专利名称：三碘代苯化合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及碘代的X-射线造影剂的制备方法，特别涉及制备X-射线造影剂的关键中间体，特别是2，4，6-三碘代-5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺。
碘代的化合物作为造影剂用于X-射线成像例如CT成像已是众所周知。这样的化合物一般含有一个或两个三碘代的苯环，这种化合物的例子包括碘酞六醇、碘酞五醇、碘克沙醇、碘帕醇和碘佛醇。含有一个碘代苯环的化合物通常被称作单体，而含有两个碘代苯环的化合物被称作二聚体。
为了使碘代的造影剂成为水溶性的，苯环应当进一步被水溶性的基团(例如羧基、羟基化的N或C取代的酰胺基，或羟基烷基)取代。
工业生产这些碘代的造影剂涉及生产化学药物，然后配制成药品。通常通过多步合成制备药物，然后完全纯化，再进行配制。在每步合成步骤中，重要的是优化产率，使产生的杂质达到最少。在使用贵重试剂的步骤中，尤其重要的是要优化这些试剂的使用方式。碘代试剂比较贵，因此芳香环的三碘代是一个重要步骤，在整个合成中，该步一般在后期进行。在该步中，特别重要的是要达到高的产率，同时杂质少，减少碘代试剂的浪费。
对于几种碘代的造影剂来说，碘代步骤涉及2，4，6-位未取代的5-氨基苯甲酸或其衍生物(一种“5-AB”)与一种碘二氯化物盐(例如二氯次碘酸钠(NaICl2))在一种含水介质中反应，制得2，4，6-三碘-5-AB。
按照US-A-3145197，典型地通过与明显过量的碘卤化物盐在盐酸水溶液中反应来使5-AB三碘代。在该方法中，把5-AB放入含水反应介质中，然后分一批或两批加入碘化剂。
在WO89/09766和WO91/01296(Mallinckrodt)中描述了碘化方法，其中用几个小时的时间把一种预制的AB溶液和一种预制的碘化剂溶液同时分批加入热的(74-85℃)反应介质中。在所述的方法中，加入5-AB和碘化剂溶液的批数超过12批。
因此，Mallinckrodt的专利申请主要指出不是把碘化剂逐渐加入5-AB中，而应当把5-AB和碘化剂一起逐渐加入到反应混合物中。
我们现已发现，如果分两批或多批把碘化剂加入含有AB的反应介质中并且在碘化过程中改变(优选升高)反应介质的温度，可以减少碘化剂的浪费，可以优化三碘代-AB的产率，达到低的杂质分布(特别是三碘代产物的偶氮化合物)。
因此，本发明提供了一种制备含有2，4，6-三碘代苯环的化合物的方法，所说的方法包括使一种2，4，6-位未取代的5-氨基-苯甲酸或其衍生物与一种作为碘化剂的碘卤化物在一种含水介质中反应，其特征在于在两个不同范围的温度下把碘化剂加到含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的含水介质中(A)在40-70℃范围的温度下，分一次或多次加入第一部分试剂，然后在75-95℃范围的温度下，分一次或多次加入第二部分试剂，或者(B)在75-95℃范围的温度下，分一次或多次加入第一部分试剂，然后在60-70℃范围的温度下，分一次或多次加入第二部分试剂。
一般优选(A)方法，先在较低温度下然后在较高温度下使用碘化剂。也优选在第一批加入试剂时至少分两次加入，但是需要时可以一次性加入。因此，优选在40-70℃范围的温度下，至少分两次把第一批碘化剂加到含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的含水介质中，把含水介质的温度升高到75-90℃范围，然后至少分一次向反应介质中加第二批所说的碘化剂，同时保持反应温度在75-90℃。以下将主要参考该优选方法对本发明作详细描述。
