专利名称：制备7α-溴代甾体化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备7a-溴代留体化合物的方法，具体涉及立体选择性合成 7a-溴代甾体化合物的方法。
背景技术：
7a-溴代甾体化合物，是合成一种新型甾体孕激素曲螺酮的一个关键中 间体。US4435327描述了一种7a-卤代甾体化合物的合成方法
将式Vn化合物在三苯基磷催化下，用四氯化碳作为氯代试剂对其7(3-羟基进行立体选择性氯代，得到7a-氯代物(式WI化合物)，具体反应式如 下
但是上述合成的方法存在一些缺陷，所用的氯代试剂是四氯化碳，而 且用的量很大(既作为部分溶剂又作为反应试剂)，而四氯化碳对臭氧层有 较强的破坏性，随着环境保护工作的加强，将会逐渐限制此试剂的使用， 所以寻找替换的卤代试剂是紧迫而意义重大的工作。这步反应US4435327 报道的收率也只有79%，殛待提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备7a-溴代甾体化合物的方法，以克服现有 技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤
在催化剂存在下，将溴代试剂与具有7p-羟基的甾体化合物接触，对具 有7(3-羟基的甾体化合物进行立体选择性溴代，20 25。C反应2 4小时，然 后从反应产物中收集得到相应的7a-溴代甾体化合物；
所说的催化剂选自三苯基膦；
所说的溴代试剂优选溴素。
优选的，本发明在溶剂中进行反应，所说的溶剂可以采用一般的有机 溶剂，优选的溶剂为二氯甲垸和或吡啶中的一种以上；
优选的，将液溴用二氯甲垸稀释成为0.15 0.4/ml的溶液，然后与所说 的具有7(3-羟基的甾体化合物接触；
反应式如下
式中
Rl独立的选自垸氧基、烷基酰氧基或垸氧基酰氧基；
R2， R3独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟垸基、烷氧烷基、
羟基羰基垸基、烷氧羰基垸基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基； 或者，R2, R3共同选自氧，羰基或含杂环的环状结构； A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4-CR5的结构，其中R4和R5独立选 自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、 烷氧羰基垸基、乙酰氧垸基、氰基或芳氧基；
B-B具有-CH-CH-或者如式III和IV的结构，其中R6独立选自a烷氧基、 P烷氧基、垸基酰氧基、烷氧基酰氧基或羟基；<formula>complex formula see original document page 7</formula>
优选的，Rl选自垸氧基或垸基酰氧基; R2， R3共同选自羰基；
A-A具有-CH2-CH2-的结构； B-B具有如式III的结构； 反应式如下
<formula>complex formula see original document page 7</formula>
式中R1定义同上。
式I化合物可以采用US4435327文献公开的方法进行制备；
1式I化合物与三苯基膦、溴代试剂的摩尔比为1 : 1~3 : 1~2，优选
i : i.5 2.o : 1~1.2;
本发明的方法操作简单，工艺环保，收率最高可达99%，生产成本低， 有较大的工业化生产价值。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
氩气保护下，将10g3卩-特戊酰氧基-5邻-环氧-7卩-轻基-15(3,16卩-亚甲基 -雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲垸20ml、和吡啶20ml，温度保持 在25。C，待溶清后加入三苯基膦11.8g，将1.3ml液溴用5ml的二氯甲垸稀 释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约2小时。 TLC跟踪反应(展开剂环己烷乙酸乙脂=1 :4)。 反应结束后加入水终止反应，萃取分离有机相，将有机相用水洗两遍。 合并所有水相再用二氯甲烷反萃。合并所有有机相，用无水硫酸钠干燥30 分钟。浓縮至干，加入甲醇两次，再浓縮以带走残留的二氯甲垸。残留物 中再加入甲醇打浆。过滤时用冰冻的甲醇洗涤。烘干得产品3(3-特戊酰氧基 -5,6卩-环氧-701-溴-15(3,16卩-亚甲基-雄甾-17-酮11.4g，收率99%， HPLC检测 纯度为90%。
实施例2
氩气保护下，将10g3p-特戊酰氧基-5邻-环氧-7P-羟基-15(3，16p-亚甲基 -雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲垸20ml、和吡啶20ml，温度保持 在25°C，待溶清后加入三苯基膦8.2g，将1.5ml液溴用5ml的二氯甲烷稀 释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约4小时。
反应后处理同实施例1。
烘干得产品3M寺戊酰氧基-5邻-环氧-7a -溴-15|3,16^亚甲基-雄甾-17-酮9.6g，收率84%， HPLC检测纯度为92%。
实施例3
