专利名称：用于治疗雌激素相关肿瘤和疾病的新吲哚衍生物的制作方法
本申请是1994年2月22日提交的08/200057号申请的部分继续申请。
本发明涉及新的吲哚衍生物，用于下调雌激素受体的表达，用于治疗肿瘤，特别是雌激素依赖性肿瘤如有关乳腺、卵巢、子宫和宫颈组织的肿瘤，和与雌激素激活相关的其他疾病。
本发明提供下式的新吲哚衍生物或其药学上可接受的盐 其中n为1-12的整数；p为0或1；X为1-3个独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；R1为氢、C1-C4烷基、或选自下组的基团 其中q为1、2、3或4；Y每次为1-3个独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；G为-NH-或-(CH2)r-，其中r为1、2或3；R7为C1-C6烷基；R2为氢、C1-C4烷基、或下式基团； R3为氢或C1-C4烷基；R4为氢或C1-C4烷基；R5为氢、C1-C8烷基、或苯基；或R4、R5及相邻氮一起形成环-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-，其中G1为一键、-NCH3-、-CH2-或-O-；及R6每次独立地选自C1-C4烷基、苯基和具有1-3个取代基的取代苯基，其中取代基独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；条件是当n为1时，R1、R2、R4和R5中至少一个不是氢。
本发明包括治疗患有肿瘤疾病的患者的肿瘤或控制肿瘤生长的方法，包括施用上式化合物。
本发明的另一实施方案是预防性治疗有患肿瘤疾病危险的患者的方法，包括施用上式化合物。
乳腺癌是妇女癌症的主因，也是妇女的第二大杀手。美国妇女中乳腺癌的年龄相关发病率，在1986到1987年间为每10万人中108.9人。这比结肠癌的年龄相关发病率大两倍以上，后者是妇女癌症的第二种主要形式。见Satariano，W.A.在《癌症和老化中有关分子、细胞和免疫学因子》(The Underlying Molecular，Cellular，and Immunological Factors inCancer and Aging，Young，S.S.和Warner，H.R.，编)一书中题为“老化、共发病和乳腺癌存活率流行病学综述”(Aging，Comorbidity，and BreastCancer SurvivalAn Epidemiologic View，Plenum Press，New York，PP.1-11，1993)的文章。
随着年龄增长妇女患乳腺癌的几率急剧增大(Pike等，BanburyReport 8Hormones and Breast Cancer(Pike，M.C.，Siiteri，P.K.和Welsch，C.M.编)中“The epidemiology of breast cancer as it relates to menarchepregnancy and menopause”一文，Cold Spring Harbor Laboratory，pp.3-21，1981)。30岁时妇女患乳腺癌的几率为约2500分之一。在60岁时妇女患乳腺癌的几率为24分之一。虽然在乳腺癌患者的治疗选择方面已有显著的进展，但乳患癌的死亡率仍很高。
妇女绝经前后乳腺癌发病率的差别提示接触雌激素对乳腺癌的发生和恶变是关键的。通过比较男女中乳腺癌的发病率映证了这一结论妇女患乳腺癌的几率是男人的约100倍。卵巢切除术和/或抗雌激素和抗促孕药已成功地用于治疗乳腺癌(Iino.Y.等在Regulatory Mechanisms in breastCancer，Lippman，M.E.和Dickson，R.B.编，Klower Academic Publishers，Norwell，Massachusetts，pp.221-238，1990中Antiestrogen therapy forbreast cancerCurrent Strategies and potential causes for therapeuticfailure一文)。
人们已知某些乳腺癌的甾类依赖性近100年，已采用内分泌治疗和手术(卵巢切除术/肾上腺切除术)控制这一疾病。这种甾体依赖性已被乳腺肿瘤中雌激素受体的变化水平所阐明。在那些具有可检测雌激素受体的肿瘤中，经胞液测得每毫克蛋白含10fmol以上雌激素受体的，已证明60％以上对内分泌治疗有响应，而那些每毫克蛋白含10fmol以下受体的，只有5％以下的有响应。
认为雌激素通过存在于胞液中的雌激素受体(ER)调节肿瘤细胞的生长。当ER与诸如雌二醇和雌激素的配体结合时被“激活”。一旦结合，雌激素-雌激素受体复合物在胞质中迁移并到达细胞核，认为该复合物在其中启动其他蛋白的转录。雌激素与雌激素受体的结合暴露出一些基团，后者使该复合物与酸性或碱性大分子形成紧密复合物，如与DNA、酸性多糖、组蛋白和其他碱性蛋白。结合以后发生一系事件，包括从热激蛋白解离、二聚化和与DNA的雌激素反应元件(ERE)结合。与DNA结合后，认为活化的雌激素-ER复合物与转录因子相作用，并使启动子处的启动前复合物稳定，以使RNA聚合酶启动基因转录，造成的mRNA的转录。随后从正常细胞向肿瘤细胞的转化步骤仍有待阐明；但认为阻止乳腺细胞的雌激素激活可阻止随后发展为由于雌激素活化转录造成的失控的细胞生长。
基本上所有相关甾类激素的许多受体已被克隆和测序。结果发现甾体激素受体属于一个核受体大家族，包括视黄酸受体、甲状腺激素受体、和几种其生理配体迄今未知的基因，称为“孤”受体。
核受体家族的所有成员都有一短的DNA结合区，由含许多保守半脱氨酸的70个氨基酸残基组成。8个这样的保守半脱氨酸可组成2个所谓的锌“指”，一种首次在爪蟾FT IIIA转录因子中提出的结构。每个锌“指”含有4个半脱氨酸残基，呈四面体与一锌离子配价。
每个锌“指”的序列保守性(分别由不同的外显子编码)，核受体基因被分为两个亚族。糖皮质激素受体(GR)是较小亚族的原型，该亚族包括黄体酮受体(PR)、雄激素受体和盐皮质素受体。较大亚族的原型是雌激素受体(ER)，该类包括维生素D3受体、各种甲状腺激素受体、视黄酸受体和许多孤受体。
已鉴定出ER具有两个激活结构域，称为TAF1(位于受体的氨基末端)和TAF2(位于羧基末端第60氨基酸)。TAF1激活是雌激素依赖性的；一旦输送至DNA就可激活转录。对人类ER突变体的研究已证明TAF1和TAF2的作用取决于启动子结构；某些启动子转录活性要求TAF1和TAF2两者的激活。对另一些启动子，TAF1和TAF2活化子独立地起作用。
已对能用于治疗乳腺肿瘤的雌激素激动剂和拮抗剂进行了大量研究。抗雌激素的他莫昔芬广泛用于激素依赖性乳腺肿瘤的内分泌治疗。尽管恶变组织中存在ER，约有40％的病人对他莫昔芬治疗没有反应。Maass，H.等，Cancer，462783(1980)。失败的一个可能原因是由于他莫昔芬的弱雌激素活性，或由于他莫昔芬的不完全拮抗性。他莫昔芬的拮抗活性被认为是来自其固有的不能活化雌激素受体的TAF2功能的特性。Tzukerman，M.T.等，Mol.Endocrin.，8(1)21-30(1994)。但他莫昔芬治疗具有毒理学问题，包括肿瘤突发、阴道角质化和高钙血症，这使得在某些情形下长期他莫昔芬治疗是不适宜的。另外，尽管存在雌激素受体，某些肿瘤耐受他莫昔芬。因此，需要更好的治疗雌激素依赖性肿瘤的方法。
为了开发“纯”抗雌激素药，研究者研究了雌激素样化合物。最早的化合物之一是ICI164384(11-(3-17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-N-正丁基-N-甲基十一烷酰胺)。已证明ICI164384通过干扰受体二聚化抑制鼠雌激素受体的结合。Fawell，S.E.等，Proe.Nat’l.Acad.Sci.USA，876883-6887(1990)。Von Angerer和其同事已开发出在吲哚氮上有氨烷基链的2-苯基吲哚衍生物。VonAngerer.E.等，J.Med.Chem.1990，33，2635-2640。这些1-(氨基烷基)-2-苯基吲哚是雌激素拮抗剂，被认为可避免他莫昔芬的雌激素活性问题。
男人和女人、绝经前和后的乳腺癌发病率统计数据表明乳腺接触卵巢雌激素和黄体酮是乳腺癌发生和恶变的关键。其他生长调节机制也可能在绝经过程中卵巢功能的丧失中起作用，也可能在乳腺癌的发生中起作用。另外，还认为遗传因素、遗传的家族常染色体显性基因影响乳腺癌的发病率。
ER广泛分布在与女性生殖有关的器官组织体中，例如阴道、宫颈、宫体、输卵管、卵巢和乳腺。但ER的存在不限于女性生殖器官的细胞中；ER还见于全身的细胞中，包括子宫[(Quarmby，V.E.等，Endocrin.，114694-702(1984)，骨[Yamamoto，T.T.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，482172-2176(1990)；Migliaccio.S.等，Endocrin.1301756-1758(1992)；Eriksen E.F.等，Science，24184-86(1988)]，肾[Davidoff，M.等，Histochem.，939-48(1980)]和脑[FoX，T.O.，Nature，258441-443(1975)]。迄今为止，对这些ER在正常和病态下的作用的理解仍不确切。既然已知雌激素的超营养(pleotrophic)效果是作用在细胞上，那么从逻辑上预期ER激活造成的基因转录对ER表达细胞的失控细胞生长(肿瘤)和/或细胞功能障碍起一份作用。
高雌激素活性可在几种看似不相关的疾病的症状中起作用。自身免疫疾病似由于自身耐受之正常机制的失灵。一些自身免疫疾病涉及对解剖上的远距位点表达的自身分子的免疫应答；而有些是由于对普遍存在的核抗原和胞浆抗原的免疫应答。人类自身免疫疾病已按几种方式分类；许多与编码主要组织相容性复合物(MHC)的基因相关，I类和II类。对自身免疫病的易感性还与环境因素相关，如先期感染和内分泌因素。许多自身免疫疾病在青春期或其后不久达到一个发病率高峰，在四十几和五十几岁这种内分泌系统改变的年龄出现第二个发病率高峰。自身免疫疾病一般在女人中比在男人中严重，常在怀孕后突发，并且患自身免疫疾病的约三分之二是妇女。因此，自身免疫疾病的病因学中涉及雌激素活性，如多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、Graves病、重症肌天力和全身性红斑狼疮。多发性硬化、类风温性关节炎、全身性红斑狼疮和重症肌无力常出现恶化和缓解阶段。恶化阶段与雌性激素、压力和感染相关。对这些观察结果的一种解释是雌激素受体被雌激素激活造成编码γ-干扰素的相邻基因的基因转录，γ-干扰素加重自身免疫过程。因此，阻止雌激素诱发的转录可望缓解或甚至防止这种疾病的症状。
本发明提供下式的新吲哚衍生物或其药学上可接受的盐 其中n为1-12的整数；p为0或1；X为1-3个独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；R1为氢、C1-C4烷基、或选自下组的基团 其中q为1、2、3或4；Y每次为1-3个独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；G为-NH-或-(CH2)r-，其中r为1、2或3；R7为C1-C6烷基；R2为氢、C1-C4烷基、或下式基团； R3为氢或C1-C4烷基；R4为氢或C1-C4烷基；R5为氢、C1-C8烷基、或苯基；或R4、R5及相邻氮一起形成环-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-，其中G1为一键、-NCH3-、-CH2-或-O-；及R6每次独立地选自C1-C4烷基、苯基和具有1-3个取代基的取代苯基，其中取代基独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；条件是当n为1时，R1、R2、R3、R4和R5中至少一个不是氢。
本发明还涉及含有新吲哚衍生物的药物组合物。还提供下调ER的表达和阻止雌激素依赖性转录的方法。本发明还涉及治疗肿瘤，特别是与乳腺、子宫和宫颈组织相关的雌激素依赖性肿瘤，和包括自身免疫疾病的其他雌激素依赖性疾病的方法。
本文使用a)术语“C1-C4烷基”指1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；b)术语“C1-C8烷基”指1-8个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等；c)术语“卤素”、“卤”、“卤化”或“Hal”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；d)术语“C1-C4烷氧基”指含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；e)“-C(O)-”指下式羰基
