专利名称：取代的3-亚芳基-7-氮杂羟吲哚化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及3-亚芳基-7-氮杂羟吲哚化合物，其制备方法，含有该化合物的药物组合物及其用作治疗剂的用途。
本发明提供了具有下列通式(I)的化合物及其可药用的盐 其中A是苯、萘、5，6，7，8-四氢萘、喹啉、异喹啉、吲哚或7-氮杂吲哚；R1是-H，-CN，-SO3R4，-SO2NHR5， -COOR6，-CONHCH2(CHOH)nCH2OH， -NR7R8，-N(CH2CH2OH)2，-NHCH2(CHOH)nCH2OH，-NHCONH2，-NH-C(NH2)＝NH，-NHCO(CHOH)nCH2OH， -NHSO2R9，-OR10，-OCH2(CHOH)nCH2OH，-OOC(CHOH)nCH2OH，-OPO(OH)2，-CH2NH2，-C(NH2)＝NH，-CH2NHC(NH2)＝NH， -CH2OH，
-CH2OOC(CHOH)nCH2OH，-CH2OPO(OH)2or-PO(OH)2；R2是C1-C6烷基，卤素或羟基；R3是-H或C1-C6烷基；R4是-H，C1-C6烷基或-CH2(CHOH)nCH2OH；R5是-H，C1-C6烷基，-CH2(CHOH)nCH2OH或-(CH2)mNMe2；R6是-H，C1-C6烷基或-CH2(CHOH)nCH2OH；R7和R8各自独立为-H或C1-C6烷基；R9是甲基或甲苯基；R10是H，C1-C6烷基或C2-C6链烷酰基；Z是＞CH2，＞O，＞NH或＞NCH2CH2OH；n是0或1；m是2或3；p是1、2或3；q是0、1或2。
本发明范围内包括所有可能的异构体、立体异构体(特别是Z-和E-异构体)、以及式(I)化合物的代谢物和代谢物前体或生物前体(也称为前药)。
当A为双环时，取代基R1和R2可以独立地在任一环部分上。
当A是萘或5，6，7，8-四氢萘时，氮杂羟亚吲哚基取代基优选与1或2位连接，当A是喹啉基时，氮杂羟亚吲哚基取代基优选与4或5位连接，当A是异喹啉基时，氮杂羟亚吲哚基取代基优选与1或3位连接，当A是吲哚或7-氮杂吲哚时，氮杂羟亚吲哚基取代基优选与3位连接。
当A是萘、5，6，7，8-四氢萘、喹啉、异喹啉、吲哚或氮杂吲哚时，与氮杂羟亚吲哚基取代基有关的R1取代基优选与另一个环部分连接。烷基和链烷酰基中的烷基部分可以是支链或直链的烷基链。
C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，特别是甲基或乙基。
C2-C6链烷酰基优选为C2-C3链烷酰基，特别是乙酰基或丙酰基。
卤素优选为氟、氨或溴，特别是氟。
本发明化合物的可药用盐包括与无机酸例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸的酸加成盐，或与有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸的酸加成盐，以及与无机碱例如碱金属(特别是钠或钾)或碱土金属(特别是钙或镁)的碱加成盐，或者与有机碱例如无环胺或环胺(优选三乙胺或哌啶)的加成盐。
如上所述，本发明还包括式(I)化合物的可药用生物前体(也称作前药)，即具有与上述式(I)不同的结构式、但是一经给人施用即在体内直接或间接转化成式(I)化合物的化合物。
优选的本发明化合物是如下的式(I)化合物及其可药用盐，其中A是苯、5，6，7，8-四氢萘、喹啉、吲哚或7-氮杂吲哚；R1是-H，-NH2，-COOH，-CN，-SO3H，-SO2NH2， -COOMe，-N(CH2CH2OH)2，-NHCH2CHOHCH2OH，-NHCONH2，-NHC(NH2)＝NH，-NHCOCHOHCH2OH， -NHSO2Me，-OCH2CHOHCH2OH，-OOCCH2OH，-OOCCHOHCH2OH，-OH，-OMe，-OPO(OH)2，-CH2NH2，-C(NH2)＝NH， -CH2OH，-OPO(OH)2，-PO(OH)2；R2是C1-C6烷基或羟基；R3是-H；q是0、1或2；并且当A是萘或5，6，7，8-四氢萘时，氮杂羟亚吲哚取代基优选与1或2位连接，当A是喹啉时，氮杂羟亚吲哚取代基优选与4或5位连接，当A是吲哚或7-氮杂吲哚时，氮杂羟亚吲哚基取代基优选与3位连接，而当A是双环时，R1取代基优选与另一个环部分连接。
本发明具体化合物的实例是下列化合物，如果需要，这些化合物可以是所述非对映体的Z-或E-非对映体或Z，E-混合物1)3-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；2)3-[(4-羟基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3)3-[4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；4)3-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；5)3-[(4-氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；6)3-[(4-二乙醇氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；7)3-[(4-甘油酰氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；8)3-[4-(3-哌啶子基丙酰氨基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；9)3-[(4-脲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；10)3-[(4-甲磺酰氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；11)3-[(4-胍基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；12)3-[(4-磺基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；13)3-[(4-N，N-哌嗪基氨磺酰苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；14)3-[(4-氨磺酰苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；15)3-[(4-氨基甲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；16)3-[(4-脒基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；17)3-[(4-膦酰氧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；18)3-[(4-羧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；19)3-[(4-甲酯基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；20)3-[(4-羟基甲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；21)3-[4-(2，3-二羟基丙基氨基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；22)3-[(4-乙醇酰氧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；23)3-[(4-膦酰基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；24)3-[(4-羟基乙基哌嗪-1-基甲基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；25)3-[4-(N，N-(4′-羟基乙基)哌嗪基氨磺酰)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；26)3-[4-磺基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚钠盐；27)3-[4-氨基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚盐酸盐；28)3-[4-氨基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚三氟乙酸盐；29)3-[(3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；30)3-[(1，4-二羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；31)3-[3-(2，3-二羟基丙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；32)3-[(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；33)3-[(4-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；34)3-[(4-二乙醇氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；35)3-[(4-甘油酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；36)3-[4-(3-哌啶子基丙酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；37)3-[(4-脲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；38)3-[(4-甲磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；39)3-[(4-胍基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；40)3-[(4-磺基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