改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物及其制备和使用方法

专利名称：改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物及其制备和使用方法
技术领域：
本发明一般涉及含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的药物组合物，特别是改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，如果每天使用一次，它在24小时内释放出治疗有效量的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。
背景技术：
2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，即1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，早已为人们所知可用于治疗毛滴虫病，而且，最近，还被用于治疗细菌性阴道炎(vaginosis)。目前，至少有两种有效途径用2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物治疗毛滴虫病或细菌性阴道炎。第一种方法是用单一大剂量(约2克)2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇作成大药团给患者服用。这种单剂量治疗方法在临床中是有效的。这种服用单一大剂量2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇方法的主要缺点是出现明显的和不希望有的副作用如恶心。
第二种，也是更普遍采用的治疗方法是每天口服三次250mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，持续7天。持续一周低剂量服用2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇明显地降低副作用的发生和严重程度。然而，患者是否有耐心又成了问题，因为在治疗过程中患者可能由于粗心大意而忘记一次或几次服药，使血浆中2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇浓度在几小时或更长时间内低于允许的治疗水平。
2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇被用于治疗各种其它疾病也广为人知，这些疾病包括阿米巴病(急性阿米巴痢疾)及伴随十二指肠溃疡Helicobacterpylori感染，例如，参见D.Graham等人，Annals ofInternal Medicine，115，266-269(1991)。
为减少治疗微生物感染所需的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇每日服用的剂量，并使有效量的药物在相当长时间仍保持生物可得的有效量的优点，应尽可能一天使用一次治疗有效量的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。
用单个药剂形式并与常规多剂量法相比不增加副作用的情况下有效地保持2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的可接受的生物利用度持续24小时以上并不能简单地通过在单个药剂中增加活性药物的量的方法来实现。2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇是水溶性的，而且可迅速被血液吸收。2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇还可以迅速从血流中清除。结果，仅仅增加即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的给药量导致其在血液中的量迅速达到峰值；接着，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇含量迅速降低。由于2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的高峰值会引起副作用，因此，上述情况是不希望出现的。而且，血浆中药物迅速消失使2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇无法保持应有的水平达24小时。
另一方面，如果以在目前使用的典型常规改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇制剂中的比例添加赋形剂，将导致片剂体积太大，难以口服给药。例如，750mg的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇表示其活性组分的比例至少是目前使用的其它改性释放形式的药物组合物的约两倍。而且，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇本身不是可轻易压缩的，这是制作改性释放片剂的一大问题。
因此，需要能够提供一种改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，该组合物的生物利用度可维持长达24小时。该组合物应易于压缩，使得在整个片剂中含有全部剂量，并适于口服给药。为使整个片剂的尺寸保持在约1000-1100mg范围，并含有约750mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，少量赋形剂(少于总重量的约30％)必须具有可压缩性(为了压片)和改性释放性(为了生物利用度)。尽管2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇已用于治疗毛滴虫病超过25年，但至今仍没有适于一天一次给药的改性释放口服2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇片剂。