f)术语“苯基”指 g)术语“取代苯基”指 其中Y是1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基；h)术语“苄基”指 i)术语“取代苄基”指 其中Y是1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基；j)术语“苯甲酰”指 k)术语“取代的苯甲酰”指 其中Y是1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基；l)术语“Pg”指如T.Greene在《有机合成中的保护基团》(ProtectingGroups in Organic Synthesis)中描述的保护基团，该文献是本领域技术人员熟悉知和认可的；及m)术语“药学上可接受的盐”指上式化合物或其任何中间体的碱加合盐，包括任何无毒的有机或无机碱加合盐。能形成合成盐的碱例如包括碱金属或碱土金属氢氧化物，如钠、钾、钙、镁、或钡的氢氧化物；氨，和脂环的或芳香的有机胺，如甲基胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、异丙基二乙基胺、吡啶和甲基吡啶。
n)术语“C1-C6烷基”指1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环己基等；o)下式基团
当G为-NH-时，指 其中Y是1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基的取代苯基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基；及当G为-(CH2)r-时，指 Y是1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基的取代苯基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基。
可以理解，当R4和R5与相邻氯一起形成环-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-而G1为一键时，所成环为吡咯烷，当G1为-NCH3-时所成环为4-甲基哌嗪，当G1为-CH2-时所成环为哌啶，及G1为-O-时所成环为吗啉。
还应认识到，当每次Y取代基存在于R1或R2中时，R1或R2独立地选择Y取代基。还有，当每次R6存在于R1或R2中时，R1或R2独立地选择R6取代基。
包含在本发明中的化合物的实例有8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-甲基-2-(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苄基2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺；12-[[5氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-十二烷酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰-N-丁基氨基]-十二烷酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-氯-1-乙基2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；1-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-乙酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲基-1-[(4-甲基)苄基]-2-甲基-1-1H-吲哚-3-基]-乙酰-N-甲基氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苄基2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]辛酸丁基-辛基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二甲基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二丁基-酰胺；5-氯-1甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；5-氯-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；5-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；1-苯甲酰-2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；5-氯-1-苄基-1H-吲哚3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；5-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；8-[[5-羟基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-1-苯甲酰-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-1-甲基-2-[(4-羟基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺；5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；5-羟基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；8-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-苯甲酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[1-苄基-1H吲哚3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺；8-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺；8-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-甲氧苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-1-(4-甲氧苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-甲氧苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基丁基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羟基-1-苯甲酰2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺；7-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-氟-1-苯甲酰-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；8-[[5-氟-1-苄基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-引哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羟基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吗啉-酰胺；8-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吗啉-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吗啉-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-苄基2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基[-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-1-苄基-2-(4氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-乙酰氧基-1苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羟基-1-(羧酸4羟基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸4-乙酰氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羟基-1-(羧酸4氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羟基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羟基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；8-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-(4-丁基苯甲酰)2-甲基-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；在方案A中给出了制备式(I)化合物的一般合成步骤。方案A中，除非另有说明，所有取代基如前文所定义。方案A中所用的起始物、试剂、技术和操作是本领域普通技术所熟悉知和认可的。
方案A
方案A步骤a中，适当的式(1)吲哚化合物与适当的式(2)胺或其盐进行酰胺化反应，生成保护的式(I)化合物或式(I)化合物。适当的式(1)吲哚化合物中A进行酰胺化反应、而X、R1、R2和P与式(I)终产物中的相同，或当脱保护后与式(I)终产物中的相同。适当的式(2)化合物中R3、R4、R5和n是与式(I)终产物中的相同。
酰胺化反应可通过酸(A＝-OH)进行；或可将酸先转化为酰氯，A＝-Cl；或活化中间体；如酸酐；与取代磷酸如二烷基磷酸、二苯基磷酸、卤代磷酸，脂肪羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸、三氟乙酸等，芳香羧酸如苯甲酸等的混合酸酐；或活化酯，如酚酯、对硝基酚酯、2，4-二硝基酚酯、五氟酚酯、五氯酚酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基-1H-苯并三唑酯等；活化酰胺，如咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑酰胺；或在偶联剂存在下形成的中间体，偶联剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。可制备酰氯和活化中间体，但在加入适当的式(2)胺或其盐之前不必分离。或者，可制备并分离酰氯和活化中间体，但在加入适当的式(2)胺或其盐之前不纯化。酰氯和活化中间体的使用和形成是本领域熟知和认可的。
例如，适当的A＝-OH的式(1)吲哚化合物转化为A＝-Cl的酰氯。A＝-OH的式(1)吲哚化合物与亚硫酰氯或草酰氯接触。用亚硫酰氯或草酰氯作为溶剂进行反应，或反应可在适当的溶剂中进行，如甲苯、苯、二氯甲烷、四氯化碳、或氯仿。反应可在适当的催化剂如二甲基甲酰胺或吡啶存在下进行。反应温度为-40℃到溶剂的回流温度。反应一般需要30分钟到24小时。可在形成后或分离后直接使用产物，或在用本领域熟知的技术(如蒸发、萃取、层析和重结晶)分离和纯化后使用该产品。
A＝-Cl的式(1)吲哚化合物与式(2)的胺或式(2)胺的盐接触。反应在适当的溶剂中进行，如甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶或氯仿。反应在稍过量(摩尔)的适宜碱存在下进行，如三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钾、吡啶、或二异丙基乙基胺，如果使用式(2)胺的盐则使用多一个摩尔量的适当碱。反应温度为-70℃到溶剂的回流温度。反应一般需要30分钟到24小时。产物在用本领域熟知的技术分离和纯化后使用，例如经萃取、蒸发、层析和重结晶。