本发明方法中所用的5-AB优选为酰胺的N被烷基化的5-氨基苯甲酰胺，烷基优选为C1-6直链或支链烷基，特别是羟基化的烷基(如最多含有6个羟基的烷基，特别是含有2、3或4个羟基的烷基如2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基丙-2-基、羟基甲基、1，3-二羟基-2-羟甲基-丙-2-基、2，3，4-三羟基丁基或1，3，4-三羟基丁-2-基)。更特别优选的5-AB是5-氨基间苯二甲酰胺，特别优选苯甲酰胺的两个酰胺的氮原子都按照所述方式被取代。或者，所用的5-AB可以是5-氨基-N-烷基-间苯二甲氨酸或其盐或酯，优选5-氨基苯甲酰胺的N-烷基如上所述。
特别优选的5-AB是5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺，该化合物是生产SE 7706792-4(Nyegaard)中所述的碘酞六醇的关键中间体。
所用的5-AB的初始浓度优选为0.10-0.27kg/L，特别优选0.18-0.25kg/L，更优选0.20-0.23kg/L。
本发明方法中所用的作为碘化剂的碘卤化物是碘氯化物或其它卤化物。它可以通过把分子碘和另一种卤素分子加到碱金属卤化物溶液中而制得，例如通过把I2和Cl2加到NaCl或KCl溶液中而制得。这种制备KICl2和NaICl2的方法是熟知的方法。在下面的讨论中一般参考碘氯化物，因为它是优选的碘卤化物。尽管这样，可以使用其它的碘卤化物，该讨论同样适用于这些其它的碘卤化物。
在本发明的方法中，每批碘氯化物占水溶液的百分含量优选为30-55％w/w，特别优选为45-52％w/w，更特别优选为大约50％w/w。该百分含量是指ICl含量。每批可以有不同的浓度，但是方便起见，每批ICl的浓度基本上相同，优选大约为50％w/w。
在一种优选的实现本发明的方法中，优选第一批总共2-6次，更优选分3次加入。在第一批第一次加入(优选加入1.0-2.5当量，特别优选加入1.1-2.0当量，更特别优选加入1.2-1.45当量的5-AB)后，优选当反应混合物中的碘氯化物剩余量为0.05-1.0％w/w，优选为0.075-0.5％w/w，特别优选为0.1-0.4％w/w时，加入第一批的以后各次。第一批的以后各次加入的量优选含有近似等量的碘氯化物。第一批中总共加入的碘氯化物优选为2.05-2.85，更优选为2.3-2.8初始5-AB当量。1当量是指碘氯化物与5-AB(有3个碘化位置2，4和6)上的碘化位点数目的摩尔比为1∶3。
加入的第二批溶液应当足以使碘氯化物的总量增加到3.05-3.20当量，优选在第二批中总共加入0.2-0.90当量的碘氯化物。优选把第二批溶液一次性加入，但是也可以分多次例如分2次或3次加入。优选当反应混合物中的碘氯化物含量为0.05-0.5或0.7％w/w，特别优选为0.1-0.4％w/w时，一次或分几次加入第二批溶液。当第二批溶液分多次加入时，则优选当反应混合物中的碘氯化物含量为0.1-1.2％w/w，特别优选为0.4-0.75％w/w时，加入第二批的以后各次溶液。
为了尽量减少三碘代偶氮杂质的形成，应当尽量减少第二批碘氯化物的加入量。
优选地，碘氯化物分四次加入(第一批3次，第二批1次)。
按照这种方式，可以把ICl的用量和不想要的反应物的氧化物数量减小到最少。
根据加入的数量多少，每次加入的时间一般为3-10分钟。
第一批首次加入时，一般先把接收溶液的反应混合物的pH调节到2.0-4.0，优选2.0-3.5，更优选大约为3.0，例如通过加入氢氧化钠来调节。在以后各次加入溶液时，优选通过加入碱把pH调节到1.5-3.0，优选1.5-2.5，更优选大约2。在反应期间，pH会发生变化，从每次加入开始到加入结束，例如从3变到0或者甚至到-1。
加入第一批碘氯化物时，把介质的温度保持在40-70℃范围，优选50-70℃，更优选55-65℃，特别优选大约65℃。在一些情况下，优选的范围为40-50℃，特别优选50-60℃，例如50-55℃。在该阶段，可以选择使温度逐渐升高，例如从40或50℃逐渐升高到70℃。
加入第二批碘氯化物时，把反应介质的温度保持在75-90或75-95℃范围，优选78-85℃。同样，在该阶段，可以使温度逐渐升高，例如从75℃逐渐升高到90或95℃。