发明概述本发明提供了相当于一日三次即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的基本生物当量的一日一次型2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇药物组合物。本发明组合物含有超过70％重量的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇和少于30％重量的赋形剂，但是，令人惊讶的是，它能够制成片剂，并提供改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇达24小时。本发明组合物包括含有颗粒和药物上可接受的赋形剂的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。该组合物包括(a)第一批约59-约79wt％2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；(b)约1.5-约3.0wt％不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物，它透水，遇水膨胀和不受pH影响；(c)约0.1-约2.0wt％防粘剂；(d)0-约23wt％第一种水溶性药物稀释剂；(e)0-约23wt％第二种水溶性稀释剂，其与(a)的颗粒一起挤压，易于形成药物片剂，第二种水溶性稀释剂可与第一种水溶性稀释剂相同或不同；(f)0-约20wt％第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；
(g)0-约0.2wt％增滑剂(glidant)；及(h)0-约2wt％润滑剂。
其中，组合物包括含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的颗粒，包括(a)，(b)，(c)和(d)；其中(a)和(f)的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的重量百分比之和在约72wt％至约79wt％之间；(d)和(e)的水溶性稀释剂的重量百分比之和应在约16wt％至约23wt％之间。
目前优选的改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物含有74.05wt％2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，8.22wt％含水乳糖，2.47wt％EudragitNE 30 D(固体)，1.23wt％滑石，0.03wt％二甲硅油乳剂，12.90wt％无水乳糖(直接制片级)，0.10wt％胶状二氧化硅和0.99wt％硬脂酸镁。
本发明还包括制备本发明组合物的方法，该方法包括用不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物作为抑制剂在流化床式制粒机上制成含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇颗粒。作为抑制剂的聚(甲)丙烯酸酯共聚物的作用在于意想不到地产生颗粒，该颗粒既有改性释放性，以有利于2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇一天一次口服给药，又具有可压缩性，使得本发明组合物可以挤压成片剂形式。
本发明还包括治疗由微生物引起的感染的方法，所说微生物对2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇敏感，该方法包括给被感染的患者施用有效量的本发明组合物，一天一次地使用数日直到消除或消退炎症。
附图简述

图1为制备本发明改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物优选方法的流程图；图2为下列组合物的生物利用度的曲线图商用即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，含有2.47wt％聚(甲)丙烯酸酯(制剂C)，和改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，含有1.95wt％聚(甲)丙烯酸酯(制剂D)，制剂C和D具有非常好的生物利用度；图3为下列组合物的生物利用度的曲线图(用于比较图2)商用即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，含有5.05wt％作为释放剂的乙基纤维素的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物(制剂E)和含有6.38wt％作为释放剂的乙基纤维素的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物(制剂F)，其中制剂E和F具有非常差的改性释放性；图4为下列组合物的生物利用度的曲线图(用于比较图2)商用即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，含有8.99wt％作为释放剂的乙基纤维素分散剂的改性释放组合物(制剂A)和含有4.6wt％作为释放剂的聚(甲)丙烯酸酯的改性释放组合物(制剂B)，制剂A和B表现出很差的生物利用度；及图5为含聚(甲)丙烯酸酯的改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物体外溶解率曲线图。
发明详述本发明一方面提供了改性释放含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，它在24小时内缓慢地将2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇释放到血液中。本发明药物组合物包括(a)第一批约59-约79wt％2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；(b)约1.5-约3.0wt％不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物，它透水，遇水膨胀和不受pH影响；(c)约0.1-约2.0wt％防粘剂；(d)0-约23wt％第一种水溶性药物稀释剂；(e)0-约23wt％第二种水溶性稀释剂，其与(a)的颗粒一起挤压易于形成药物片剂，第二种水溶性稀释剂可与第一种水溶性稀释剂相同或不同；(f)0-约20wt％第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；(g)0-约0.2wt％增滑剂；及(h)0-约2wt％润滑剂。
其中，组合物包含含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的颗粒，颗粒包括(a)，(b)，(c)和(d)；其中(a)和(f)的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的重量百分比之和在约72wt％至约79wt％之间；(d)和(e)的水溶性稀释剂的重量百分比之和应在约16wt％至约23wt％之间。
