-CH2OH和CH(CH2OH)2。
在杂环氨基醇中，可以提到 R＝H，OH，其记载于Chem.Ber.，692，200-214页。
应认识到本发明的酰胺无论如何不限制到从前述氨基醇制备的或已知的那些。
其中最后取代基为 的式Ⅰ的五碘化的化合物可通过氨基醇与五碘代苯甲酰氯作用来制备，五碘代苯甲酰氯通过亚硫酰氯与描述在J.Org.Chem49(17)3051-3053(1984)的五碘代苯甲酸作用得到。
含两个酰氨基的式Ⅰ的四碘化的化合物
可从四碘代间苯二酸和四碘代对苯二酸制备，四碘代间苯二酸和四碘代对苯二酸通过FR-A-828486中记载的相应二酸的碘化来获得。
另外，间苯二酸衍生物可在已知的三碘代氨基间苯二酸的重氮衍生物上与KI进行Sandmeytr反应得到。
在邻位含两个碘原子的苯甲酸的酰胺基化条件对本技术领域内的熟练人员是已知的且记载于大量的出版物及专刊中。
例如可提到的是FR-A-2 354 316，FR-A-2293 919，EP-A-15867，EP-A-32388或EP-A-233249。
当两个酰氨基不同时，酰氨基化作用可按FR-A-2023741中描述的方法进行，即通过以小份引入的第一氨基醇与呈酰卤，酯或酸酐形式的二酸的活性衍生物作用，随后通过第二氨基醇与活性单酸单酰胺作用。
其中A存在的-A-COOH基可用常用方法酰氨基化。
的式Ⅰ四碘化的化合物可由下面方法从对-硝基甲苯制备1/碘化对-硝基甲苯，得到2，6-二碘代-4-硝基甲苯;
2/用N-溴代琥珀酰亚胺作用，得到下式化合物 3/氧化，得到2，6-碘代-4-硝基苯甲醛，然后得到2，6-二碘代-4-硝基苯甲酸;
4/该酸的活性衍生物与氨基醇反应，得到 5/催化还原硝基，得到氨基;
6/碘化所得的化合物，得到四碘化的衍生物;
7/用酸R9-COOH的活性衍生物酰化氨基，存在的羟基可保护起来;
8/取代由式R10-X11化合物作用形成的仲酰氨基，R10-X11中X11表示卤素，尤其是Cl，或Br或(C1-C4)烷基磺酰基如甲磺酰基或任选被(C1-C4)烷基如对-甲苯磺酰基取代的(C6-C10)芳基磺酰基;
9/适当时，羟基脱保护。
可以在取代阶段之前进行羟基脱保护。同样，阶段7和8可互换，在R9-COOH的活性衍生物反应前可通过R10-X11作用制备仲苯胺。
众所周知，用含水ICl，在KI和C2H5NH2或KICl2存在下用I2，用溶于发烟硫酸中的I2，或用I2/H5IO6混合物可进行碘化反应。
可在溶剂如1，2-二氯乙烷中通过三乙胺，N-氧化物作用把溴化衍生物氧化成醛。可用KMnO4氧化醛。
用常用方法通过相应酰氯与适当氨基醇反应可得到酰氨基，可以通过SOCl2与该酸作用得到酰氯。如果需要，游离羟基可以酯，尤其是乙酸酯的形式保护。
一些中间氨基醇是新化合物，它们也是本发明的主题。这些化合物对应于下面的分子式 其中n＝1到3，
R＝CH2(CHOH)pCH2OH，p＝2，3， 其中R＝CH2(CHOH)p-CH2OH，p＝1到3。
用氨基醇或氨，尤其是氢化催化剂如披钯木炭存在下用氢通过还原氨基化木糖，赤藓糖或果糖来制备这些化合物。
本发明也涉及在人X-射线放射照相如进行血管造影术或尿路造影术或使不同体区不透光中用作造影剂的诊断组合物。
呈溶液或任选悬浮液或乳液形式、每100ml含10到40g碘的这些组合物可经肠道给药或非经肠道给药。溶液一般为水溶液，优选缓冲溶液;它们可包括不同添加剂如Na+，Ca2+，Mg2+阳离子，稳定剂如依地酸钙，渗透剂。
这些组合物也能口服或直肠给药，特别是为了胃肠系统造影。
剂型是观察部位和治疗人体的函数，对注射溶液来说，它们一般为10到300ml。
在随后的本文中描述本发明化合物的实施例。
在MERCK出售的硅胶板上在参比F-254下用混合物S1H-CO2H/CH3-CO-C2H5/C6H5-CH3(25/25/60V/V/V)作洗脱剂(除非另有指示)，在紫外照射下展开，进行薄层色谱，或对氨基醇用茚三酮，洗脱剂为混合物(C2H5OH/25%含水NH4OH∶7/3-V/V)。
除非另有陈述，用200NH2的设备以DMSO(二甲亚砜)做内标进行13C NMR光谱。
首先制备用于下面实施例的不同氨基醇。
A)5-(2，3-二羟基丙基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇(HNR7R8∶R7＝CH2-CHOH-CH2OH，R8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)529.5g市售D-木糖和289g氨基-2，3-丙二醇在12.5升乙醇中的混合物在53g10%披钯木炭存在下于50℃在6×105Pa压力下氢化30小时。然后在硅藻上通过过滤除去催化剂，滤液浓缩干燥。溶于30升水中的残余油通过来自Rohm和Haas的3升H+式树脂，参比IRC50。
分离出616g所需氨基醇。
TLCRf＝0.313C NMRδ(ppm)72-70(CHOH);65-63(CH2OH);53-52(CH2NH).