或者，A＝-OH的式(1)吲哚化合物与1.2-1.7当量适当碱如N-甲基吗啉在适当溶剂(如四氢呋喃)中接触。在加入1.2-1.7当量氯甲酸异丁酯前，将反应混合物冷却至-50℃到0℃的温度，优选-25℃到-20℃。搅拌反应30分钟到3小时，形成混合酸酐(活化中间体)。保持温度在-50℃到0℃，加入适当的式(2)胺，如果使用式(2)胺的盐，则多加等摩尔量的适当碱。加完胺之后，反应混合物可温热至室温。反应需要2-48小时。产物可在按本领域熟知的技术分离和纯化后使用，例如经萃取、蒸发、层析和重结晶。
或者。在稍过量(摩尔)的偶联剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下，A＝-OH的式(1)吲哚化合物与稍过量(摩尔)的适当的式(2)胺或其盐以及水合1-羟基苯并三唑接触。反应在适当碱如二异丙基乙基胺存在下进行，如果使用式(2)胺的盐则多使用等摩尔量的适当碱。反应在适当溶剂中进行，如二氯甲烷或氯仿。可按本领域熟知的技术分离和纯化产物，如萃取、蒸发、层析和重结晶。
方案A任选步骤b中，式(I)化合物或保护的式(I)化合物进行修饰和/或脱保护反应，得到式(I)化合物。保护基团的使用和去除是本领域中熟知的，具体讲，利用如T.Greene在《有机合成中的保护基团》中描述的适当保护基团，选择、使用和去除羟基保护基和吲哚NH保护基，以及依次去除羟基保护基和吲哚NH保护基都是本领域技术人员所熟知和认可的。去除保护基或按规定的顺序去除保护基，得式(I)化合物。X和/或Y为羟基的式(I)化合物可经本领域熟知的方法烷基化或酰化而修饰，生成其中X和Y为C1-C4烷氧基或-OC(O)R6的烷基化和酰化式(I)化合物。本领域技术人员可认识到，为获得目标式(I)化合物，修饰和脱保护反应的数目和顺序可有变化。
式(1)吲哚化合物是本领域中熟知的，并可按多种方法制备，包括Fischer吲哚合成；M.Julia和P.Manoury，Buli.Soc.Chim.Fr.1411(1965)；B.S.Thyagarajan等，Tet.Lets.1999-2002(1974)；E.E.Fischer和R.B.Carlin，JACS 70，3421(1948)；A.P.Kozikowski等，J.Med.Chem.36，2908-2920(1993)；B.Robinson，Chem.Rev.69，227(1963)；Indoles Partl，W.A.Remers和R.K.Brown，chap.2pp.227-558(W.J.Houlihan编)；Wiley-Interscience 1972；T-Y，Shen，1968年8月21日出版的英国专利1,124,972；和1968年8月21日出版的英国专利1,124,973；D.L.Hughes，Org.Preps.and Proc.Int.25,609-632(1993)；P.R.Ashton等，Synlett 919-922(1992)；D.Zhoa等，JOC 56，3001-3006(1991)；R.S.Eichon-Conn等，JOC 55，2908-2913(1990)。另外，p＝0的式(1)吲哚化合物可通过1H-吲哚在碱性条件下用适于转移羧基或保护的羧基的试剂羧基化而获得，所述试剂例如为二氧化碳、氯甲酸甲酯、碳酸二乙酯或氯甲酸乙酯。或者，p＝0且R1不是氢的式(1)吲哚化合物可从1-R1-吲哚经Vilsmeier-Haack反应形成1-R1-吲哚-3-醛、然后氧化成相应的1-R1-吲哚-3-羧酸而获得。
方案B中列出了通过Fischer吲哚合成制备式(1)吲哚化合物的一般合成步骤。方案B中，除非另有说明，所有取代基均如前文所定义。方案B中所用起始物、试剂、技术和操作是本领域普通技术人员熟知和认可的。
方案B
方案B步骤a中，适当的式(3)肼或其盐与适当的式(4)羰基化合物接触，生成式(5)的腙。
适当的式(3)肼或其盐中X和R1同式(I)终产物中的，或在脱保护和/或修饰后与式(I)终产物中X和R1相同。适当的式(3)肼或其盐是本领域普通技术人员易得的，即将从相应苯胺制备的适当二唑翁盐还原。本领域已知，其中R1为C1-C4烷基、苄基、取代苄基、苯甲酰或取代的苯甲酰的适当式(3)肼或其盐，可通过其中R1为氢的适当保护的式(3)肼烷基化、苄基化或苯甲酰化反应而制得。适当保护基团包括亚胺和t-BOC保护基[P.R.Ashton等，Synlett919-922(1992)]。烷基化、苄基化或苯甲酰化肼脱保护得到其中R1为C1-C4烷基、苄基、取代苄基、苯甲酰或取代苯甲酰的适当式(3)肼。
适当的式(4)羰基化合物中R2和p与式(I)终产物中的相同，或在脱保护和/或修饰后R2与式(I)终产物中的相同。
p＝0的适当式(4)羰基化合物可从适当的酮用适当的转移羧基或保护羧基的试剂羧化而获得，所述试剂如二氧化碳、氯甲酸甲酯、碳酸二乙酯、或氯甲酸乙酯[E.J.Corney和R.H.K.Chen，JOC38，4086(1973)；S.B.Soloway和F.B.LaForge，JACS 69，2677(1947)；N.Green和F.B.LaForge，JACS，70，2287(1948)；Y-L Chen和W.F.Barthel，JACS，75，4287(1953)]。
或者，p＝0的适当式(4)羰基化合物可经活化酸(如酰氯)与转移甲基羧基或保护的甲基羧基的试剂反应而获得，所述试剂如为丙二酸酯、丙二酸半酯、乙酰乙酸酯或乙酸酯[Org.Syn.37，32-33(1957)(Johnwiley & Sons Inc.)；J.Heterocyclic Chem.24，453(1987)]。
p＝1的适当式(4)羰基化合物可通过氰离子催化下适当的醛与丙烯腈加成，然后氢化而获得[H.Stetter和H.Kulhmann，Org.Reactions40，407-496(1991)]。或者，p＝1的适当式(4)羰基化合物可通过琥珀酸酐与适当的苯基或取代苯基进行熟知的Friedel-Crafts反应而获得。[A.P.kozikowski等，J.Med.Chem.，36，2908-2920(1993)]。
例如，方案B步骤a中，适当的式(4)羰基化合物与等摩尔量或稍过量的适当的式(3)肼或其盐接触。反应在适当的溶剂中进行，如甲醇、乙醇、或乙酸。当使用适当的式(3)肼的盐时，反应在等摩尔量的适当碱存在下进行，如醋酸钠、三乙胺、或二异丙基乙基胺。反应温度为室温至溶剂的回流温度。反应一般需要5分钟到8小时。可直接使用产物，或在使用前分离或用本领域熟知的技术分离和纯化，如过滤、研制、蒸发、层析和重结晶。
方案B步骤b中，Z为氢的适当式(5)腙进行吲哚形成反应，生成式(1)吲哚化合物。
例如，方案B步骤b中，Z二氢的适当式(5)腙进行吲哚形成反应。反应在适当溶剂中进行，如甲苯、苯、甲醇、乙醇、水、硫酸或乙酸。进行热反应或反应在适当催化剂存在下进行，催化剂如为强酸(对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、多聚磷酸等)、弱酸(乙酸、甲酸、吡啶盐酸盐等)、固体酸(沸石催化剂，如沸石Y、丝光沸石、磺酸树脂等)、或路易斯酸(氯化锌、三氯化磷、三氟化硼等)。反应一般在室温到溶剂的回流温度下进行。反应一般需要30分钟到48小时。可用本领域熟知的技术分离和纯化产物，如过滤、研制、蒸发、层析和重结晶。
或者，方案B步骤b中，Z为保护基，如C1-C4烷基或苄基的适当式(5)腙如方案B步骤b所示进行吲哚形成反应，生成Z为保护基如C1-C4烷基或苄基的式(6)吲哚化合物。Z为保护基R1为氢的式(6)适当吲哚化合物可作为起始物用于以其他途径进行修饰反应引入R1，后者为C1-C4烷基、苄基、取代苄基、苯甲酰基和取代苯甲酰基。
方案B任选的步骤c中，式(I)化合物可用本领域中熟知的方法酯化，生成Z为保护基如C1-C4烷基或苄基的式(6)吲哚化合物。
方案B任选的步骤d中，将其中R1为氢、C1-C4烷基、苄基、取代苄基、苯甲酰和取代苯甲酰，Z为保护基如C1-C4烷基或苄基的式(6)吲哚化合物脱保护。利用适当的保护基如T.Greene在《有机合成中的保护基团》中描述的那些，脱保护反应如酯水解是本领域熟知和认可的。任选地，将R1为氢、Z为保护基如C1-C4烷基或苄基的式(6)吲哚化合物修饰，生成其中R1为C1-C4烷基、苄基、取代苄基、苯甲酰和取代苯甲酰、Z为保护基的式(6)吲哚化合物。经修饰反应如烷基化、苄基化、或酰化(这些是本领域所熟知的)，生成其中Z为保护基而R1为C1-C4烷基、苄基、取代苄基、苯甲酰、或取代苯甲酰的式(6)吲哚化合物。通过脱保护反应如T.Greene在《有机合成中的保护基团》中描述的那些，除去保护基Z得到其中R1为C1-C4烷基、苄基、取代苄基、苯甲酰或取代苯甲酰的式(1)吲哚化合物。
本领域普通技术人员会认识到为了获得目标式(I)化合物，修饰和脱保护反应的数目和顺序可有变化。
方案C中给出了制备式(2)胺的一般合成方法。方案C中，除非另有说明，所有取代基均如前文所定义。方案C中所用起始物、试剂、技术和操作是本领域技术人员所熟知和认定的。
方案C R3＝C1-C4烷基的(2)
方案C步骤a中，适当的式(10)ω-氨基酸进行t-BOC形成反应得到式(11)的t-BOC保护的ω-氨基酸。适当的式(10)ω-氨基酸中，n与式(I)终产物中的相同。
例如，适当的式(10)ω-氨基酸与转移t-BOC基团的试剂如二碳酸二-叔丁基酯或2-(叔丁氧羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈接触。反应在适当的溶剂中进行，如甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、或乙腈。反应可在适当催化剂如4-二甲氨基吡啶存在下进行。反应一般在0℃到溶剂的回流温度下进行。反应一般需要30分钟到24小时。可按本领域熟知的技术分离和纯化产物，如过滤、研制、蒸发、萃取、层析和重结晶。
方案C步骤b中，式(1)t-BOC保护的ω-氨基酸与适当的胺或适当的胺盐进行酰胺化，生成式(12)t-BOC保护的ω-氨基酸酰胺。适当的胺HNR4R5中，R4和R5与式(I)终产物中的相同。
该酰胺化反应可通过式(11)t-BOC保护的ω-氨基酸进行，或先将式(11)t-BOC保护的ω-氨基酸的酸功能团转化为活化中间体；如酸酐；与取代磷酸如二烷基磷酸、二苯基磷酸、卤代磷酸，脂肪羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸、三氟乙酸等，芳香羧酸如苯甲酸等的混合酸酐；或活化脂、如酚酯、对硝基酚酯、2，4-二硝基酚酯、五氟酚酯、五氯酚酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基-1H-苯并三唑酯等；活化酰胺，如咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑酰胺；或在偶联剂存在下形成的中间体，偶联剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。可制备并直接使用活化中间体，或在加入适当胺HNR4R5之前制备并分离。或者，在加入适当胺HNR4R5之前制备、分离并纯化活化中间体。活化中间体的使用和形成是本领域熟知和认定的。
例如，式(11)t-BOC保护的ω-氨基酸与稍过量(摩尔)的适当胺HNR4R5或适当胺的盐以及水合1-羟基苯并三唑在稍过量的偶联剂存在下接触，偶联剂如为二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。反应在适当碱如二异丙基乙基胺存在下进行，如果使用胺盐，则多加入等摩尔量的适当碱。反应在适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中进行。可按本领域熟知的技术分离和纯化产物，如萃取、蒸发、层析和重结晶。
或者，式(11)t-BOC保护的ω-氨基酸与1.2-1.7当量适当碱如N-甲基吗啉在适当溶剂(如四氢呋喃)中接触。在加入1.2-1.7当量氯甲酸异丁酯前，将反应混合物冷却至-50℃到0℃的温度，优选-25℃到-20℃。搅拌反应30分钟到3小时，形成混合酸酐(活化中间体)。保持温度在-50℃到0℃，加入适当的HNR4R5，如果使用胺的盐，则多加等摩尔量的适当碱。加完胺之后，反应混合物可温热至室温。反应需要2-48小时。产物可按本领域熟知的技术分离和纯化，例如经萃取、蒸发、层析和重结晶。