本发明组合物将释放速率控制在24小时内释放全部2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇含量的约90-98％以上。服用单个药剂之后得到的Cmax和AUC可与一天口服三次250mg即释Flagyl(G.D.Searle&Co.，Skokie，IL 60077)的Cmax和AUC值比较。这里所用术语“Cmax”表示口服2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇之后最大2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇血浆浓度。术语“AUC”或“曲线下的面积”表示在预测定时间内，一般为24小时，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇被血液吸收的总量。AUC是计算2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇血浆浓度对时间积分得到的，用以表征生物利用度。这里所用术语“颗粒”或“含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇颗粒”指在粒化过程中生成的微粒，该微粒含有2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇、聚(甲)丙烯酸酯共聚物，防粘剂和优选地含有水溶性稀释剂。除非另有说明，此处用以表示组分的百分比均为以药物组合物总重量为基础的重量百分比。在这一方面应当注意，本发明药物组合物被定义为包括含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的颗粒。该颗粒用某些赋形剂共混，制成药物组合物。颗粒的主要成分是2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇(即“第一批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇”)。因此，可以理解，尽管第一批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇存在量为药物组合物总量的79wt％，颗粒中可含有多至约98wt％的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，(即“第一批”)，这取决于颗粒中其它组分的量。本发明特别优选的实例中，颗粒中2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的含量占颗粒总重量的约85-90wt％。本发明组合物还可以任意包含第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，其占组合物总重量的多至20wt％。此任选的第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇不用于造粒，而是在制成后与颗粒混合。下列实施例中涉及的添加第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇被称作“净”添加。如果添加第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，一般增加本发明组合物的释放截面，如增加得到的Cmax。
2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的合成方法是众所周知的，比如，美国专利2,944,061中所述。商品2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇还可以从Farchemia，S.pA.(Treviglio，Italy)以及其它商业来源得到。本发明优选将2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇(第一批和如果有的第二批)粉碎成约40目或更小的微粒。
含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的颗粒还包含作为改性释放剂或抑制剂的聚(甲)丙烯酸酯共聚物。被优选用于本发明组合物的聚(甲)丙烯酸酯共聚物是不受pH影响的，不溶于水的，透水的和遇水膨胀的，如来自RhmPharma(Weiterstadt，Germany)的名为EudragitNE30D的商品共聚物。术语“不受pH影响”意指该共聚物基本不溶于胃液、肠液和水。术语“透水的”指水溶液可透过该共聚物结构中的孔。术语“遇水膨胀的”指该共聚物组合物能够在水溶液中膨胀。EudragitNE30D共聚物的平均分子量约为800,000道尔顿。本发明组合物含有约1.5-约3.0wt％聚(甲)丙烯酸酯共聚物，优选约1.9-约2.5wt％。
含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的颗粒中还希望，但不是必须的，含有第一种水溶性稀释剂。可能使用的药物上可接受的第一种水溶性稀释剂包括乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇等等。第一种水溶性稀释剂可占本发明药物组合物总重量的最多达23wt％。本发明目前优选第一种水溶性稀释剂在整个药物组合物中的含量为约5-约11wt％，更优选约6-约9wt％。特别优选的第一种水溶性稀释剂是含水乳糖。
应该理解，由于在粒化过程中加入第一种水溶性稀释剂，所用第一种水溶性稀释剂的量，如果有的话，按比例减少成粒的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的量，因此减少了一批中可生产的片剂数量。
由于含有聚(甲)丙烯酸酯共聚物的含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇颗粒的特点之一是粘性，因此，颗粒还应含有有效量的防粘剂。适当的防粘剂，它可以约0.1-2wt％的有效量存在，包括滑石、硬脂酸镁、磷酸钙、单硬脂酸甘油酯等等。特别细的滑石(例如，500目)是优选的防粘剂。
本发明制备含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的颗粒的优选方法是采用流化床式制粒法。常用流化床式制粒法中，活性组分的干微粒和稀释剂悬浮在上升空气柱中，并用结合颗粒的液体基本上连续不断地喷洒以在悬浮于气柱中缓慢造粒。流化床式制粒法的优点是可制作干颗粒。还可以理想地，但不是必须地，向在流化床造粒过程中喷洒的液体悬浮剂中加入有效量的防泡剂(例如，约0.01-0.05wt％二甲硅油乳液)。