B)5-((1-羟基甲基-2，3-二羟基)丙基-氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇 R8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)通过US 44 39 613中描述的方法制备的6g2-氨基-1，3，4-丁烷三醇和溶于250ml乙醇中的8.2g市售D-木糖和1g10%披钯木炭一起于50℃在8×10-5Pa压力下氢化48小时。
通过在硅藻土上过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。
过80ml TRC 50树脂后，得到4.5g所需的氨基醇。
TLCRf＝0.2813C NMRδ(ppm)70-71(CHOH);64，63，60(CH2OH);61(CHNH);50(CH2NH).
C)5-(2，3，4，5-四羟基戊基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇(HNR7R8R7＝R8＝CH2(CHOH)3-CH2OH)26gD-木糖，5.5ml25%(W/V)的NH4OH水溶液在345ml甲醇中的混合物于50℃在8×105Pa压力下在2.5g10%披钯木碳存在下氢化48小时。
除去催化剂后，减压浓缩溶液，残余油过IRC 50树脂，得到期望的氨基醇。
TLCRf＝0.1713C NMRδ(ppm)72-71.5-70.5(CHOH);63(CH2OH);51.4(CH2NH).
D)5-(2，3-二羟基丙基氨基)-1，2，3，4，6-已烷五醇(HNR7R8R7＝CH2-CHOH-CH2OH
1.9g氨基-2，3-丙二醇，4.5g市售果糖于150ml甲醇中的混合物在2g披钯木碳存在下于14×105Pa压力下于80℃氢化6小时。
在硅藻土上过滤后除去催化剂，浓缩溶液;溶于10ml水中的残余油在H+式树脂(IRN 77)上层析，用增大浓度的NH4OH水溶液洗脱。
最后分离出2.1g油状目的产品。
TLCRf＝0.2513C NMR67-74(CHOH);64(CH2OH);
62(CH-CH2OH);50(CH2CH).