在介于加入第一批溶液和加入第二批溶液之间的时候把反应混合物的温度升高到75-90或95℃的温度范围，这是反应混合物温度逐渐爬升的部分，或者代表一个单个的升温步骤。优选在介于加入第一批溶液和加入第二批溶液之间的时候用20-90分钟，特别优选用40-70分钟的时间升温。
当把最后一部分碘氯化物加入后，使反应进行到反应介质中剩余碘氯化物的含量一般为0.2-1.20％w/w，优选为0.30-0.90％，特别优选为0.40-0.75％w/w。从第一批第一次溶液到反应结束的总的反应时间一般为6-20小时，优选为大约8-14小时。
使用(B)方法时，在第一个较高温度范围时加入大约80％的碘化剂(分一次或多次加入)，在第二个较低温度范围时加入大约20％的碘化剂(同样是分一次或多次加入)。
通过加入一种还原剂(例如亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠)除去氧化的副产物来淬灭反应。沉淀后，收集2，4，6-三碘代产物，并在进一步使用前可选择地纯化，例如用于酰基化反应以便在5-氨基氮原子上引入选择性羟基化的C1-6-烷基羰基，或者用于偶合反应以产生二聚产物。
从碘化反应中得到2，4，6-三碘代产物并使它们进一步反应(例如用来生产一种化学药物)的方法均被认为是落在了本发明方法的保护范围中。
如上所述的和进一步的反应可以按照本领域技术人员所熟知的常规方法进行。
在碘化反应过程中反应混合物的pH、温度、碘卤化物的含量和一-、二-和三碘代产物的含量优选应当连续地或在反复采样的基础上加以监测，例如使用已知的光谱或色谱技术进行监测。pH或温度的变化可以通过加入酸或碱和通过加热或冷却来补偿。如上所述，碘卤化物种类的变化将决定其批次加入的时机和反应的结束。
以这种方式控制碘化反应的结果碘卤化物的浪费最小、所要的粗二酰胺衍生物的产率处于92-98％(通常为95-97％)的范围、和低的杂质分布，特别是对三碘代偶氮化合物来说。用5-氨基-N-烷基间苯二甲氨酸(或其盐或酯)可能得到较低的产率，例如70-85％。
现在通过参考下列实施例对本发明作进一步描述实施例1把73.7g 5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺溶于365ml水中，用苛性碱把溶液的pH调节到大约3。在60-65℃下向溶液中加入90g50.9％的ICl并在整个反应过程中保持这个温度。搅拌溶液直到剩余ICl的浓度为0.26％，用苛性碱把pH调节到2.1。
再次加入29.3g 50.9％的ICl并搅拌直到剩余ICl的浓度为0.36％，用苛性碱把pH调节到2.2。
再一次加入36.4g 50.9％的ICl，在75-85℃下搅拌溶液直到剩余ICl的浓度为0.58％，反应时间大约为5小时。另外用液相色谱测定反应的终点。粗产物的产率为94％，杂质偶氮化合物的含量小于0.1％。
实施例2把73.7g 5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺溶于365ml水中，用苛性碱把溶液的pH调节到3.1。在50-60℃下向溶液中加入128.7g50.5％的ICl，并在同样的温度下搅拌直到ICl的浓度为0.17％，用苛性碱把pH调节到2.6。
再次加入34.0g 50.5％的ICl并搅拌直到剩余ICl的浓度为0.24％，用苛性碱把pH调节到2.1。
再一次加入38.8g 50.5％的ICl，在80-90℃下搅拌溶液直到剩余ICl的浓度为0.47％，反应时间大约为5小时。另外用液相色谱测定反应的终点。粗产物的产率为93％，杂质偶氮化合物的含量小于0.1％。
实施例3把73.7g 5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺溶于365ml水中，用苛性碱把溶液的pH调节到3.2。在60-65℃下向溶液中加入81.7g 50.4％的ICl并在整个反应过程中保持这个温度。搅拌溶液直到剩余ICl的浓度为0.22％，用苛性碱把pH调节到2.0。