制粒过程完成后，如果需要，可以在制成的颗粒中加入有效量的增滑剂(例如，约0.01-0.2wt％或更多)，以改善混合物的流动性，因此便于混合物在加工过程中传输。一些药物上可接受的增滑剂对本领域的普通技术人员来说是非常熟悉的。本发明优选的增滑剂是胶状二氧化硅。
在本发明优选实例中，本发明组合物含有第二种水溶性稀释剂，它可与第一种水溶性稀释剂相同或不同。第二种水溶性稀释剂是与颗粒共混的赋形剂，它使本发明组合物具有良好的可压缩性，硬度和易碎性。第二种水溶性稀释剂的实例包括乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇等等。这些药物稀释剂是已知的，并且有具有所需可压缩性质(例如，直接制片级(DTG)无水乳糖)的商品。
本发明组合物可含有多至约23wt％第二种水溶性稀释剂，更优选约8-约18wt％，最优选约12-约17wt％。本发明优选的第二种水溶性稀释剂是元水乳糖(直接制片级)。虽然第一种水溶性稀释剂和第二种水溶性稀释剂分别可占本发明组合物重量的多达23％，但重要的是，第一种和第二种水溶性稀释剂的重量百分比之和应在组合物总重量的约16-约23％范围之内。
本发明组合物在含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的颗粒与上述赋形剂混合之后通常被压制成片剂。本发明优选每片含约600-约1000mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，更优选约750mg，以提供适于一天一次的口服几天的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇制剂。然而，应该理解，如果一次需要服用多片的话，该组合物也可以制成较小剂量单位的片剂。
为使挤压之后片剂从制片模具中易于脱出，可在组合物中加入有效量的本领域已知的药物上可接受的润滑剂。本发明优选约0.1-约2.0wt％的硬脂酸镁作为润滑剂。
本发明另一方面包括改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇片剂的制备方法，该片剂能够在24小时内以单个口服制剂形式释放有药物疗效量的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。本发明方法包括下列步骤(a)在流化床式制粒机中，在适于制粒的条件下，使下列物质接触
(1)含有约59-约79wt％的第一批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇和任选的多至23wt％的第一种水溶性稀释剂的干混合物，(2)含有约1.5-约3.0wt％的不溶于水的、不受pH影响、遇水膨胀的聚(甲)丙烯酸酯共聚物和有效量的防粘剂的水悬浮液；(b)将步骤(a)制成的颗粒与有效量的药物上可接受的增滑剂结合；(c)如果需要，选粒步骤(b)得到的混合物，使混合物的颗粒大小基本一致，以适于压制成片剂形式；(d)任意地将上述混合物与多至约20wt％第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇共混；(e)将该混合物与多至23wt％的第二种水溶性稀释剂和有效量的药物上可接受的润滑剂共混；和(f)挤压预定量的步骤(e)的共混混合物，制成片剂。
术语对含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇颗粒混合物“选粒”，指加工具有不同大小微粒的混合物，使之成为具有基本一致微粒大小的混合物。粉碎和筛选过程可以单独或联合使用，这种为达到预定尺寸范围(例如，20目)内大小基本一致的混合物的粉碎和筛选方法是本领域已知的。
参照图1，描述了利用流化床式制粒法制备本发明组合物特别优选的方法10。作为干组分，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇12和含水乳糖14被加到流化床式制粒机中。这些起始干组分可以有相当宽范围的微粒大小，只要这些微粒能在制粒过程中被气流浮起即可。含EudragitNE30D水分散剂、滑石和任意的二甲硅油乳剂(防泡剂)的水悬浮液16通过轻轻搅拌，制成用于制粒过程喷洒的水悬浮剂。流化床式制粒18操作是本领域已知的。制成的颗粒与作为增滑剂的胶状二氧化硅20混合，以改善流动性，然后通过具有适当目数(如12-20目)的筛子进行筛选22，在常规如双叶共混机中与元水乳糖26和硬脂酸镁(润滑剂)28一起共混24，再用常规方法压制成片30，用本领域已知的能迅速溶解的水溶性聚合物膜如羟丙基甲基纤维素聚合物包衣32。具体优选的方法如下面实施例1所述。
本发明另一个方面还包括治疗患有感染的患者的方法，所说感染由对2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇敏感的微生物引发，该方法包括给患感染的患者一天一次地服用本发明组合物数日，以达到足以消除或消退微生物引发的感染。
众所周知，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇可有效地杀死下列微生物，例如，阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)，溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)，Helicobacter属如Helicobacter pylori，厌氧克-阴性杆菌，包括Bacteroides fragilis，Bacteroides distasonis，Bacteroides ovatus，Bacteroidesthetaiotaomicron，Bacteroides vulgatus，梭杆菌(Fusobacterium)属，厌氧克-阳性杆菌，包括梭状芽孢杆菌(Clostridium)属和真杆菌(Eubacterium)敏感菌株，厌氧克-阳性球菌，包括消化球菌(Peptococcus)属和消化链球菌(peptostreptococcus)属等等。
可以用本发明组合物一天给药一次治疗的疾病或症状有毛滴虫病、细菌性阴道炎和与Helicobacter pylori出现有关的十二指肠溃疡。对于H.pylori，已知可将2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇结合其它活性组分如铋和羟氨苄青霉素或铋和四环素一起给药。参见Chiba等人，Am.J.Gastroenterology，87，1716-1727(1992)；E.Herschel等人，New England J.Med.，328，308-312(1993)。