通过应用前述步骤，从赤藓糖和H2N-CH2(CHOH)2-CH2OH制备4-((1-羟甲基)-2，3-二羟基)丙基氨基)-1，2，3-丁烷二醇。
R8＝CH2-(CHOH)2-CH2OH)TLCRf＝0.55E)5-(2，3，4-三羟基丁基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇(HNR7R8R7＝CH2-(CHOH)2-CH2OHR8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)ⅰ)丁烯-3，4-二醇H2C＝CH-CHOH-CH2OH
250g市售顺-2-丁烯-1，4-二醇溶于含15ml10N HCl水溶液和3g CuCl的1500ml水中。在回流温度下保持16小时后，通过加入2N NaOH水溶液再将混合物的PH值调到7，然后在500g硅藻土上过滤反应介质。
减压除去水，蒸馏油性残余物，得到86g目的产品。
于200Pa熔点＝70℃TLC(CH2Cl2/CH3OH90/10v/v)Rf＝0.7ⅱ)N，N-二苄基氨基-2，3，4-丁烷三醇((C6H5-CH2)2N-CH2-(CHOH)2-CH2OH)31.4g所得油，1gH2WO4和1.4gCH3COONa引入120ml水中，然后逐滴加入20.5ml 50%H2O2。
搅拌6小时后，溶于300ml乙醇中的23.4g二苄基胺慢慢加入。混合物于40℃搅拌18小时，减压浓缩。残余物从乙醚中结晶出来。分离出30g目的产品。
熔点＝95℃ⅲ)1-氨基-2，3，4-丁烷三醇(N2N-CH2(CHOH)2-CH2OH)溶于400ml乙醇中的17g上述产品在3.5g披钯木炭(10%)存在下于50℃在7×105Pa压力氢化7小时。除去催化剂后，减压浓缩，在硅胶上层析残余油，用CH3OH/25%含水NH4OH混合物洗脱，得到4.5g纯氨基醇。
13C NMRδ(ppm)72(CHOH);62(CH2OH);45(CH2N)ⅳ)1.4g前面分离的伯氨基醇和溶于70ml甲醇中的1.93g木糖在0.7g披钯木炭(10%)存在下于50℃在12×105Pa压力下氢化6小时。过滤除去催化剂后，混合物浓缩至干。溶于最小量水中的残余物在IRN 77树脂(H+)上层析，用增大浓度的NH4OH水溶液洗脱。
除去溶剂，分离出1.5g油状目的产品。
TLCRf＝0.313C NMRδ(ppm)70-75(CHOH);63(CH2OH);52(N(CH2)2).
实施例1N，N’-双[(2-羟乙基)(2，3，4，5，6-五羟基已基]-2，4，5，6-四碘代-1，3-间苯二酰胺(式ⅠR2＝R4＝R5＝R6＝Ⅰ;
R1＝-CO-NR7R8;
R3＝-CO-NR’7R’8;
R7＝R’7＝CH2-CH2OH;andR8＝R'8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH).
1/四碘代间苯二酸溶于30ml水中的2.07g(0.03mol)NaWO2于5℃逐滴加到溶于60ml 1N NaOH水溶液中的11.2g(0.02mol)5-氨基-2，4，6-三碘代苯基-1，3-二羧酸上。通过加入浓硫酸把溶液PH调到2，于5℃搅拌3小时。先加入氢氧化钠水溶液把PH调到5，逐滴将溶于20ml水中的9.6g(0.06mol)KI加入反应介质中。混合物慢慢冷却到45℃，冷到室温前在此温度保持2小时。然后将它倒入冰和1N盐酸水溶液的500ml混合物中。用亚硫酸氢钠水溶液，然后用150mlCH2Cl2洗形成的沉淀，得到11g基本上纯的目的产品本色结晶(碘理论值的97.5.)产率82%。
TLC(洗脱剂S1)-Rf＝0.713C NMRδ(ppm)168(CO2H);148(C-CO);127，105，89(C-I).
2/四碘代间苯二酰氯10.4g(0.015mol)该二酸，150ml SOCl2和0.2ml二甲基甲酰胺(DMF)在回流温度下保持8小时。然后减压除去SOCl2，通过刮摩使残余物在100ml石油醚中固化，得到11g含98%计算量碘和101%氯的本色结晶。
TLC(洗脱剂S1)-Rf＝0.13/N，N'-双[(2-羟乙基)(2，3，4，5，6-五羟基已基)]-2，4，5，6-四碘代-1，3-间苯二酰胺11g(0.015mol)该二酰氯一份一份地加到溶于120ml二甲基乙酰胺(DMAC)、含有6.4ml三乙胺的10.5g(0.0465mol)市售1-脱氧-(2-羟乙基-氨基)-D-葡糖醇的溶液中。该混合物于60℃搅拌24小时，过滤除去三乙胺盐，真空浓缩滤液。参比IRN 77，用Rohm和Hass出售的H+式树脂，参比IRA 67，用市售的OH-式树脂处理所得的油，然后在硅胶上层析，用CH2Cl2/CH3OH混合物(35/65V/V)洗脱。
分离出4.2g目的产品结晶，它的碘含量为希望值的98%。
TLC(CH2Cl2/CH3OH40/60v/v)-Rf＝0.213C NMRδ(ppm)120(C＝0);148(C-CO);
128，108，92(C-I);69 to 73(CH2CHOH);
57 to 62(CH2OH);48 and 52 N(CH2)2.
实施例2N，N'-双[(2-羟乙基)(2，3，4，5，6-五羟基己基]-2，3，5，6-四碘代-1，4-亚苯基二乙酰胺(式IR2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ;R1＝R4＝CH2-CONR7R8和R7＝CH2-CH2OH;R8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH).