在方案C步骤c中，将式(12)t-BOC保护的ω-氨基酸酰胺脱保护，生成R3为氢的式(2)胺或R3为氢的式(2)胺的盐。
例如，式(12)t-BOC保护的ω-氨基酸酰胺与适当的质子酸如三氟乙酸、盐酸、氢溴酸或硫酸接触。反应在适当溶剂中进行，如二噁烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或水。反应温度一般为0℃到溶剂的回流温度。反应一般需要30分钟到24小时。可用本领域熟知的技术分离和纯化产物，如萃取、蒸发、层析和重结晶。分离后的产物溶液可直接使用或可进一步纯化。
方案C任选步骤d中，式(11)t-BOC保护的ω-氨基酸烷基化，生成式(13)t-BOC保护的N-烷基ω-氨基酸。
例如，式(11)t-BOC保护的ω-氨基酸与稍过量的适当烷基化试剂接触。适当的烷基化试剂是能转移C1-C4烷基的试剂，如甲基碘、甲基溴、乙基碘、乙基溴、丙基碘、对甲苯磺酸丙酯、丁基碘或三氟甲磺酸丁酯。反应在2.0-4.0摩尔当量的适当碱存在下进行，如氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、六甲基二硅氮化锂或二异丙基氨基锂，优选氢化钠。反应在适当溶剂中进行，如四氢呋喃。反应温度一般为-78℃到溶剂的回流温度。反应一般需要30分钟到24小时。可用本领域中熟知的技术分离和纯化产物，如萃取、蒸发、层析和重结晶。
方案C步骤b中，式(13)t-BOC保护的N-烷基-ω-氨基酸如上所述与适当的胺HNR4R5进行酰胺化反应，生成式(14)t-BOC保护的N-烷基-ω-氨基酸酰胺。
或者，方案C任选的步骤e中，将式(12)t-BOC保护的ω-氨基酸酰胺烷基化，生成式(14)t-BOC保护的N-烷基-ω-氨基酸酰胺。
例如，式(12)t-BOC保护的ω-氨基酸酰胺与稍过量的适当烷在化试剂接触。适当的烷基化试剂是能转移C1-C4烷基的试剂，如甲基碘、甲基溴、乙基碘、乙基溴、丙基碘、对甲苯磺酸丙酯、丁基碘或三氟甲磺酸丁酯。反应在1.0-2.0摩尔当量的适当碱存在下进行，如氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、六甲基二硅氮化锂或二异丙基氨基锂，优选氢化钠。反应在适当溶剂中进行，如四氢呋喃。反应温度一般为-78℃到溶剂的回流温度。反应一般需要30分钟到24小时。可用本领域中熟知的技术分离和纯化产物，如萃取、蒸发、层析和重结晶。
方案C步骤c中，式(14)t-BOC保护的N-烷基-ω-氨基酸酰胺如上所述脱保护，生成其中R3为C1-C4烷基的式(2)胺或R3为C1-C4烷基的式(2)胺的盐。
或者，方案C任选的步骤f中，R3为氢的式(2)胺或R3为氢的式(2)胺的盐进行还原胺化，生成R3为C1-C4烷基的式(2)胺或R3为C1-C4烷在的式(2)胺的盐。
例如，R3为氢的式(2)胺或式(2)胺的盐与适当的醛接触，如甲醛、乙醛、丙醛、或丁醛。在过量氰基硼氢化钠存在下按R.F.Borch等，JACS 93，2891-2904(1971)的方法进行反应。反应在适当的溶剂中进行，如乙醇、甲醇或四氢呋喃/甲醇混合物。反应混合物的pH在反应过程中通过加入浓盐酸水溶液保持在6-8之间。反应一般在室温到溶剂的回流温度下进行。反应一般需要15分钟到24小时。可用本领域熟知的技术分离和纯化产物，如萃取、蒸发、层析和重结晶。
下列制备例如实施例代表方案A、B和C中描述的典型合成。应理解这些制备例如实施例仅用于说明，而无意于限制本发明的范围。在下列制备例和实施例中使用的术语含义如下“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩尔，“ml”指毫升，“℃”指摄氏度，“mp”指熔点，“dec”代表分解。
制备例1a)1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氯将1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸(1.0g，3.0mmol)和亚硫酰氯(1.5ml，6.0mmol)在甲苯(10ml)中混合。加热到70℃计1小时。冷却至室温，在氮气流下蒸发，得残余物为标题化合物，不用进一步纯化直接使用。
b)[5-甲氧基-1-(4氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氯用[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸按与制备例1a相似的方法制备。
制备例2a)N-苯甲酰-N-(4-甲氧苯基)-肼盐酸盐混合(4-甲氧苯基)-肼盐酸盐(10g，57mmol)和氢氧化钠溶液(50ml，1M)，并用甲苯萃取。有机层用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发成残余物。残余物与甲苯(50ml)混合并冷却至0℃。以甲苯(10ml)溶液形成滴加乙醛(3.5ml，63mmol)。加完后温热至室温。室温下1小时后，在氮气流下蒸发，得N-(4-甲氧苯基)-N’-亚乙基肼。
将N-(4-甲氧苯基)-N’-亚乙基肼(6.0g，43mmol)、苯甲酰氯(5.2ml，44mmol)、吡啶(3.7ml，46mmol)和乙醚(25ml)混合。24小时后加入乙醚(100ml)，过滤出固体并真空干燥，得N-苯甲酰N-(4甲氧苯基)-N’-亚乙基肼固体。
混合如上得到的N-苯甲酰-N-(4-甲氧苯基)-N’-亚乙基肼、乙醚(10ml)和乙醇(10ml)。加入氯化氢气体直到溶液饱和。20分钟后加入乙醚(100ml)形成固体。滤出固体并真空干燥得标题化合物。
b)N-苯甲酰-N-苯基-肼盐酸盐用苯基肼盐酸盐按与制备例2a相似的方法制备。
c)N-(4-氯苯甲酰)-N-(4-甲氧苯基)-肼盐酸盐用4-氯苯甲酰氯按与制备例2a相似的方法制备。
制备例3乙酰丙酸甲酯混合乙酰丙酸(6.0g)和甲醇(75ml)中的Amberlyst 15。24小时后，过滤除去树脂，真空蒸发得残余物。残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。有机层在MgSO4上干燥、过滤并真空蒸发得标题化合物。实施例18-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 混合1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氯(3.0mmol)、8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺(3.0mmol，甲苯中(100ml))和二异丙基乙基胺(1.0ml，6.0mmol)。室温下搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液间分配。有机层用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发得残余物。残余物在硅胶上层析，用25％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。实施例28-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氯按与实施例1相似的方法制备。实施例38-[[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a
将1-[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸(0.2g，0.64mmol)、8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐(0.64mmol)、N-甲基吗啉(0.38ml，3.0mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.12g，0.64mmol)和水合4-羟基苯并三唑(0.01g)在二氯甲烷(20ml)中混合。18小时后，加水、用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥并真空蒸发得到残余物。残余物在硅胶上层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。实施例48-[[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸按与实施例3相似的方法制备。实施例58-[[5-甲氧基-1-甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺 用1-[5-甲氧基-1-甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸按与实施例3相似的方法制备。实施例68-[[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺 用1-[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸按与实施例3相似的方法制备。实施例78-[[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸和6-氨基-己酸甲基-丁基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例88-[[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁
用1-[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸按与实施例3相似的方法制备。实施例912-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-十二烷酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和12-氨基-十二烷酸丁基-甲基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例108-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰基-N-丁基氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-N-丁基氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例116-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和6-氨基-己酸甲基-丁基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例121-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-乙酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和1-氨基-乙酸甲基-丁基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例138-[[5-甲基-1-[(4-甲基)苄基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰基-N-甲基氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a