用于治疗由对2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇敏感的微生物引起的感染的有效疗法包括每日一次地口服本发明组合物，该组合物中2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的含量约为600-约1000mg，优选约750mg，使用约5-约15天或更多。本领域普通临床医生可迅速地对感染或疾病的临床治疗作出决定，例如通过微生物学试验或临床特征症状的消失。根据炎症的类型，微生物对2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的敏感性，患者的年龄和健康情况，以及本领域普通临床医生在治疗患者时所能想到和利用的类似因素，决定增减2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的剂量和治疗时间。
下列非限定实施例用来说明本发明。
实施例1改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物的制备本实施例说明制备本发明一日一次2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇片剂的方法，采用流化床式制粒法。
用装有40目筛子的Fitz-Mill，以中等速度前冲粉碎185.13kg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇(Farchemia，S.PA.，Treviglio，Italy)。粉碎的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇和20.55kg含水乳糖(Sheffield，Corp，Norwich，NY)在Vector Freund，Model#FLF-200流化床式制粒机(Marion，IA)中结合，该制粒机装有一个有3个喷嘴的喷射臂，用以喷洒包衣用悬浮液。
该包衣用悬浮液是在一个装有适当螺旋桨混合器和流体再循环能力的混合罐中结合下列成分制备而成的(i)20.58kg EudragitNE30D(30％w/v水分散液)(Rohm Pharma，Weiterstadt，Germany)，(ii)0.08kg二甲硅油乳液(Dow Corning，Midland，MI)，及(iii)100ml水。
将含Eudragit悬浮液搅拌几分钟后，缓慢加入3.07kg Alphafill 500 Talc(Luzenac America，Englewood，CO)，并搅拌30分钟以保证滑石微粒充分湿润，重要的是不使Eudragit聚合物有基本剪切力。将混合物再混合并再循环60分钟以得到均匀的悬浮液。或者，可在上述混合罐上装一个Arde Dispershear仪(ArdeBarinco，Norwood，NJ)，连同流体再循环装置，它应该同样使滑石在无基本剪切力的情况下悬浮起来。
在制粒机中加入2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇和乳糖后开始运行，直到入口空气温度稳定在40℃(约5分钟)。一旦入口温度稳定在40℃后，在50-55psig雾化压力下以600g/min的速率开始用喷枪喷洒包衣用悬浮液。在整个喷洒过程中包衣悬浮液始终保持连续搅拌。为流化喷入的空气，在入口处的温度在整个制粒过程中保持在约40℃。
全部包衣用悬浮液喷洒完后，泵停止运行，但要继续保持流化以使颗粒中水分含量减少到1％以下。然后将制粒机停止，加入0.25kg胶状二氧化硅(Aerosil200，Degussa Corporation，Ridgefield Park，NJ)，用手搅合。重新启动制粒机并再继续流化30秒钟以便充分混合。
从制粒机中移出制成的颗粒，通过装有14目筛的Sprout-Waldron筛选器进行筛选。筛好的颗粒被传送到Patterson-Kelly V形共混机(30立方英尺容积)中和32.25kg无水乳糖(直接制片级)(Sheffield Corp.，Norwich，NY)结合，该混合物被共混10分钟。然后在混合物中加入2.50kg硬脂酸镁(Mallinckrodt Chemical，St.Louis，MO)，并再搅拌5分钟，得到适合制片的含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物。
将含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇制剂传送到Stokes 454(Stokes-Merrill，Bristol，PA)35-位(35-station)旋转压片机的漏斗中，该压片机装有0.750″×0.375″椭圆形压片模具。制剂在模具中被压制成理论重量为1,013mg，厚度为0.255″，硬度约为11千磅的片剂。
压好的片剂用opadry包衣。opadry包衣悬浮液是9.60kg Opadry Blue YS-1-4256与54.4kg净化水混合30分钟而成的。将压好的片剂装入Vector Hi-Coater(Vector Corp.，Marion，IA)，用opadry悬浮液以约500g/min的速率喷洒；得到包衣的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇片剂。
实施例2改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物的生物利用度本实施例说明所说含750mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，以日服一次的剂量和维持2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇生物利用度持续24小时的能力，该生物利用度可与一日三次服用即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇(Flagyl，250mg，G.D.Searle&Co.，Skokie，IL)的生物利用度，即曲线(AUC)下的面积相比较。本实施例还描述了两个相关的体内研究，即对口服各种改性释放制剂之后2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇血浆浓度的测量。这些改性释放制剂基本上是按实施例1所述制备的。
一个体内研究是将9名健康女性志愿者3个一组的分成3组。试验三种组合物
(i)含乙基纤维素的改性释放组合物(制剂A)，(ii)含EudragitNE30D的改性释放组合物(制剂B)，及(iii)Flagyl即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物。