1/2，3，5，6-四碘代-1，4-亚苯基二乙酸10g(51.5mmol)市售1，4-亚苯基二乙酸于0℃慢慢引入9.2g(40.5mmol)高碘酸，200ml浓硫酸和30.9g(121.5mmol)碘的混合物中。在该温度下搅拌1小时后，混合物于35℃保持48小时，然后倒到乙酸乙酯/冰的混合物(21/500ml)上。用250mlCH2Cl2和CH3-COOC2H5洗所形成的沉淀，得到原色粉沫(以碘计理论值的96%)TLC(洗脱剂S1)Rf＝0.6313C NMRδ(ppm)169(CO2H);143(C-CH2);
116(C-I);62(CH2)2/2，3，5，6-四碘代亚苯基二乙酰氯24.5g(0.035mmol)2，3，5，6-四碘代亚苯基-1，4-二乙酸，1.5mlDMF和590mlSOCl2在回流温度下保持8小时。减压浓缩后，用100mlCH2Cl2洗固体残余物。得到10.7g目的产品。(百分率;以碘计理论值的98.5%，以氯计101.4%)TLC(洗脱剂S1)Rf＝0.673/N，N'-双[(2-羟乙基)(2，3，4，5，6-五羟基已基)]-2，3，5，6-四碘代-1，4-亚苯基二乙酰胺10.5g(14mmol)溶于90ml DMAC中的该二乙酰氯滴加到11g(49mmol)1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡糖醇，4.9g(49m-mol)三乙胺在90ml DMAC中的溶液中。
于50℃搅拌该混合物2天，减压浓缩。加入250ml水，过滤分离出现的沉淀，用水彻底洗。得到14.8g白色粉沫状目的产品，它含碘量为理论值的93.6%。
TLC(CH2Cl2/CH3OH40/60v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)168(C＝O);145(C-CH2);
118(C-I);69 to 74(CHOH);63(CH2OH);
62(CH2CO);59(CH2OH);51(NCH2);
49(NCH2).
实施例3N，N'-双[(2-羟乙基)(2，3，4，5，6-五羟基已基]-2，3，5，6-四碘代对苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CH2OH;R8＝R′8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH)94.2g(0.42mol)溶于850ml DMAC的市售1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡糖醇于50℃逐滴引入到98.5g(0.14mol)该酸二酰氯在850mlDMAC中的溶液和42.3g(0.42mol)三乙胺中。于60℃搅拌2天后，减压浓缩介质，过IRN77和IRA 67树脂，然后在接枝硅胶柱上以52×105Pa的压力层析，用H2O/CH3OH梯度洗脱，流速为120ml/分钟，纯化所得的油。
TLC(CH2Cl2/CH3OH40/60v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)171(C＝O);148(C-CO);
110(C-I);69 to 72(CHOH);63 and 58(CH2OH).
实施例4N，N'-四(2，3，4-三羟基丁基)-2，3，5，6-四碘代对苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝R8＝R′8＝CH2-(CHOH)2-CH2OH
用实施例3的方法，从同样的二酸和2，3，4-三羟基丁基氨基-1，2，3-丁烷三醇开始，得到目的产品TLC(CH2Cl2/CH3OH60/40v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)171(C＝O);148(C-CO);
110(C-I);66 to 73(CHOH);62(CH2OH);
49 to 54(NCH2).
实施例5N，N'-双[(2，3-二羟基丙基)(2，3，4-三羟基丁基)]-2，3，5，6-四碘代对苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CHOH-CH2OH;
R8＝R′8＝CH2-(CHOH)2-CH2OH)溶于75mlDMAC的5.85g(0.03mol)5-(2，3-二羟基丙基氨基)-2，3，4-丁烷三醇逐滴引入7.07g(0.01mol)该酸二酰氯，4.17ml(0.03mol)三乙胺和75ml DMAC的溶液中。混合物于60℃搅拌过夜，然后减压浓液。油状残余物溶于20ml 1/1CH2Cl2/C2H5OC2H5混合物(V/V)，通过过IRN77，然后过IRA 67树脂，在40g硅胶上层析，用1/1 CH2Cl2/CH3OH混合物(V/V)洗脱来纯化。
这样，得到2.5g白色粉沫状目的产品，它的碘含量为理论值的97.2%。
TLC(CH2Cl2/CH3OH60/40v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)174(C＝O);150(C-C＝O);
112(C-I);70 to 76(CHOH);63 to 65(CH2CH);51 to 55(CH2N).