；41)3-[4-(N，N-哌嗪基氨磺酰-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；42)3-[(4-氨磺酰-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；43)3-[(4-氨基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；44)3-[(4-脒基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；45)3-[(4-膦酰基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；46)3-[(4-羧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；47)3-[(4-甲酯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；48)3-[(4-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；49)3-[(8-羟基-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；50)3-[(8-磺基-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；51)3-[(8-氨磺酰-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；52)3-[(8-氨基甲基-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；53)3-[(2-甲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；54)3-[(3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；55)3-[(5-羟基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；56)3-[(5-甲氧基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；57)3-[(5-氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；58)3-[(5-二乙醇氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；59)3-[(5-甘油酰氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；60)3-[(5-(3-哌啶子基丙酰氨基)-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；61)3-[(5-脲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；62)3-[(5-甲磺酰氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；63)3-[(5-胍基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；64)3-[(5-磺基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；65)3-[(5-N，N-哌嗪基氨磺酰-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；66)3-[(5-氨磺酰-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；67)3-[(5-氨基甲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；68)3-[(5-脒基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；69)3-[(5-膦酰基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；70)3-[(5-羧基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；71)3-[(5-甲酯基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；72)3-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；73)3-[(4-羟基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；74)3-[(4-氨基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；75)3-[(4-(3-哌啶子基丙酰氨基)-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；76)3-[(4-脲基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；77)3-[(4-磺基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；78)3-[(4-氨磺酰-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；79)3-[(4-脒基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；80)3-[(4-羧基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；以及上述化合物的可药用盐。
本发明化合物及其可药用盐可以通过下列方法获得，该方法包括a)式(II)的醛与式(III)化合物缩合 其中A、R1、R2和q如上所定义， 其中R3如上所定义；或者b)将式(IV)化合物N-烷基化 其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-N(CH2CH2OH)2或-NHCH2(CHOH)nCH2OH，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者c) 将式(IV)化合物N-酰基化，其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-NHCO(CHOH)nCH2OH或
并且A、R2、R3、n、p、q和z如上所定义；或者d) 将式(IV)化合物N-磺酰化，其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-NHSO2R9，并且A、R2、R3、R9和q如上所定义；或者e) 将式(IV)化合物N-脒基化，其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-NHC(NH2)＝NH，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者f) 将式(IV)化合物N-甲氨酰化，其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-NHCONH2，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者g) 将式(V)化合物O-烷基化 其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-OCH2(CHOH)nCH2OH或-OR10，其中R10是C1-C6烷基，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者h) 将式(V)化合物O-酰基化，其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-OOC(CHOH)nCH2OH或-OR10，其中R10是C2-C6链烷酰基，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者i) 将式(V)化合物O-磷酰化，其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-OPO(OH)2，其中R10是C2-C6链烷酰基，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者k) 将式(VI)化合物酯化 其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-COOR6，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者l) 将式(VII)化合物氨加成 其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-C(NH2)＝NH，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者m) 将式(VIII)化合物胺化 其中A、R2、R3和q如上所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-CH2NH2或 并且A、R2、R3和q如上所定义；和/或将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物和/或任选地使式(I)化合物成盐和/或将盐转化为相应的游离的式(I)化合物和/或，如果需要，将异构体混合物分离成单一的异构体。
方法步骤a)的式(II)化合物与式(III)化合物的缩合反应可以采用已知的方法进行，例如在Knoevenagel反应条件(例如，如G.Jones在OrganicReactions 15，204(1967)中所述)下进行。合适的催化剂是有机碱，例如吡啶、哌啶或二乙胺。
该缩合反应可以在惰性有机溶剂例如吡啶、乙醇、甲醇、苯或二恶烷中，在约0℃至100℃的温度下进行。优选该反应在温热的乙醇溶液中、在哌啶催化剂存在下进行。