用1-[5-甲基-1-[(4-甲基)苄基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-N-甲基氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例148-[[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-辛基-酰胺 方案A，步骤a用1-[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸丁基-辛基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例158-[[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-酰胺 方案A，步骤a用1-[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸甲基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例168-[[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二甲基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸二甲基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例178-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸甲基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例188-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸二丁基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例195-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，步骤a 用5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸按与实施例3相似的方法制备。实施例205-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基--氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，步骤a 用5-甲氧基-1-甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸按与实施例3相似的方法制备。实施例215-氯-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，步骤a 用5-氯-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸按与实施例3相似的方法制备。实施例225-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，步骤a 用5-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸按与实施例3相似的方法制备。实施例231-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，步骤a 用1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸按与实施例3相似的方法制备。实施例241-苯甲酰-2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，步骤a
用1-苯甲酰-2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸按与实施例3相似的方法制备。实施例255-氯-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[6-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-己基]-酰胺方案A，步骤a 用5-氯-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸和6-氨基己酸甲基-丁基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例265-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-己基]-酰胺
用5-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸和6-氨基己酸甲基-丁基-酰胺按与实施例3相似的方法制备。实施例278-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 混合8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(0.4g，0.75mmol)和二氯甲烷(9ml)。冷却至-10℃，加入三溴化硼(1ml，1M二氯甲烷溶液，1mmol)。加完后温热至室温。24小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发得到残余物。残余物在硅胶上层析并用25％丙酮/氯仿洗脱得到标题化合物。实施例288-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用8-[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例298-[[5-羟基-1-苄基-2-[(羟基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b
混合8-[[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(0.31g，0.61mmol)和二氯甲烷(10ml)。冷却至-10℃，加入三溴化硼(2.44ml，1M二氯甲烷溶液，2.44mmol)。加完后温热至室温。18小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发得到残余物。残余物在硅胶上层析并用25％丙酮/氯仿洗脱得到标题化合物。实施例308-[[5-羟基-1-苄基-2-(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用8-[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺按与实施例29相似的方法制备。实施例318-[[5-羟基-1-苄基-2-(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用8-[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺按与实施例29相似的方法制备。实施例325-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，任选步骤b 用5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例335-羟基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，任选步骤b 用5-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例348-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 混合8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(3.0mmol)、氢氧化钠(4.0mmol)和乙醇/水(20ml/5ml)。加热回流。10小时后，反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之间分配。有机层用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发得到残余物。残余物在硅胶上层析得到标题化合物。实施例352-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，任选脱保护步骤b 用1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺按与实施例34相似的方法制备。实施例362-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，任选步骤b
用1-苯甲酰-2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺按与实施例34相似的方法制备。实施例378-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的修饰步骤b 混合8-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(0.462g，0.79mmol)和乙酸酐(2.20g，1.74mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.97mmol)和二氯甲烷(10ml)。24小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发得到残余物。残余物在硅胶上层析，用25％丙酮/氯仿洗脱得到标题化合物mp60-70℃。实施例381-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚3-基]-乙酸方案B，步骤a和b将N-苯甲酰-N-(4-甲氧基苯基)-肼盐酸盐(3.0g，11mmol)、醋酸钠(11mmol)和乙酰丙酸(1.3g，11mmol)在乙酸(130ml)中混合。加热反应混合物至80℃。3小时后，冷却至室温并搅拌18小时。过滤形成的固体，真空干燥得固体标题化合物。实施例391-[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，步骤a和b用N-(4-氯苯甲酰)-N-(4-甲氧苯基)-肼盐酸盐按与实施例38类似的方法制备。实施例40l-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸方案B，步骤a和b用N-苯甲酰-N-苯基-肼盐酸盐按与实施例38类似的方法制备。实施例411-[5-甲氧基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步骤a和b及随后的任选的步骤c在甲醇(100ml)中混合N-(4-甲氧基苯基)-肼盐酸盐(12..22g，70mmol)、醋酸钠(5.74g，70mmol)和对甲氧基苯甲酰-丙酸(19g，90mmol)。3小时后冷却至0℃，用氯化氢气体饱和。加热回流4小时，冷却至室温并真空蒸发得残余物。残余物在硅胶上层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。实施例421-苯甲酰-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸方案B，步骤a和b用N-苯甲酰-N-苯基-肼盐酸盐按与实施例41类似的方法制备。实施例431-[5-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步骤a和b及随后的任选的步骤c用N-对甲苯基-肼盐酸盐按与实施例41类似的方法制备。实施例441-[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步骤a和b及随后的任选的步骤c在甲醇(100ml)中混合N-(4-甲氧基苯基)-肼盐酸盐(5.36g，30.7mmol)和乙酰-丙酸甲酯(4.3g，30.7mmol)。24小时后加入氢氯酸二噁烷溶液(7.7ml，4M 31mmol)。加热回流4小时，冷却至室温并真空蒸发得残余物。残余物在硅胶上层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。实施例451-[5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步骤a和b及随后的任选的步骤c用N-(对氯苯基)-肼盐酸盐按与实施例41类似的方法制备。实施例465-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任选步骤c混合5-氯-1H-吲哚3-羧酸(Aldrich Chemical Co.)(100mmol)和甲醇(200ml)，加入硫酸(1ml)。24小时后，反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发得残余物。残余物在硅胶上层析得到标题化合物。实施例475-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任选步骤c用5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(Aldrich Chemical Co.)