分别服用各组合物的单剂量制剂36小时之后测定血浆中2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的浓度。每个人服用三种制剂中的一种。研究工作连续进行三个周末以得到服药之间一周的清洗期。
除下述情况外，另一个有关的体内研究的方案基本同上述研究。不同的是，把12名健康的女性志愿者3个一组的分成4组；试验两种含Eudragit制剂(C和D)和两种含乙基纤维素制剂(E和F)；所有志愿者均服用Flagyl(250mg)和两种含Eudragit制剂或含Surelease制剂，但含Eudragit制剂和含乙基纤维素制剂不能交叉使用。由于Flagyl表现出线性生物利用度动力学性质，由250mg剂量达到的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇血浆浓度被统计地刻度成750mg剂量。
在此体内研究中，服用一种制剂后，以预定的次数用有效的分析方法，用UV分光光度计在320nm，用以监测2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇浓度，用Supelco-LC-18高效液相色谱柱来测定每人的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇血浆浓度。商品软件PCNONLIN(ClinTrials，Inc.，Lexington，KT40504)用于计算来自各时间点的血浆浓度并测定曲线(AUC)下的面积和每种制剂的最大(血浆)浓度(Cmax)。
服用的各制剂如下制剂Amg/片 ％w/w2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇USP 750.0 80.95微晶纤维素，PH101 NF83.38.99Sureleasse固体(乙基纤维素分散剂，25％固体) 83.38.99二甲硅油乳液USP(防泡剂C乳液)0.7 0.08硬脂酸镁NF 9.2 0.99926.5制剂Bmg/片 ％w/w
2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇USP 750.0 82.79微晶纤维素，PH101 NF83.39.20EudragitNE30D固体(丙烯酸树脂，25％固体) 41.74.60滑石USP(500目) 20.82.30二甲硅油乳液USP(防泡剂C乳液)0.3 0.03胶状二氧化硅NF 0.8 0.09硬脂酸镁NF 9.0 0.99905.9制剂Cmg/片 ％w/w2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇USP 750.0 74.05含水乳糖NF 83.38.22EudragitNE30D固体(丙烯酸树脂，25％固体) 25.02.47滑石USP(500目) 12.51.23二甲硅油乳液USP(防泡剂C乳液)0.3 0.03无水乳糖(DTG)NF 130.7 12.90胶状二氧化硅NF 1.0 0.10硬脂酸镁NF 10.00.991012.8制剂Dmg/片 ％w/w2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇USP(净加入20％2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇) 750.0 72.99含水乳糖NF 66.66.48EudragitNE30D固体(丙烯酸树脂，30％固体) 20.01.95滑石USP(500目) 10.00.97二甲硅油乳液USP(防泡剂C乳液)0.3 0.03无水乳糖(DTG)NF 169.4 16.49胶状二氧化硅NF 1.0 0.10硬脂酸镁NF 10.20.99
102/.5制剂Emg/片 ％w/w2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇USP(净加入20％2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇) 750.0 71.10微晶纤维素，PH101 NF 66.66.31Surelease固体(乙基纤维素分散液，25％固体)53.35.05二甲硅油乳液USP(防泡剂C乳液) 0.5 0.05微晶纤维素，PH102 NF 174.0 16.50硬脂酸镁NF 10.40.991054.8制剂Fmg/片 ％w/w2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇USP 750.0 71.10微晶纤维素，PH101 NF 83.37.96Surelease固体(乙基纤维素分散剂，25％固体)66.76.38二甲硅油乳液USP(防泡剂C乳液) 0.6 0.06微晶纤维素，PH102 NF 135.0 12.91硬脂酸镁NF 10.40.991046.0研究的结果在图2-4中用曲线图表示。
PCNONLIN程序测定的结果表明，分别含有2.47％和1.95％EudragitNE30D的制剂C和D的24小时2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇生物利用度与即释Flagyl的生物利用度基本等同。AUC(制剂C)与AUCFlagyl的比值是0.961，AUC(制剂D)与AUCFlagyl的比值是1.01。还有，这些组合物都表现出所需的改性释放特性；在整个24小时内2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的血浆浓度保持在约2.5-约13.5mcg/ml(见图2)。
如图3所示，含乙基纤维素组合物制剂E和F表现出很差的释放性。尽管含乙基纤维素的组合物的生物利用度与Flagyl的相似，AUC(制剂E)与AUCFlagyl的比值是1.07，AUC(制剂F)与AUCFlagyl的比值是1.02，但制剂E和F的组合物基本上没有表现出改性释放特性。
图4说明制剂A(含约9％Sureleasse)和制剂B(含4.6％EudragitNE30D)能够缓慢释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，但却以大大降低2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的生物利用度为代价。AUC(制剂A)与AUCFlagyl的比值是0.357，AUC(制剂F)与AUCFlagyl的比值是0.397。因此，这些组合物相比Flagyl而言只能提供35-40％的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的生物利用度。