方法步骤b)的N-烷基化作用可以按照已知的方法进行，例如按照Houben Weyl，″Methoden der Organischen Chemie″，Vol.XI/I，第311页(1957)中所述方法进行。因此，为了得到其中R1是-N(CH2CH2OH)n的式(I)化合物，在例如0℃至100℃的温度下，将芳胺与在水、醇或醇水溶液中的环氧乙烷反应。优选的是，在约70-80℃、通过向醇水悬浮液中通入环氧乙烷气体进行该反应。另一方面，为了得到其中R1和/或R3是-NHCH2(CHOH)nCH2OH2的式(I)化合物，方法步骤b)的N-烷基化作用可以通过还原胺化进行，即在还原剂存在下与式CH2OH(CHOH)nCHO的醛缩合，例如按照Tietze和Eiche在″Reactions and Syathesis in theOrganic Chemistry Laboratory″(1988)第78页所述。因此，在0℃至回流温度下，向芳胺和醛的醇溶液中分批加入氰基硼氢化钠。
方法步骤c)的N-酰化作用可以按照已知的方法进行，例如按照Honben-Weyl，Vol.E5，第II部分，第960页(1985)中所述方法进行。因此，使用缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCCD)，将芳胺与相应的式CH2OH(CHOH)nCOOH或 羧酸(其中Z、p和n如上所定义)反应。优选的是在惰性溶剂例如THF或苯中、在约0℃至50℃的温度下，使用等摩尔量的胺、羧酸和二环己基碳二亚胺。
方法步骤d)的N-酰化作用可以按照已知的方法进行，例如按照Houben-Weyl，Vol.IX，第609页(1955)中所述方法进行。因此，在吡啶溶液中、在例如10℃至50℃的温度下，将等摩尔量的芳胺和通式R9-SO2-Cl的磺酰氨反应。
方法步骤e)的N-脒基化作用可以例如按照P.D.Davis等在J.Med.Chem.1992，35，994中所述的方法进行。因此，在回流的乙醇中、在约1摩尔当量的碳酸氢钠存在下，用约1.5摩尔当量的3，5-二甲基吡唑-1-羰基脒(carboxamidine)处理芳胺。
方法步骤f)的N-甲氨酰化作用可以例如按照Houben-Weyl，Vol.E4，第362页(1983)中所述的方法进行。因此，在水或醇水溶液中、在例如约50℃至约100℃的温度下，将芳胺盐(优选盐酸盐)与碱金属氰酸盐(优选NaOCN或KOCN)反应。
方法步骤g)的O-烷基化作用可以例如按照Houben-Weyl，Vol.VI/3，第54页(1965)中所述的方法进行。因此，首先用碱金属醇盐或氢氧化物或酰胺进行处理，将苯酚转化为碱金属酚盐。然后，在惰性溶剂例如苯或THF中、在室温至回流温度下，将酚盐与通式XCH2(CHOH)nCH2OH的卤化物(其中X是氯或溴)反应。优选的是，在苯溶液中，在室温下，将苯酚首先与化学计量量的的NaNH2反应，然后在回流温度下与过量的卤化物反应。
方法步骤h)的O-酰化作用可以按照已知方法进行，例如按照Houben-Weyl，Vol.VIII，第543页(1952)中所述的方法进行。因此，在有机碱例如吡啶或三乙胺存在下，在例如约0℃至约50℃的温度下，将苯酚与通式CH2OH(CHOH)nCOCl的酰卤反应。或者在缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCCD)存在下，将苯酚与酸CH2OH(CHOH)nCOOH反应。优选的是，使用等摩尔量的苯酚和DCCD，并在惰性溶剂例如THF或苯中，在约0℃至约50℃的温度下进行该反应。
方法步骤i)的O-磷酰化作用可以按照已知方法进行，例如按照Houben-Weyl，Vol.XII/2，第143页(1962)中所述的方法进行。因此，在水或醇水溶液中，在室温至回流温度下，将苯酚与磷酸或其衍生物反应。优选的是，在既用作反应物又用作溶剂的多磷酸(磷酸与P2O5的混合物)中，在约50℃至约100℃的温度下进行该反应。
方法步骤k)的酯化反应可以按照众所周知的方法进行，例如按照Houben-Weyl，Vol.VIII，第508页(1952)中所述的方法进行。因此，在惰性溶剂例如苯或氯仿中，在无机酸例如硫酸存在下，将酸与醇的混合物加热回流。优选的是，在迪安-斯达克冷凝器中，通过共沸蒸馏除去所产生的水。
方法步骤l)的腈转化反应可以按照已知方法进行，例如按照Houben-Weyl，Vol.8，第694和702页(1952)中所述的方法进行。因此，向腈的醚或氯仿溶液中加入等摩尔量的乙醇，并用盐酸气体将所得溶液饱和。然后在室温下，通过与在无水乙醇中的氨反应，将所得到的亚氨醚盐酸盐转化为脒。
方法步骤m)的胺化作用可以按照已知方法进行，例如按照Houben-Weyl，Vol.XI/1，第24页(1957)中所述的方法进行。因此，将氯-甲基化合物和哌嗪化合物的混合物加热至约50℃至约150℃，直到反应完全。
任选地使式(I)化合物成盐以及将盐转化为相应的游离化合物和将异构体混合物分离成单一的异构体以及将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物可以按照已知方法进行。例如可以按照已知的方法，如按照上述方法步骤d)的方法，进行式(I)化合物(其中R1是-SO3H)的脒基化作用，以便得到其中R1是-SO2NHR5或 的式(I)化合物。
其中R1是-SO3H的式(I)化合物转化为相应的其中R1是-SO3R4的式(I)化合物可以按照已知的酯化方法进行，例如按照上述方法步骤k)所述的方法进行。
其中R1是-CH2NH2的式(I)化合物转化为相应的其中R1是-CH2NH-C(NH2)＝NH的式(I)化合物可以按照已知的脒基化方法进行，例如按照上述方法步骤e)所述的方法进行。
为了得到其中R1是-CH2OOC(CHOH)nCH2OH的式(I)化合物，其中R1是-CH2OH的式(I)化合物的酯化反应可以按照已知的脒基化方法进行，例如按照上述方法步骤k)所述的方法进行。
其中R1是-CH2OH的式(I)化合物转化为相应的其中R1是-CH2OPO(OH)2的式(I)化合物可以按照已知的脒基化方法进行，例如按照上述方法步骤i)所述的方法进行。
其中R1是-COOR6并且其中R6优选为甲基的式(I)化合物转化为相应的其中R1是 的式(I)化合物可以通过氨基分解进行，例如按照Houben-Weyl，Vol.E5，第983页(1985)中所述方法进行。优选的是将甲酯基化合物与式 的胺化合物的混合物加热回流，并通过蒸馏连续地除去所产生的甲醇。
任选地使式(I)化合物成盐以及将盐转化为游离化合物和将异构体混合物分离成单一的异构体可以按照常规方法进行。例如，可以通过从合适的溶剂中分级结晶，或者通过色谱(柱色谱或高压液相色谱)法，分离几何异构体例如顺式-和反式-异构体混合物。
式(II)化合物可以按照已知的方法、由式(IX)化合物获得 其中A、R1、R2和q如上所定义。
例如，按照众所周知的Vilsmeyer-Haak方法(参见W.G.Jackson等，J.Am.Chem.Soc.1981，103，533)，通过用N-甲基甲酰苯胺和磷酰氯进行甲酰化，可以由式(IX)的吲哚衍生物(其中A是吲哚，R1、R2和q如上所定义)得到式(II)的3-甲酰吲哚衍生物。当3-位被占据时，得到2-甲酰吲哚衍生物。
采用上述的Vilsmeyer-Haak方法可以得到3-甲酰-7-氮杂吲哚衍生物，其中A是7-氮杂羟吲哚，并且R1、R2和q如上所定义。
此外，按照众所周知的Reimer-Tiemann的方法，通过在水或醇水溶液中与氯仿和碱金属氢氧化物反应，可以由相应的式(IX)的酚化合物得到式(II)的酚化合物，其中A是苯、萘或5，6，7，8-四氢萘。
式(III)化合物是已知的或者可以按照已知方法由已知化合物获得。例如，按照Marfat和Carta所述方法(Tetrahedron Letters，1987，28，4027)，通过用溴化吡啶嗡过溴化物将吲哚溴化得到3，3-二溴-7-氮杂羟吲哚，然后用在乙酸中的锌将其还原成7-氮杂羟吲哚，得到母核化合物。
按照方法步骤a)，通过式(II)化合物(其中R1分别是-NH2、-OH、-COOH、-CN或-CH2Cl，并且R2和A如上所定义)与式(III)化合物缩合，可以得到式(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，即其中R1分别是-NH2、-OH、-COOH、-CN或-CH2Cl的式(I)化合物。
当本发明的新化合物和用于制备该新化合物的中间体产物中存在进行上文所述反应前需要保护的基团时，可以按照有机化学领域中众所周知的方法，在反应前将其保护，然后在反应结束时脱去保护。
本发明化合物具有特异性酪氨酸激酶抑制活性。据信，酪氨酸激酶抑制剂对受控和不受控细胞再生、即细胞再生疾病是尤为重要的。因此，本发明化合物可用于治疗哺乳动物包括人的病理性增殖疾病。这类疾病的典型实例是肿瘤包括白血病和牛皮癣。本发明化合物还可用于抑制动脉粥样斑的发展、控制血管生成和用作抗转移剂。目前对肿瘤变化分子基础上的研究已经验明了一类基因，这类基因被称作致肿瘤基因，它们的异常表达引起肿瘤发生。例如RNA肿瘤病毒具有这样的致肿瘤基因序列，它们决定了被感染细胞的肿瘤转化。几种其致肿瘤基因编码的蛋白质，例如pp60V-src、p70gag-yes、p130gag-fps和p70gag-fgr显示出蛋白酪氨酸激酶活性，即它们催化γ-磷酸从腺苷三磷酸(ATP)向蛋白底物中酪氨酸残基的转移。在正常的细胞中，几种生长因子受体例如PDGF、EGF、α-TGF和胰岛素受体显示出酪氨酸激酶活性。生长因子(GF)的结合活化了受体酪氨酸激酶，从而进行自磷酸化作用，并且在紧邻酪氨酸的分子处发生磷酸化作用。因此，这些酪氨酸激酶受体的磷酸化作用在信号传导中起着重要的作用，并且在正常细胞中酪氨酸激酶活性的主要功能是调节细胞生长。过分产生和/或显示改变的底物特异性的、由致肿瘤酪氨酸激酶所致的这种活性的紊乱可造成生长失控和/或肿瘤变化。因此，酪氨酸激酶特异性抑制剂可用于研究癌症发生、细胞增殖和分化的机理，并且可以有效地防止癌症以及对癌症进行化疗，并且可以有效地防止其他病理性增殖疾病例如上面所述的那些。