按与实施例46相似的方法制备。实施例481-[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d混合1-[5-甲氧基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(2.0g，6.2mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)。冷却至-10℃后加入氢化钠(0.27g，油中60％，6.7mmol)，搅拌直到不再产生气体。加入甲基碘(0.8ml，12.5mmol)，温热至室温。18小时后，反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液间分配。有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发得残余物。残余物在硅胶上层析，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。实施例491-[5-甲氧基-1-甲基-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用1-[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯按与实施例48相似的方法制备。实施例505-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用5-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按与实施例48相似的方法制备。实施例515-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按与实施例48相似的方法制备。实施例521-[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用1-[5-甲氧基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和苄基溴按与实施例48相似的方法制备。实施例531-[5-甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用1-[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和苄基溴按与实施例48相似的方法制备。实施例545-氯-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用5-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和苄基溴按与实施例48相似的方法制备。实施例555-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3羧酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和苄基溴按与实施例48相似的方法制备。实施例561-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用1-[5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和乙基溴按与实施例48相似的方法制备。实施例571-[5-甲基-1-[(4-甲基)-苄基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用1-[5-甲基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和4-甲基苄基溴按与实施例48相似的方法制备。实施例581-[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d在四氢呋喃(20ml)中混合1-[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(1.9g，5.8mmol)和氢氧化锂(10ml，1M水溶液，10mmol)。48小时后，将反应混合物倾入1M盐酸溶液(20ml)中，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。实施例595-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸方案B，任选的脱保护步骤d用5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按与实施例58相似的方法制备。实施例605-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸方案B，任选的脱保护步骤d用5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按与实施例58相似的方法制备。实施例615-氯-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸方案B，任选的脱保护步骤d用5-氯-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按与实施例58相似的方法制备。实施例625-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3羧酸方案B，任选的脱保护步骤d用5-甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按与实施例57相似的方法制备。实施例631-[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用1-[5-甲氧基-1-苄基2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯按与实施例57相似的方法制备。实施例641-[5-甲氧基-1-甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d
用1-[5-甲氧基-1甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯按与实施例57相似的方法制备。实施例651-[5-氯1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯按与实施例57相似的方法制备。实施例661-[5-甲基-1-[(4-甲基)苄基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-甲基-1-[(4-甲基)苄基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯按与实施例57相似的方法制备。实施例678-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸方案C，步骤a在四氢呋喃(100ml)中混合8-氨基辛酸(5.9g，34mmol)、三乙胺(5.0ml，30mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.5g，34mmol)。24小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和1M盐酸溶液之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物。实施例6812-(叔丁氧羰基)氨基-十二烷酸方案C，步骤a用12-氨基-十二烷酸按与实施例67相似的方法制备。实施例696-(叔丁氧羰基)氨基-己酸方案C，步骤a用6-氨基-己酸按与实施例67相似的方法制备。实施例708-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺方案C，步骤b在二氯甲烷(20ml)中混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸(1.28g，5mmol)、N-甲基吗啉(1.2ml，10mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.95g，5.0mmol)、甲基-丁基胺盐酸盐(5.0mmol)和4-羟基苯并三唑水合物(0.05g)。4小时后，加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并真空蒸发得到标题化合物。实施例718-(叔丁氧羰基)氨基辛酸丁基-酰胺方案C，步骤b用丁胺按与实施例70相似的方法制备。实施例726-(叔丁氧羰基)氨基-己酸甲基-丁基-酰胺方案C，步骤b用6-(叔丁氧羰基)-氨基-己酸按与实施例70相似的方法制备。实施例738-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺方案C，步骤b用8-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸按与实施例70相似的方法制备。实施例7412-(叔丁氧羰基)氨基-十二烷酸甲基-丁基-酰胺方案C，步骤b用12-(叔丁氧羰基)氨基-十二烷酸按与实施例70相似的方法制备。实施例751-(叔丁氧羰基)氨基-乙酸甲基-丁基-酰胺方案C，步骤b用1-(叔丁氧羰基)-氨基-乙酸(叔丁氧羰基-甘氨酸)按与实施例70相似的方法制备。实施例768-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸丁基-辛基-酰胺方案C，步骤b用丁基-辛基胺按与实施例70相似的方法制备。实施例778-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-酰胺方案C，步骤b用甲胺按与实施例70相似的方法制备。实施例788-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二甲基-酰胺方案C，步骤b用二甲基胺按与实施例70相似的方法制备。实施例798-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二丁基-酰胺方案C，步骤b
用二丁基胺按与实施例70相似的方法制备。实施例808-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺方案C，步骤c混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺和4M氢氯酸二噁烷溶液(10ml)。1小时后，将反应混合物蒸发成残余物。残余物在甲苯和1M氢氧化钠溶液中分配。用甲苯萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤得标题化合物的甲苯溶液。真空蒸发得到标题化合物。实施例818-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐方案C，步骤c混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺和4M氢氯酸二噁烷溶液(10ml)。1小时后，将反应混合物真空蒸发成残余物。残余物用乙醚研制形成固体。过滤收集固体并真空蒸发得到标题化合物。