综上所述，本发明组合物最重要的一点是提供可与Flagyl比拟的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇生物利用度，并且同时表现出控制释放使2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇血浆浓度与Flagyl相同的能力，同时表现出控制释放使2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇血浆浓度不形成峰值的能力，同时保持24小时内2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇血浆浓度约为2.5-13.5mcg/ml，以保持治疗效果。
实施例3改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物的体外溶解性本实施例说明含聚(甲)丙烯酸酯改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇片剂的体外溶解率。本发明组合物的溶解率与含聚(甲)丙烯酸酯的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇制剂的体内生物利用度密切相关。
溶解率试验用标准USP XXII Dissolution Apparatus 2(螺旋桨)，转速为50RPM，在37℃的无离子水中进行12小时。用5种含750mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的改性释放制剂和一种即释制剂(Flagyl，3×250mg)作为对比进行试验。其中3种改性释放制剂--制剂B，制剂C和制剂D--已在上面实施例2中阐述，另外两种改性释放制剂情况如下制剂Gmg/片 ％w/w2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇USP(净加入10％2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇)750.0 78.48含水乳糖NF 75.0 7.85EudragitNE30D固体(丙烯酸树脂，30％固体) 22.5 2.35滑石USP(500目) 11.3 1.18二甲硅油乳液USP(防泡剂C乳液) 0.3 0.03无水乳糖(DTG)NF86.0 9.00
胶状二氧化硅NF 1.0 0.10硬脂酸镁NF 9.5 0.99955.6制剂Hmg/片 ％w/w2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇USP 750.0 72.99含水乳糖NF 83.3 8.60EudragitNE30D固体(丙烯酸树脂，30％固体) 25.0 2.58滑石USP(500目) 12.5 1.29二甲硅油乳液USP(防泡剂C乳液) 0.3 0.03无水乳糖(DTG)NF 87.1 8.99胶状二氧化硅NF 1.0 0.10硬脂酸镁NF 9.6 0.99968.7溶解率数据在图5中用曲线图表示。
比较图5和图2-4说明，本发明改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物所需的体外释放率可与即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇(Flagyl)的释放率比拟，并与体内生物利用度很好地关联。
尽管通过叙述和实施例详细描述了本发明，对于本领域普通技术人员来说任何显而易见的修改均属于下列权利要求范围。
权利要求
1.一种日服一次的改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇药物组合物，该组合物包括(a)第一批约59-约79wt％2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；(b)约1.5-约3.0wt％不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物，它透水，遇水膨胀和不受pH影响；(c)约0.1-约2.0wt％防粘剂；(d)0-约23wt％第一种水溶性药物稀释剂；(e)0-约23wt％第二种水溶性稀释剂，其与(a)的颗粒一起挤压，易于形成药物片剂，第二种水溶性稀释剂可与第一种水溶性稀释剂相同或不同；(f)0-约20wt％第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；(g)0-约0.2wt％增滑剂；及(h)0-约2wt％润滑剂；其中，组合物包含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇颗粒，它包括(a)，(b)，(c)和(d)，其中(a)和(f)的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的重量百分比之和应在约72wt％至约79wt％之间；(d)和(e)的水溶性稀释剂的重量百分比之和应在约16wt％至约23wt％之间。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中第一种水溶性稀释剂的含量约为5-约11wt％，第二种水溶性稀释剂的含量约为8-约18wt％。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中第一种水溶性稀释剂和第二种水溶性稀释剂是乳糖。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中含有至少约0.01wt％的药物上可接受的增滑剂和至少约0.1wt％的药物上可接受的润滑剂。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中含有(i)约1.9-约2.5wt％的不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物；(ii)约6-约9wt％的第一种水溶性稀释剂；(iii)约12-约17wt％的第二种水溶性稀释剂；以及其中第一批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇和第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇百分比含量之和约为72.5-约74.5wt％。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中防粘剂是滑石。