例如，通过下面所述的本发明化合物在体外和体内实验中具有活性的事实表明了本发明化合物的酪氨酸特异性蛋白激酶活性。体外分析p45 v-abl激酶的纯化在我们的实验中使用的酶是p45 v-abl酪氨酸激酶，它代表了催化领域的Abelson酪氨酸激酶(从Abelson鼠白血病病毒中分离出来的)。p45 v-abl激酶的产生与分离如Wang等在J.Biol.Chem.260，64(1985)中和Ferguson等在J.Biol.Chem.260，3652(1985)和在Biochem.J.257,321(1989)中所述。p45 v-abl激酶分析通过用40ng纯化的abl-激酶和(γ32-p)-ATP在含25mM Tris-HCl(pH8.0)、10mM氯化镁和0.1mM二硫苏糖醇(激酶缓冲液)的50μl缓冲液中进行培养进行(Val5)-血管紧张肽II磷酸化作用。在30℃将反应混合物培养规定的时间，通过加入50μl 5％三氯乙酸终止反应。经过在冰上短暂的培养后，将试管离心。上清液在方形磷酸纤维素纸(Whatman P-81)上点样，并在乙酸中充分洗涤。在液体闪烁计数器上测量结合在干燥的方形磷酸纤维素纸上的放射活性。由每一实验点重复三次测定的结果计算IC50值。在固定浓度的肽(2mM)和ATP(50μM)存在下，对0-400μg浓度的每种抑制剂进行试验。体内分析K562细胞生长抑制分析在增加浓度的试验化合物存在下，将K562细胞(一种人骨髓性白血病细胞系)接种到24孔组织培养皿上(Falcon 3047)(10000/孔)。72小时后，收集细胞并用细胞计数器(Coulter Counter-ZM)计数。评价相对于未处理对照细胞的抑制百分数。
在上述体外p45 v-abl激酶分析和体内人慢性骨髓白血病K562细胞生长抑制分析中所得到的本发明有代表性化合物的抑制活性数据列在下表I中。
表IIC50(μM)化合物 v-ablK5623-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚 1.043.893-[(1，4-二羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚 2.142.363-[(5-甲氧基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚 0.033.213-[(2-甲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚 0.042.61
鉴于其高活性和低毒性，本发明化合物可安全地用作药物。例如，我们发现，由单次施用增加的剂量测定的和在治疗后第7天测量的本发明化合物在小鼠中的近似急性毒性(LD50)可以忽略不计。
本发明化合物可以以各种剂型施用，例如以片剂、胶囊、糖或膜包衣片、液体溶液或悬浮液的形式口服；经非肠道，例如肌内或通过静脉注射或输注给药；或者局部给药。服用的剂量取决于患者的年龄、体重和身体状况以及给药途径；例如，适用于给成人口服的剂量为每一剂量约10至约150-200mg，每天1-5次。当然，可以对这些给药方案进行调整以达到最佳治疗反应。
本发明包括药物组合物，该组合物含有式(I)化合物或其可药用的盐以及可药用的赋形剂(可以是载体或稀释剂)。
含有本发明化合物的药物组合物通常用常规方法制备，并且以合适的剂型施用。
例如，固体口服剂型可以含有与活性化合物在一起的稀释剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或土豆淀粉；润滑剂例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇；粘结剂例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；解聚剂例如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉甘醇酸钠，泡腾混合物；着色剂；甜味剂；湿润剂例如卵磷脂、吐温、月桂基硫酸盐；以及，通常在药物制剂中使用的无毒和无药理活性的物质。所述药物制剂可以按照已知的方法制备，例如混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣方法。
口服液体分散液可以是例如糖浆、乳液和悬浮液。
糖浆可以含有作为载体的例如蔗糖或掺有甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的蔗糖。
悬浮液和乳液可以含有作为载体的例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
肌内注射用的悬浮液或溶液可以含有与活性化合物在一起的可药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙醇、二元醇例如丙二醇，以及如果需要，可以含有适当量盐酸利多卡因。
静脉注射或输注用的溶液可以含有作为载体的例如无菌水，或者优选无菌水溶液形式的等渗盐水溶液。
栓剂可以含有与活性化合物在一起的可药用载体，可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
通过将活性成分与常规的油质或乳化赋形剂混合，可以制备局部使用的组合物，例如乳膏、洗剂或糊剂。
本发明的另一个目的是对需要治疗的哺乳动物包括人的癌症进行联合治疗的方法，该方法包括在足以产生有效治疗效果的时间内、以足以产生有效治疗效果的量施用1)式(I)化合物或其可药用的盐，和2)另一种抗肿瘤剂。
本发明还提供了含有式(I)化合物或其可药用的盐和另一种抗肿瘤剂的，作为同时、分别或相继用于抗癌治疗的联合制剂的产品。术语“抗肿瘤剂”是指含有单一抗肿瘤药物和“鸡尾酒”即，按照临床实践，这些药物的混合物。
可以与本发明化合物一起配制或者以联合治疗的方法给药的抗肿瘤剂可以是例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、鬼臼乙叉甙、氟尿嘧啶、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、博来霉素、长春碱和丝裂霉素或其中两种或多种的混合物。
因此，本发明化合物可用于治疗癌症使其好转。这些化合物可以与抗肿瘤剂一起给患有可用抗肿瘤剂治疗的癌症的患者施用，所述抗肿瘤剂是例如蒽环苷类例如上述的阿霉素、柔红霉素、表柔比星、或去甲氧柔红霉素。可以施用本发明化合物和抗肿瘤剂例如蒽环苷以改善患有下列疾病患者的病症白血病例如成髓细胞白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤或者恶性膀胱、乳腺、肺或甲状腺瘤。
下列实施例用于说明而非限制本发明实施例13-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚将3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(2.343克，10毫摩尔)、7-氮杂羟吲哚(1.341克，10毫摩尔)和哌啶(0.255克，10毫摩尔)在无水乙醇(50毫升)中的溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却至5-10℃，滤出沉淀，残余物用冰冷却的乙醇洗涤，并真空干燥。如此得到几乎纯的标题化合物，产率约80％(0.280克)。通过从乙醇中重结晶得到更高纯度的化合物。C22H26N2O2计算值C 75.40H 7.50N 7.99实测值C 75.35H 7.52N 7.85MS m/z 350NMR E-isomer(DMSO)δ1.40(s，3H)，6.9-7.0(m，1H)，7，52(s，1H)，7.70(s，1H)，7.71(bs，1H)，7.93(dd，J＝1.7and8.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.7 and 5.1Hz，1H)，11.12(s，1H)按照上述方法，由核实的式(II)和式(III)化合物开始，可以制备单一的E-或Z-异构体及其E，Z-混合物的下列化合物，3-[(1，4-二羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；C18H16N2O3计算值C 70.12H 5.23N 9.08实测值C 70.05H 5.15N 9.01MS m/z 308NMR E-isomer(DMSO)δ1.67(m，4H)，6.91(s，1H)，6.92(dd，J＝5.1 and 7.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.91(dd，J＝7.6 and1.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝5.1 and 1.5Hz，1H)，8.4(bs，3H)，9.01(s，1H)，11.10(s，1H)3-[(3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；C18H16N2O2计算值C 73.95H 5.52N 9.58实测值C 73.66H 5.55N 9.45MS m/z 2923-[(4-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；C17H11N3O计算值C 74.71H 4.06N 15.38