实施例828-氨基-辛酸丁基-酰胺盐酸盐方案C，步骤c用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸丁基-酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例8312-氨基-十二烷酸丁基-甲基酰胺盐酸盐方案C，步骤c用12-(叔丁氧羰基)氨基-十二烷酸丁基-甲基酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例841-氨基-乙酸丁基-甲基酰胺盐酸盐方案C，步骤c用1-(叔丁氧羰基)氨基-乙酸丁基-甲基酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例856-氨基-己酸丁基-甲基酰胺盐酸盐方案C，步骤c用6-(叔丁氧羰基)氨基-己酸丁基-甲基酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例868-N-甲基氨基-辛酸丁基-甲基酰胺盐酸盐方案C，步骤c用8-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸丁基-甲基酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例878-氨基-辛酸丁基-辛基酰胺盐酸盐方案C，步骤b用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸丁基-辛基酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例888-氨基-辛酸甲基-酰胺盐酸盐方案C，步骤b用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例898-氨基-辛酸二甲基-酰胺盐酸盐方案C，步骤b用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二甲基-酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例908-氨基-辛酸二丁基-酰胺盐酸盐方案C，步骤b用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二丁基-酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例918-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸方案C，任选的步骤d在四氢呋喃(250ml)中混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸(100mmol)和氢化钠(220mmol)。搅拌直到不再产生气体。加入甲基碘(13.64ml)。3小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，调节pH至4并萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。实施例928-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸丁基-甲基-酰胺方案C，任选的步骤e在四氢呋喃(25ml)中混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸丁基-甲基-酰胺(10mmol)和氢化钠(11mmol)。搅拌直到不再产生气体。加入乙基碘(11mmol)。24小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，调节pH至4并萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。实施例938-N-丁基氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺方案C，任选的步骤f混合8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺(5mmol)和甲醇(50ml)，加入丁醛(5mmol)、氰基硼氢化钠(5mmol)和1滴1％溴甲酚绿甲醇溶液。用1N氢氯酸甲醇溶液保持反应的pH直到指示剂不再变色。真空蒸发，残余物在1N的氢氧化钠(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。分离有机相，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂，得到标题化合物。实施例104[1-苄基-吲哚-3-基]-乙酸乙酯方案B，任选的修饰步骤d混合氢化钠(1.08g，油中60％，27.1mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)。加入吲哚-3-基-乙酸乙酯(5g，24.6mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。搅拌至不再产生气体。加入苄基溴(5.85ml，49.2mmol)，温热至室温。48小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用饱和氯化钠溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得残余物。残余物在硅胶上层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。实施例105[1-苄基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d在水(5.5ml)和四氢呋喃(20ml)中混合[1-苄基-吲哚-3-基]-乙酸乙酯(3.78g，13.5mmol)和氢氧化锂(0.91g，21.6mmol)。60小时后，将反应混合物倾入1M盐酸溶液(20ml)并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。实施例1068-[1-苄基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用[1-苄基-1H-吲哚-3-基]-乙酸按与实施例3相似的方法制备。实施例1078-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二乙基-酰胺方案C，步骤b用二乙胺按与实施例70相似的方法制备。实施例1088-氨基-辛酸二乙基-酰胺盐酸盐方案C，步骤c用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二乙基-酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例1098-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺方案A，步骤a 用8-氨基-辛酸二乙基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1108-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例1118-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸吡咯烷-酰胺方案C，步骤b用吡咯烷按与实施例70相似的方法制备。实施例1128-氨基-辛酸吡咯烷酰胺盐酸盐方案C，步骤c用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸吡咯烷-酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例1138-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺方案A，步骤a 用8-氨基-辛酸吡咯烷-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1148-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例115[5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任选的步骤c混合5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基-乙酸(5.0)和甲苯(50ml)，加热至65℃。滴加N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(16.4ml，64.8mmol)，加热至80℃。2小时后冷却至室温，将反应混合物真空蒸发成残余物。残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并用饱和氯化钠溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得残余物。残余物在硅胶上层析，用1.4/1乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。实施例116[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任选的修饰步骤d混合氢化钠(0.66g，油中60％，13.1mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)，用冰浴冷却至0℃。加入[5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯(3g，10.9mmol)。搅拌直到不再产生气体。加入4-甲氧基苯甲酰氯(2.23g，13mmol)。温热至室温，18小时后加水。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用饱和氯化钠溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得残余物。残余物在硅胶上层析，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。实施例117[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d混合[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]乙酸叔丁酯(1g)和三氟乙酸(8ml)。1小时后，真空蒸发成残余物。向残余物加入甲苯并真空蒸发得到标题化合物。实施例1188-[[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺
用[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸按与实施例3相似的方法制备。实施例1198-[[5-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的步骤b 用8-[[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例1207-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸方案C，步骤a用7-氨基-庚酸按与实施例67相似的方法制备。实施例1217-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺方案C，步骤b用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸按与实施例70相似的方法制备。实施例1227-氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐方案C，步骤c用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸甲基-丁基酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例123[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任选的修饰步骤d用苯甲酰氯按与实施例116相似的方法制备。实施例124[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯按与实施例117相似的方法制备。实施例1257-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1267-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的步骤b
用7-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例1277-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸甲基-苯基-酰胺方案C，步骤b用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸和N-甲基苯胺按与实施例70相似的方法制备。实施例1287-氨基-庚酸甲基-苯基-酰胺盐酸盐方案C，步骤c用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸甲基-苯基酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例1297-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺方案A，步骤a