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中含有约74.05wt％的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；约8.22wt％的含水乳糖；约2.47wt％的不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物；约1.23wt％滑石；约0.03wt％二甲硅油乳液；约12.90wt％无水乳糖；约0.10wt％胶状二氧化硅和约0.99wt％硬脂酸镁。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中含有约72.99wt％的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；约6.48wt％的含水乳糖；约1.95wt％的不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物；约0.97wt％滑石；约0.03wt％二甲硅油乳液；约16.49wt％无水乳糖；约0.10wt％胶状二氧化硅和约0.99wt％硬脂酸镁。
9.根据权利要求1的药物组合物，其中含有约750mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。
10.根据权利要求2的药物组合物，其中含有约750mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。
11.根据权利要求5的药物组合物，其中含有约750mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。
12.根据权利要求7的药物组合物，其中含有约750mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。
13.-种制备改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物的方法，该方法包括下列步骤(a)在流化床式制粒机中，在适于制粒的条件下，使下列物质接触(1)含有约59-约79wt％的第一批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇和任选的多至23wt％的第一种水溶性稀释剂的干混合物，(2)含有约1.5-约3.0wt％的不溶于水的、不受pH影响、遇水膨胀的聚(甲)丙烯酸酯共聚物和有效量的防粘剂的水悬浮液；(b)将步骤(a)制成的颗粒与有效量的药物上可接受的增滑剂结合；(c)如果必要，选粒步骤(b)得到的混合物，使混合物的颗粒大小基本一致，以适于压制成片剂形式；(d)任意地将上述混合物与多至约20wt％第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇共混；(e)将该混合物与多至23wt％的第二种水溶性稀释剂和有效量的药物上可接受的润滑剂共混；和(f)挤压预定量的步骤(e)的共混混合物，制成片剂；其中(a)(1)和(d)提供的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的百分含量是片剂总重量的约72-约79wt％，(a)(1)和(e)提供的水溶性稀释剂的含量约占片剂总重量的16-23wt％。
14.根据权利要求13的方法，其中第一种水溶性稀释剂含量约为5-11wt％，第二种水溶性稀释剂含量约为8-18wt％。
15.根据权利要求14的方法，其中第一种水溶性稀释剂含量约为6-9wt％，第二种水溶性稀释剂含量约为12-17wt％。
16.根据权利要求15的方法，其中第一种水溶性稀释剂和第二种水溶性稀释剂是乳糖。
17.根据权利要求13的方法，其中防粘剂是滑石。
18.根据权利要求13的方法，其中增滑剂是二氧化硅且含量约为0.1wt％。
19.根据权利要求13的方法，其中润滑剂是硬脂酸镁且含量约为1wt％。
20.根据权利要求13的方法，其中(a)(ii)的水悬浮液进一步含有为减少步骤(a)期间发泡的有效量的防泡剂。
21.根据权利要求13的方法，其中进一步包括(g)用水溶性聚合物包衣材料包裹片剂。
22.一种治疗由微生物引起的感染患者的方法，所说微生物对2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇敏感，该方法包括给患有上述感染的患者每日一次地服用本发明组合物足够的天数，以足以消除由微生物引起的感染。
23.根据权利要求22的方法，其中微生物引起一种选自毛滴虫病，阿米巴病和细菌性阴道炎的疾病。
24.根据权利要求22的方法，其中微生物是Helicobacter属的一个菌株。
全文摘要
本发明提供了具有改性释放性日服一次剂量的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇药物组合物，制备该药物组合物的方法，及用日服一次本药物组合物的剂量治疗微生物感染的方法。该日服一次的组合物与日服三次即释性2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的表现基本相同。本发明组合物包括(a)第一批约59-约79wt％2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；(b)约15-约3.0wt％不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物，它透水，遇水膨胀和不受pH影响；(c)约0.1-约2.0wt％防粘剂；(d)0-约23wt％第一种水溶性药物稀释剂；(e)0-约23wt％第二种水溶性稀释剂，若与(a)的颗粒一起压，它适于制成药物片剂，第二种水溶性稀释剂可与第一种水溶性稀释剂相同或不同；(f)0-约20wt％第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；(g)0-约0.2wt％增滑剂；及(h)0-约2wt％润滑剂；其中，组合物含有颗粒，含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇颗粒包括(a)，(b)，(c)和(d)；其中(a)和(f)的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的重量百分比之和应在约72wt％至约79wt％之间；(d)和(e)的水溶性稀释剂的重量百分比之和应在约16wt％至约23wt％之间。
文档编号A61K9/22GK1139382SQ9519136
公开日1997年1月1日 申请日期1995年1月4日 优先权日1994年1月27日
发明者S.迪塞, A.M.曼辛尼, S.C.舒曼 申请人:G.D.瑟尔公司