实测值C 71.65H 3.95N 15.42MS m/z 2733-[(2-甲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；C17H13N3O计算值C 74.17H 4.76N 15.26实测值C 74.15H 4.66N 15.30MS m/z 275NMR Z-isomer(DMSO)δ6.79(dd，J＝7.5 and 5.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.5 and 1.8Hz，1H)，6.9-7.5(m，4H)，7.94(s，1H)，7.99(dd，J＝1.8 and 5.0Hz，1H)，11.0(bs，1H)，12.0(bs，1H)3-[(3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；C16H11N3O计算值C 73.55H 4.24N 16.08实测值C 73.48H 4.19N 15.55MS m/z 261NMR Z-isomer(DMSO)δ7.00(dd，J＝5.2 and 7.4Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.52(m，1H)，8.01(dd，J＝5.2 and 1.4 Hz，1H)，8.1-8.3(m，3H)，9.4 3(bs，1H)，11.1(bs，1H)，12.1(bs，1H)3-[(5-甲氧基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；C17H13N3O2计算值C 70.09H 4.50N 14.42实测值C 70.01H 4.45N 14.35MS m/z 291NMR Z-isomer(DMSO)δ3.86(s，3H)，6.86(dd，J＝2.4 and 8.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.1 and 7.6Hz，1H)，7.4 0(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(dd， J＝5.1 and 1.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.6 and 1.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.32(s，1H)，11.O(bs，1H)，12.0(s，1H).3-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；C15H10N4O计算值C 68.69H 3.84N 21.36实测值C 68.65H 3.85N 21.25MS m/z 262NMR Z-isomer(DMSO)δ7.02(dd，J＝5.3 and 7.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝4.5 and 7.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝5.3 and 1.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.5 and 1.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.35(dd，J＝4.5 and 1.5Hz，1H)，8.58(dd，J＝7.9 and 1.5Hz，1H)，9.4 9(s，1H)，11.14(s，1H)，12.6(bs，1H).3-[(4-羟基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-二乙醇氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甘油酰氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(3-哌啶子基丙酰氨基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲磺酰氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-胍基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-磺基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-N，N-哌嗪基氨磺酰苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨磺酰苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基甲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脒基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-膦酰氧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲酯基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羟基甲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(2，3-二羟基丙基氨基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-乙醇酰氧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-膦酰基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羟基乙基哌嗪-1-基甲基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(N，N-(4′-羟基乙基)哌嗪基氨磺酰)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-磺基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚钠盐；3-[4-氨基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚盐酸盐；3-[4-氨基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚三氟乙酸盐；3-[3-(2，3-二羟基丙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-二乙醇氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甘油酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(3-哌啶子基丙酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-胍基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-磺基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(N，N-哌嗪基氨磺酰-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨磺酰-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脒基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-膦酰基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲酯基-5，6，7，8-四氨萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(8-羟基-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(8-磺基-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(8-氨磺酰-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(8-氨基甲基-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-羟基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-二乙醇氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-甘油酰氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-(3-哌啶子基丙酰氨基)-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-脲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-甲磺酰氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-胍基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-磺基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-N，N-哌嗪基氨磺酰-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-氨磺酰-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-氨基甲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-脒基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-膦酰基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-羧基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-甲酯基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羟基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-(3-哌啶子基丙酰氨基)-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脲基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-磺基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨磺酰-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脒基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羧基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚。实施例23-[4-(2，3-二羟基丙基氨基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚向3-(4-氨基亚苄基)-7-氮杂吲哚(2.373克，10毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的搅拌着的溶液中加入无水氯化甲基铵(0.60克，10毫摩尔)。