再次加入42.5g 50.4％的ICl并搅拌直到剩余ICl的浓度为0.23％，用苛性碱把pH调节到2.1。
再一次加入38.6g 50.4％的ICl并搅拌直到剩余ICl的浓度为0.42％，用苛性碱把pH调节到2.2。
分两步再一次加入42.5g 50.4％的ICl。在60℃下加入占总量2/5的第一部分，当温度达到80℃时加入剩余部分。在75-85℃下搅拌溶液直到剩余ICl的浓度为0.58％，反应时间大约为5小时。另外用液相色谱测定该步反应的终点。粗产物的产率为95％，杂质偶氮化合物的含量小于0.1％。
实施例4在室温下，把72.5g 5-氨基-1，3-苯二甲酸悬浮于970ml水中，用盐酸把pH调节到大约1。用25分钟时间(40℃)加入328g ICl(48.5％)，再保持该温度30分钟。
再次加入78.7g ICl(80℃)，让反应混合物保持该温度4.5小时，用液相色谱测定反应的终点。加入焦亚硫酸钠淬灭反应混合物。
冷却到20℃后，过滤收集结晶产物并用水洗涤，5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸的产率为77％。
权利要求
1.一种改进的制备含有2，4，6-三碘代苯环的化合物的方法，所说的方法包括使一种2，4，6-位未取代的5-氨基-苯甲酸或其衍生物与一种作为碘化剂的碘卤化物在一种含水介质中反应，其特征在于在两个不同范围的温度下把碘化剂加到含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的含水介质中(A)在40-70℃范围的温度下，分一次或多次加入第一部分试剂，然后在75-95℃范围的温度下，分一次或多次加入第二部分试剂，或者(B)在75-95℃范围的温度下，分一次或多次加入第一部分试剂，然后在60-70℃范围的温度下，分一次或多次加入第二部分试剂。
2.权利要求1所说的方法，其中在40-70℃的温度下把碘化剂加到含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的含水介质中，把含水介质的温度升高到75-95℃范围，然后至少分一次向反应介质中加入第二批所说的碘化剂，同时保持反应介质温度在75-95℃。
3.权利要求1所说的方法，其中在40-70℃的温度下，至少分两次把第一批碘化剂加入含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的水性介质中，把含水介质的温度升高到75-95℃范围，然后至少分一次向反应介质中加入第二批所说的碘化剂，同时保持反应介质的温度在75-95℃。
4.上述任意一项权利要求所说的方法，其中所说的5-氨基-苯甲酸或其衍生物是5-氨基-N，N′-二烷基-间苯二甲酰胺。
5.权利要求4中所说的方法，其中所说的5-氨基-苯甲酸或其衍生物是5-氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺。
6.上述任意一项权利要求所说的方法，其中所说的碘卤化物是碘氯化物。
全文摘要
本发明提供一种改进的制备含有2,4,6－三碘代苯环的化合物的方法,所说的方法包括使一种2,4,6－位未取代的5－氨基－苯甲酸或其衍生物与一种作为碘化剂的碘卤化物在一种含水介质中反应,其特征在于:在两个不同范围的温度下把碘化剂加到含有5－氨基苯甲酸或其衍生物的含水介质中:(A)在40－70℃范围的温度下,分一次或多次加入第一部分试剂,然后在75－95℃范围的温度下,分一次或多次加入第二部分试剂,或者(B)在75－95℃范围的温度下,分一次或多次加入第一部分试剂,然后在60－70℃范围的温度下;分一次或多次加入第二部分试剂。
文档编号C07C231/12GK1257476SQ98805320
公开日2000年6月21日 申请日期1998年5月22日 优先权日1997年5月23日
发明者迪克·马尔西－索伦森, 奥利·M·霍姆斯塔德, 布利特·斯特拉德 申请人:耐克麦德英梅金公司