实施例6N，N'-双[(2，3-二羟基丙基)(2，3，4，5-四羟基戊基)]-2，3，5，6-四碘代对苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CHOH-CH2OH;
R8＝R′8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)溶于1130ml DMAC中的100g(0.44mol)5-(2，3-二羟基丙基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇于55℃逐滴引入到103.5g(0.15mol)2，3，5，6-四碘代对苯二酰氯和57g(0.56mol)三乙胺在1130ml DMAC中的溶液中。在该温度搅拌3天后，浓缩反应介质，所得油在IRM77树脂和IRA 67树脂上层析，在52×105Pa压力下在接枝硅胶柱(Kromasil 100 C18-10μm EKA NOBEL)上层析，用H2O/CH3OH梯度洗脱，流速为120ml/分钟，得到43g(0.04mol)目的产品，基本上纯。
TLC(CH3OH)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)171.6(C＝O);149.2(C-CO);
110.8(C-I);73-69(CHOH);65-62(CH2OH);54-50(CH2N).
实施例7N，N'-双[(2，3-二羟基丙基)(2，3，4，5，6-五羟基已基)]-2，3，5，6-四碘代对苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CHOH-CH2OH;
R8＝R′8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH)按US2，258，834中描述制备的溶于560ml DMAC中的66.4g(0.26mol)5-(2，3-二羟基丙基-氨基)-1，3，4，5，6-已烷五醇于60℃逐滴加入61.3g(0.087mol)2，3，5，6-四碘代对苯二酰氯和26.3g(0.26mol)三乙胺在560mlDMAC中的溶液中。
于60℃搅拌3天后，减压浓缩混合物。剩余油过IRN 77和IRA67树脂，然后按上述实施例方法通过制备色谱纯化。
因此得到32.1g(0.028mol)基本上纯的目的化合物。
TLC(CH3OH/CH2Cl260/40v/v)Rf＝0.1613C NMRδ(ppm)171.6(C＝O);148.6(C-CO);
111(C-I);73-69(CHOH);63(CH2OH);
54-51(CH2-N).
实施例8N，N'-四(2，3，4，5，6-五羟基已基)-2，3，5，6-四碘代对苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝R8＝R′8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH)58.7g(0.17mol)溶于750ml DMAC中的市售二山梨醇胺(disor-bityl amine)于65℃滴加到31.2g(0.041mol)该酸二酰氯，17.2g(0.17mol)三乙胺和750mlDMAC的溶液中。于70℃搅拌3天后，在室温下过夜，减压浓缩反应介质，残余油过IRN77和IRA67树脂，然后按实施例6中相同的条件在制备高压色谱仪上层析。
因此得到基本上纯的11.6g(8.8mmol)目的产品。
TLC(CH3OH)Rf＝0.1513C NMRδ(ppm)172(C＝O);149(C-C＝O);
111.4(C-I);71.4(CHOH);63.3(CH2OH);54-50(CH2N).
实施例9N，N'-四(2，3，4，5-四羟基戊基)-2，3，5，6-四碘代对苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝R8＝R′8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)按照实施例10的步骤，从1.3g该酸的二酰氯和1.7g适当氨基醇开始，但加完后仅让反应介质于50℃保留24小时，得到800mg目的产品。
TLC(CH3OH/CH2Cl270/30v/v)Rf＝0.2513C NMRδ(ppm)171(C＝O);149(C-C＝O);
110(C-I);73-69(CHOH);62(CH2OH);54-50(CH2N).
实施例10N，N'-双[(2，3，4-三羟基丁基)(2，3，4，5-四羟基戊基)]-2，3，5，6-四碘代对苯三酰胺
(式ⅡR7＝R′7＝CH2-(CHOH)2-CH2OHR8＝R′8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)使用实施例9中描述的方法，用1.4g酰氯和3.9g适当氨基醇，得到基本上纯的700mg目的产品。
TLC(CH3OH/CH2Cl260/40v/v)Rf＝0.1513C NMRδ(ppm)171(C＝O);148(C-CO);
110(C-I);73-68(CHOH);62(CH2OH);
54-50(NCH2).