分批加入氰基硼氢化钠(0.378克，6毫摩尔)。最后，用30分钟分批加入甘油醛(0.901克，10毫摩尔)，并在室温搅拌该溶液50小时。加入冰冷却的6N盐酸直到气体(HCN)停止发生，溶液的pH为2。真空蒸发掉甲醇，剩余的水溶液用氯仿洗涤。加入固体氢氧化钾直到pH为12。加入固体氯化钠直到饱和，并用氯仿萃取该溶液两次。氯仿提取液用保护氯化钠溶液洗涤，用K2CO3干燥并蒸发。残余物在硅胶上进行色谱，用氯仿-甲醇混合物作洗脱剂。如此得到纯的标题化合物，产率约60％。C17H15N3O4计算值C 65.58H 5.51N 13.50实测值C 65.57H 5.45N 13.55MS m/z 311实施例33-[(4-甘油酰氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚向3-(4-氨基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.373克，10毫摩尔)和甘油酸(1.061克，10毫摩尔)在苯(200毫升)中的搅拌着的溶液中加入二环己基碳二亚胺(2.063克，10毫摩尔)。所得悬浮液在50-60℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3天。之后滤出N，N′-二环己基脲，蒸发滤液，并将残余物在硅胶上进行色谱，用氯仿-甲醇混合物作洗脱剂。如此得到纯的标题化合物，产率约50％。C17H15N3O4计算值C 62.76H 4.65N 12.92实测值C 62.65H 4.63N 12.85MS m/z 325IR cm-13600-2500(NH，OH)，1680(CO)，1650(CO)，1620(酰胺)。实施例43-[(4-甲磺酰氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚在0-5℃和冷却下，向3-(4-氨基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.373克，10毫摩尔)在吡啶(10毫升)中的搅拌着的溶液中渐渐加入甲磺酰氨(1.146克，10毫摩尔)。将反应混合物在0-5℃搅拌约5小时，然后在室温搅拌15小时。将该混合物倒入冰水混合物中。滤出沉淀，残余物用水彻底洗涤，然后在硅胶上进行色谱，用氯仿-甲醇混合物作洗脱剂。如此得到纯的标题化合物，产率约70％。C15H13N3O3S计算值C 57.13H 4.15N 13.32S 10.17实测值C 57.05H 4.08N 13.25S 10.05MS m/z 315IR cm-13600-3000(NH)，1650(CO)，1600，1580(C＝C)。实施例53-[(4-胍基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚用3，5-二甲基吡唑-1-羧基脒硝酸盐(3.018克，15毫摩尔)处理3-(4-氨基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.373克，10毫摩尔)和碳酸氢钠(0.168克，10毫摩尔)在回流乙醇(100毫升)中的混合物20小时。从冷却的溶液中除去溶剂，残余物在硅胶上进行色谱，梯度洗脱(在氯仿中的)，得到纯的标题化合物，产率约50％。C17H14N5O计算值C 64.57H 4.69N 25.07实测值C 64.45H 4.55N 29.95MS m/z 279IR cm-13600-3100(NH)，1680(C＝NH)，1655(CONH)，1620，1580(C＝C)。实施例63-[(4-脲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚在搅拌下，将3-(4-氨基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.373克，10毫摩尔)在冰水(20毫升)中的混合物加入5N盐酸(2毫升，10毫摩尔)中。然后将反应混合物加热至70-80℃，分批加入氰酸钠(0.715克，11毫摩尔)，并在此温度下继续搅拌4小时。冷却后，用氯仿萃取粗产物，洗涤后的有机层用盐水溶液中和，干燥并真空蒸发。残余物在硅胶上进行色谱，用氯仿-甲醇混合物作洗脱剂，如此得到纯的标题化合物，产率约50％。C15H12N4O2计算值C 64.28H 4.32N 19.99实测值C 64.30H 4.25N 19.81MS m/z 280IR cm-13600-3000(NH)，1660(CO)，1645(CO)，1610，1590(C＝C)。实施例73-[4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚在氮气氛下，向3-(4-羟基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.382克，10毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的溶液中分批加入80％NaH(0.300克，10毫摩尔)。完全成盐后，加入3-氯-1，2-丙二醇(1.547克，14毫摩尔)，并将该混合物加热回流5小时。冷却后，加入水，洗涤有机相并蒸发至干。残余物进行闪式色谱，用氯仿-甲醇混合物作洗脱剂，得到纯的标题化合物，产率约70％。C17H16N2O4计算值C 65.38H 5.16N 8.99实测值C 65.25H 5.05N 8.85MS m/z 312IR cm-13600-2600(NH，OH)，1660(CO)，1610，1580(C＝C)。实施例83-[(4-乙醇酰氧苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚在0-5℃和冷却下，向3-(4-羟基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.383克，10毫摩尔)在吡啶(10毫升)中的搅拌着的溶液中渐渐加入乙醇酰氯(0.945克，10毫摩尔)。将反应混合物在0-5℃搅拌约4小时，然后在室温搅拌15小时。将该混合物倒入冰水混合物中。滤出沉淀，残余物用水彻底洗涤，然后在硅胶上进行色谱，用氮仿-甲醇混合物作洗脱剂。如此得到纯的标题化合物，产率约60％。C16H12N2O4计算值C 64.86H 4.08N 9.45实测值C 64.81H 3.98N 9.25MS m/z 296IR cm-13600-2600(NH，OH)，1740(CO)，1660(CO)，1620，1580。实施例93-[(4-膦酰氧苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚在60℃，将3-(4-羟基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.383克，10毫摩尔)和85％磷酸(13克)与五氧化二磷(10克)的混合物加热2小时。进行常规处理，得到标题化合物，产率约50％。C14H11N2O5P计算值C 52.84H 3.48N 8.80P 9.73实测值C 52.79H 3.45N 8.75P 9.65MS m/z 318实施例103-[(4-甲酯基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚在SoXhlet装置中，将3-(4-羧基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.663克，10毫摩尔)、甲醇(3.2克，0.1摩尔)和95％硫酸(1克)在苯(100毫升)中的溶液加热10小时。连续干燥蒸馏物，在Soxhlet的帽中含有无水硫酸镁。冷却后，加入水，有机相反复用水洗涤，然后真空蒸发。如此得到几乎纯的标题化合物，产率约90％。C15H12N23O3计算值C 67.16H 4.51N 10.44实测值C 67.05H 4.45N 13.35MS m/z 268IR cm-13600-3200(NH)，1720(COOMe)，1660(CO)，1620，1600，1580。实施例113-[(4-脒基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚盐酸盐向3-(4-氰基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.473克，10毫摩尔)在无水乙醚(100毫升)中的溶液中加入化学计量量的乙醇(0.460克，10毫摩尔)，并用氯化氢气体将该溶液饱和。使该溶液在fridge中保持过夜，以使亚氨醚盐酸盐沉淀。将沉淀的亚氨醚盐酸盐溶于乙醇(50毫升)中，向其中加入无水乙醇氨溶液。随即在室温将该溶液放置几天，滤出沉淀的少量氯化铵。真空蒸发该溶液，如此得到几乎纯的标题化合物。C15H12N4O·HCl计算值C 59.51H 4.36N 18.63 Cl 11.79实测值C 59.85H 4.25N 18.55 Cl 11.80MS m/z 300实施例123-[(4-羟乙基-1-哌嗪基甲基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚将3-(4-氨甲基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.707克，10毫摩尔)和4-羟乙基哌嗪(2.604克，20毫摩尔)在1N氢氧化钠(20毫升，20毫摩尔)中的混合物回流48小时。用乙醚萃取冷却的反应混合物，然后将醚提取液与稀盐酸一起振摇。用碳酸钾使含水的酸层碱化，并用乙醚萃取。加入氯化氢使干燥的乙醚提取液沉淀出粗品盐酸盐，将其从甲醇和乙醚的混合物中结晶两次。C21H24N4O2HCl计算值C 62.91H 6.29N 13.98Cl 8.84实测值C 62.85H 6.15N 13.85Cl 8.75MS m/z 400实施例133-[4-[N，N-(4-羟乙基)哌嗪基氨甲酰)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚将3-(4-甲酯基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.803克，10毫摩尔)、4-羟乙基哌嗪(1.302克，10毫摩尔)和甲醇钠(0.540克，10毫摩尔)在苯(50毫升)中的混合物加热回流10小时。