氩气保护下，将10g3M寺戊酰氧基-5,6卩-环氧-7卩-羟基-15p，16卩-亚甲基 -雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲垸25ml、和吡啶25ml，温度保持 在20°C，待溶清后加入三苯基膦14.5g，将2.0ml液溴用6ml的二氯甲垸稀 释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约2小时。
反应后处理同实施例1。
烘干得产品3卩-特戊酰氧基-5邻-环氧-7a -溴-15卩，16卩-亚甲基-雄甾-17画 酮8.1g，收率70%， HPLC检测纯度为90%。
实施例4
氩气保护下，将10g 33-乙酰氧基-5邻-环氧-70-羟基-15^,16^亚甲基-雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲烷22ml、和吡啶22ml，温度保持 在25。C，待溶清后加入三苯基膦13.1g，将1.5ml液溴用5ml的二氯甲烷稀 释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约2小时。反应后处理 同实施例1。烘干得产品3p-乙酰氧基-5邻-环氧-7a -溴-150,16|3-亚甲基-雄 甾-17-酮10.8g,收率92%， HPLC检测纯度为91。/0。
实施例5
氩气保护下，将10g 3P-乙氧基-5邻-环氧-7(3-羟基-雄甾-17-酮投入到反 应瓶中，加入二氯甲烷30ml、和吡啶30ml，温度保持在20°C，待溶清后 加入三苯基膦14.1g，将1.6ml液溴用5ml的二氯甲垸稀释，在1小时内滴 加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约2小时。 反应后处理同实施例1。
烘干得产品3(3-乙氧基-5邻-环氧-7a-溴-雄甾-17-酮11.5g，收率95%， HPLC检测纯度为91%。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方 案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.一种制备7α-溴代甾体化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤在催化剂存在下，将溴代试剂与具有7β-羟基的甾体化合物接触，对具有7β-羟基的甾体化合物进行立体选择性溴代，然后从反应产物中收集得到相应的7α-溴代甾体化合物；反应式如下式中R1独立的选自烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基；R2，R3独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；或者，R2，R3共同选自氧，羰基或含杂环的环状结构；A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4＝CR5的结构，其中R4和R5独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；B-B具有-CH＝CH-或者如式III和IV的结构，其中R6独立选自α烷氧基、β烷氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羟基；
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的催化剂为三苯基 膦；所说的溴代试剂为溴素。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Rl选自垸氧基或垸基 酰氧基；R2， R3共同选自羰基； A-A具有-CH2-CH2-的结构； B-B具有如式III的结构； 反应式如下<formula>see original document page 3</formula>式中Rl、式III定义同权利要求1。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式I化合物与三苯基膦、溴代试剂的摩尔比为i : i~3 : 1~2。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式I化合物与三苯基膦、溴代试剂的摩尔比为i : i.5~2.o : i~i.2。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将溴代试剂与具有7β-羟基的甾体化合物在溶剂中接触。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将液溴用二氯甲烷稀释 成为0.15~0.4/ml的溶液，然后与所说的具有7β-羟基的甾体化合物接触。
8. 根据权利要求1 7任一项所述的方法，其特征在于，溴代试剂与 具有7β-羟基的甾体化合物接触温度为20 25°C，时间为2~4小时。
全文摘要
本发明公开了一种制备7α-溴代甾体化合物的方法，包括如下步骤在催化剂存在下，将溴代试剂与具有7β-羟基的甾体化合物接触，对具有7β-羟基的甾体化合物进行立体选择性溴代，然后从反应产物中收集得到相应的7α-溴代甾体化合物。本发明的方法操作简单，工艺环保，收率最高可达99％，生产成本低，有较大的工业化生产价值。
文档编号C07J71/00GK101343308SQ20071004372
公开日2009年1月14日 申请日期2007年7月12日 优先权日2007年7月12日
发明者李金亮, 楠 赵 申请人:上海迪赛诺医药发展有限公司