权利要求
1.下式Ⅰ化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6独立选自碘原子和基团 其中A表示不存在或(C1-C4)亚烷基，它是任选羟基化的；R7，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，表示H，(C1-C10)烷基，它是任选羟基化的或带一个或多个(C1-C3)烷氧基，它们是任选羟基化的，或它们用氮原子连在一起，R7和R8，R9和R10或R11和R12可独立形成5-到8-员饱和杂环，它是任选羟基化的，条件是R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少4个基团表示碘原子且式Ⅰ化合物含10到24个羟基；烷基，烷氧基和亚烷基可以是直链的或支链的。
2.按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于它们是四碘化的，且其它两个取代基独立表示 A为CH2或不存在，R7，R8，R9和R10如权利要求1中的定义。
3.按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A不存在，R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ，R1和R4独立表示羟基化的CO-NR7R8基或羟基化的N(R10)-CO-R9基，该化合物含12到20个羟基。
4.按照权利要求1含12到16个羟基的式Ⅰ化合物，其中R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ，R1和R4独立表示CO-NR7R8或N(R10)-CO-R9其中R7，R8，R9和R10彼此独立表示-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH，m＝1或2，n＝0到4，或 p＝0到3或-C(CH2OH)3
5.按照权利要求1的式Ⅱ化合物 其中R7，R8，R’7和R’8相同或不同，与式Ⅰ的R7和R8具有相同意义。
6.按照权利要求5的式Ⅱ化合物，其中两个酰氨基不同且每个至少含两个羟基。
7.按照权利要求5的式Ⅱ化合物，其中两个酰氨基相同。
8.按照权利要求5含12到20个羟基的式Ⅱ化合物，其中两个酰氨基相同且R，R8，R’7和R’8选自-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH，m＝1或2，n＝0到4， p＝0到3或-C(CH2OH)3。
9.按照权利要求5含12到20个羟基的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8相同且R7，R8，R’7和R’8选自CH2-(CHOH)n-CH2OH，n＝0到4，和 p＝1或3
10.按照权利要求5的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8相同R7，R8，R’7和R’8选自CH2-(CHOH)n-CH2OH基，n＝0到3，该式Ⅱ化合物含12到16个羟基。
11.按照权利要求5的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8表示
12.按照权利要求5的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8表示
13.制备式Ⅰ化合物的方法，该化合物的取代基选自碘原子和基团 其中R7和R8相同或不同，与权利要求1中的定义相同，A如权利要求1中定义，该方法包括由相应羧酸化合物的活性衍生物与适当氨基醇反应组成的步骤。
14.制备式Ⅰ的四碘代的化合物的方法，化合物中R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ; 其中R7，R8，R9和R10相同或不同，与权利要求1中定义相同，包括在于下面的步骤1/碘化对-硝基甲苯，得到2，6-二碘代-4-硝基甲苯;2/用N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到下式化合物 3/氧化，该溴化衍生物，得到2，6-碘代-4-硝基苯甲醛，然后得到2，6-二碘代-4-硝基苯甲酸;4/上步所得该酸的活性衍生物与氨基醇HNR7R8反应，5/催化还原硝基，得到氨基;6/碘化上述所得的苯胺;7/用酸R9-COOH的活性衍生物与所得碘化的化合物反应，存在的羟基可保护起来;8/与式R10-X11化合物反应，得到叔酰氨基，R10-X11表示卤素，或(C1-C4)烷基磺酰基或(C6-C10)芳基磺酰基;9/任选地脱羟基保护。
15.X-射线放射照相的诊断组合物，其含有作为活性成份的权利要求1到12中一个的化合物和可药用载体。
16.按照权利要求15的组合物，其特征在于它含有作为活性成分的下式化合物 其中R7和R8独立选自-CH2-(CHOH)n-CH2OH，n＝0到4，和
17.按照权利要求15的诊断组合物，其特征在于它含有作为活性成分的下式化合物 其中R7和R8独立选自-CH2-(CHOH)n-CH2OH，n＝0到3，其含12到16个羟基。
18.下式的氨基醇 其中n＝1到3。
19.下式的氨基醇 其中R＝CH2(CHOH)p-CH2OH，p＝2，3。
20.下式的氨基醇 其中R＝CH2(CHOH)p-CH2OH，p＝1到3。
全文摘要
本发明涉及下式化合物，其中取代基的定义见说明书，它们可用作X-射线放射照相的诊断的造影剂。
文档编号A61K31/165GK1112548SQ9510271
公开日1995年11月29日 申请日期1995年3月21日 优先权日1994年3月22日
发明者M·佩塔, D·迈耶 申请人:古尔比特有限公司