冷却后，连续加入水，有机相用水彻底洗涤，然后真空蒸发。残余物在硅胶上进行色谱，用氯仿-甲醇作洗脱剂。如此得到纯的标题化合物，产率约60％。C21H22N45O3计算值C 66.65H 5.86N 14.81实测值C 66.55H 5.75N 14.57MS m/z 378实施例143-[4-磺基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚钠盐向3-(4-磺基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(3.206克，10毫摩尔)在1N氢氧化钠(10毫升，10毫摩尔)中的溶液中加入异丙醇(30毫升)，并在搅拌下将该混合物冷却至0-5℃。滤出沉淀的钠盐，用冰冷却的异丙醇洗涤并真空干燥。C14H9N2O4SNa计算值C 51.85H 2.80N 8.64S 9.89Na 7.09实测值C 51.75H 2.75N 8.60S 9.81Na 6.95MS m/z 324实施例153-(4-氨基苯基亚甲基)-7-氮杂羟吲哚盐酸盐向3-(4-氨基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(2.373克，10毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的溶液中加入1N盐酸(2毫升，2毫摩尔)，并在真空下将所得混合物蒸发至干，如此得到纯的标题化合物，产率约100％。C14H11N3OS·HCl计算值C 61.43H 4.42N 15.35Cl 12.95实测值C 61.35H 4.39N 15.31Cl 12.81MS m/z 273实施例163-[4-氨基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚三氟乙酸盐向3-(4-氨基亚苄基)-7-氮杂羟吲哚(0.237克，1毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(0.114克，1毫摩尔)，并将该溶液真空浓缩至小体积。加入乙醚使盐沉淀，将该混合物用冰冷却，滤出固体，用冷乙醚洗涤并真空蒸发(essicated)。如此得到几乎纯的标题化合物，产率约90％。C16H12F3N3O3计算值C 54.71H 3.44N 11.96F 16.23实测值C 54.65H 3.35N 11.85F 16.25MS m/z 351实施例177-氮杂吲哚-3-甲醛将7-氮杂吲哚(23.6克，0.20摩尔)和六亚甲基四胺(42克，0.30摩尔)在33％乙酸(84克，1.4摩尔，和168毫升水)中的溶液回流6小时。所得澄清的黄色溶液用水稀释，使产物在冰箱中结晶过夜。粗产物从水中重结晶，得到几乎纯的标题化合物，产率50％(14.9克)。熔点216-218℃C8H6N2O计算值C 65.74H 4.13N 19.17实测值C 65.65H 4.05N 19.05MS m/z 146实施例18如下制备每片重0.150克并且含有25毫克活性物质的片剂组成(每10,000片)3-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚250克乳糖 800克玉米淀粉 415克滑石粉 30克硬脂酸镁 5克将3-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚、乳糖和一半玉米淀粉混合；然后使该混合物通过0.5毫米筛孔的筛。
将玉米淀粉(10克)悬浮在温水(90毫升)中，并用所得到的膏体使粉末成粒。将颗粒干燥，在1.4毫米筛孔的筛上将其磨碎，然后加入声誉的淀粉、滑石和硬脂酸镁，充分混合并压成片。实施例19
制备每剂0.200克并且含有20毫克活性物质的胶囊。500粒胶囊的组成3-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚 10克乳糖 80克玉米淀粉 5克硬脂酸镁 5克将该配方包封在两片硬明胶胶囊中，每粒胶囊重0.200克。
权利要求
1.式(I)化合物及其可药用的盐 其中A是苯、萘、5，6，7，8-四氢萘、喹啉、异喹啉、吲哚或7-氮杂吲哚；R1是-H，-CN，-SO3R4，-SO2NHR5， -COOR6，-CONHCH2(CHOH)nCH2OH， -NR7R8，-N(CH2CH2OH)2，-NHCH2(CHOH)nCH2OH，-NHCONH2，-NH-C(NH2)＝NH，-NHCO(CHOH)nCH2OH， NHSO2R9，-OR10，-OCH2(CHOH)nCH2OH，-OOC(CHOH)nCH2OH，-OPO(OH)2，-CH2NH2，-C(NH2)＝NH，-CH2NHC(NH2)＝NH， -CH2OH，-CH2OOC(CHOH)nCH2OH，-CH2OPO(OH)2or-PO(OH)2；R2是C1-C6烷基，卤素或羟基；R3是-H或C1-C6烷基；R4是-H，C1-C6烷基或-CH2(CHOH)nCH2OH；R5是-H，C1-C6烷基，-CH2(CHOH)nCH2OH或-(CH2)mNMe2；R6是-H，C1-C6烷基或-CH2(CHOH)nCH2OH；R7和R8各自独立为-H或C1-C6烷基；R9是甲基或甲苯基；R10是H，C1-C6烷基或C2-C6链烷酰基；Z是＞CH2，＞O，＞NH或＞NCH2CH2OH；n是0或1；m是2或3；p是1、2或3；q是0、1或2。
2.按照权利要求1的式(I)化合物及其可药用盐，其中A是苯、5，6，7，8-四氢萘、喹啉、吲哚或7-氮杂吲哚；R1是-H，-NH2，-COOH，-CN，-SO3H，-SO2NH2， -COOMe，-N(CH2CH2OH)2，-NHCH2CHOHCH2OH，-NHCONH2，-NHC(NH2)＝NH，-NHCOCHOHCH2OH， -NHSO2Me，-OCH2CHOHCH2OH，-OOCCH2OH，-OOCCHOHCH2OH，-OH，-OMe，-OPO(OH)2，-CH2NH2，-C(NH2)＝NH， -CH2OH，-OPO(OH)2，-PO(OH)2；R2是C1-C6烷基或羟基；R3是-H；q是0、1或2；并且当A是萘或5，6，7，8-四氢萘时，氮杂羟亚吲哚取代基优选与1或2位连接，当A是喹啉时，氮杂羟亚吲哚取代基优选与4或5位连接，当A是吲哚或7-氮杂吲哚时，氮杂羟亚吲哚基取代基优选与3位连接，而当A是双环时，R1取代基优选与另一个环部分连接。
3.化合物，如果需要，这些化合物可以是所述非对映体的Z-或E-非对映体或Z，E-混合物，这些化合物选自3-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羟基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-二乙醇氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甘油酰氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(3-哌啶子基丙酰氨基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲磺酰氨基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-胍基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-磺基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-N，N-哌嗪基氨磺酰苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨磺酰苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基甲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脒基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-膦酰氧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲酯基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羟基甲基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(2，3-二羟基丙基氨基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-乙醇酰氧基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-膦酰基苯基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羟基乙基哌嗪-1-基甲基)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(N，N-(4′-羟基乙基)哌嗪基氨磺酰)苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-磺基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚钠盐；3-[4-氨基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚盐酸盐；3-[4-氨基苯基亚甲基]-7-氮杂羟吲哚三氟乙酸盐；3-[(3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(1，4-二羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[3-(2，3-二羟基丙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-二乙醇氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甘油酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(3-哌啶子基丙酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-胍基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-磺基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[4-(N，N-哌嗪基氨磺酰-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨磺酰-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脒基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-膦酰基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-甲酯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(8-羟基-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(8-磺基-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(8-氨磺酰-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(8-氨基甲基-5-喹啉基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(2-甲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-羟基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-甲氧基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-二乙醇氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-甘油酰氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-(3-哌啶子基丙酰氨基)-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-脲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-甲磺酰氨基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-胍基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-磺基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-N，N-哌嗪基氨磺酰-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-氨磺酰-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-氨基甲基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-脒基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-膦酰基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-羧基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(5-甲酯基-3-吲哚基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羟基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-(3-哌啶子基丙酰氨基)-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脲基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-磺基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-氨磺酰-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-脒基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；3-[(4-羧基-7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-7-氮杂羟吲哚；以及上述化合物的可药用盐。
4.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，该方法包括a)式(II)的醛与式(III)化合物缩合 其中A、R1、R2和q如权利要求1所定义， 其中R3如权利要求1所定义；或者b) 将式(IV)化合物N-烷基化 其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-N(CH2CH2OH)2或-NHCH2(CHOH)nCH2OH，并且A、R2、R3和q如权利要求1所定义；或者c) 将式(IV)化合物N-酰基化，其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-NHCO(CHOH)nCH2OH或 并且A、R2、R3、n、p、q和z如权利要求1所定义；或者d) 将式(IV)化合物N-磺酰化，其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-NHSO2R9，并且A、R2、R3、R9和q如上所定义；或者e) 将式(IV)化合物N-脒基化，其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-NHC(NH2)＝NH，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者f) 将式(IV)化合物N-甲氨酰化，其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-NHCONH2，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者g) 将式(V)化合物O-烷基化 其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-OCH2(CHOH)nCH2OH或-OR10，其中R10是C1-C6烷基，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者h) 将式(V)化合物O-酰基化，其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-OOC(CHOH)nCH2OH或-OR10，其中R10是C2-C6链烷酰基，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者i) 将式(V)化合物O-磷酰化，其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-OPO(OH)2，其中R10是C2-C6链烷酰基，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者k) 将式(VI)化合物酯化 其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-COOR6，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者l) 将式(VII)化合物氨加成 其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-C(NH2)＝NH，并且A、R2、R3和q如上所定义；或者m) 将式(VIII)化合物胺化 其中A、R2、R3和q如权利要求1所定义，如此得到式(I)化合物，其中R1是-CH2NH2或 并且A、R2、R3和q如上所定义；和/或将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物和/或任选地使式(I)化合物成盐和/或将盐转化为相应的游离的式(I)化合物和/或，如果需要，将异构体混合物分离成单一的异构体。
5.药物组合物，该组合物含有合适的药物载体和/或稀释剂以及作为活性成分的权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐。
6.用作酪氨酸激酶抑制剂的权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐。
7.权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐在制备用作酪氨酸激酶抑制剂的药物中的应用。
8.用作抗增殖剂的权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐。
9.权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐在制备用作抗增殖剂的药物中的应用。
10.用作抗肿瘤剂或用于治疗冠状动脉疾病或用于控制血管生成的权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐。
11.权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐在制备用作抗肿瘤剂或用于治疗冠状动脉疾病或用于控制血管生成的药物中的应用。
12.含有权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐和一种抗肿瘤剂的，作为同时、分别或相继用于抗癌治疗的联合制剂的产品。
全文摘要
取代的3-亚芳基-7-氮杂羟吲哚化合物及其制备方法，本发明涉及用作酪氨酸激酶抑制剂的式(I)的化合物及其可药用的盐，其中A是苯、萘、5，6，7，8-四氢萘、喹啉、异喹啉、吲哚或7-氮杂吲哚；R
文档编号A61K31/535GK1139929SQ95191374
公开日1997年1月8日 申请日期1995年10月30日 优先权日1994年11月28日
发明者F·布泽迪, G·M·巴拉斯卡, A·龙高, D·巴林利 申请人:药制品公司