用[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸甲基-苯基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1307-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺方案A，任选的步骤b 用7-[[5-羟基-1-苯甲酰-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例1317-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸二乙基-酰胺方案C，步骤b用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸和二乙胺按与实施例70相似的方法制备。实施例1327-氨基-庚酸二乙基-酰胺盐酸盐方案C，步骤c用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸二乙基酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例1337-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，步骤a 用[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7氨基-庚酸二乙基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1347-[[5-羟基-1-苯甲酰2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，任选的步骤b 用7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例135[5-氟-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任选的步骤c用[5-氟-吲哚-3-基]-乙酸按与实施例115相似的方法制备。实施例136[5-氟-1-苯甲酰-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任选的修饰步骤d用[5-氟-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯和苯甲酰氯按与实施例116相似的方法制备。实施例137[5-氟-1-苯甲酰吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-氟-1-苯甲酰-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯按与实施例117相似的方法制备。实施例1387-[[5-氟-1-苯甲酰-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基酰胺方案A，步骤a 用[5-氟-1-苯甲酰吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸二乙基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例139[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任选的修饰步骤d用氢化肉桂酰氯按与实施例116相似的方法制备。实施例140[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯按与实施例117相似的方法制备。实施例1418-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1428-[[5-羟基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的步骤b 用8-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例143[5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任选的步骤c混合5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基-乙酸(5.34)、甲醇(44ml)和12M盐酸水溶液(2.0ml)。加热回流，2.75小时后冷却至室温。将反应混合物真空蒸发成残余物。残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。实施例144[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和3-苯基丙基溴按与实施例48相似的方法制备。实施例145[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯按与实施例105相似的方法制备。实施例1467-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1477-[[5-羟基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的步骤b 用7-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例1488-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸吗啉-酰胺方案C，步骤b
用吗啉按与实施例70相似的方法制备。实施例1498-氨基-辛酸吗啉-酰胺盐酸盐方案C，步骤c用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸吗啉-酰胺按与实施例81相似的方法制备。实施例1508-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吗啉-酰胺方案A，步骤a 用8-氨基-辛酸吗啉-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1518-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吗啉-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吗啉-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例1527-[[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1537-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用7-[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-庚酸甲基-丁基-酰胺按与实施例29相似的方法制备。实施例1546-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基
用[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和6-氨基-己酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1556-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选步骤b 用6-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]己酸甲基-丁基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例156[5-甲氧基-2-(4-氟苯基)-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步骤a和b及随后的任选的步骤c用对氟苯甲酰-丙酸按与实施例41类似的方法制备。实施例157[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任选的修饰步骤d用[5-甲氧基-2-(4-氟苯基)--吲哚-3-基]-乙酸甲酯和苄基溴按与实施例48类似的方法制备。实施例158[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)--吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)--吲哚-3-基]-乙酸甲酯按与实施例105类似的方法制备。实施例1598-[[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)--1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案，步骤a 用[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)--吲哚-3-基]-乙酸8-氨基-辛酸甲基-丁基酰胺盐酸盐按与实施例3类似的方法制备。实施例1608-[[5-羟基-1-苄基-2-(4-氟苯基)--1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]辛酸甲基-丁基-酰胺方案，任选的脱保护步骤b 用8-[[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)--1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺按与实施例27类似的方法制备。实施例1617-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的步骤b
在二氯甲烷(2.5ml)中混合7-[[5-羟基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺(0.22g，0.52mmol)、乙酸酐(0.12ml，0.11)和4-二甲氨基吡啶(0.174g)。18小时后加入甲醇(0.5ml)并搅拌10分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用1M盐酸水溶液萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空蒸发得残余物。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。实施例1626-[[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，步骤a 用1-[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸和6-氨基-己酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1636-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用6-[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-己酸甲基-丁基-酰胺按与实施例29相似的方法制备。实施例1646-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的修饰步骤b 用6-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺按与实施例37相似的方法制备。实施例165[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯方案B，任选的修饰步骤d混合[5-甲氧基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯(1.0g，3.6mmol)和四氢呋喃(50ml)。在干冰丙酮浴中冷却，加入正丁基锂(1.60ml，2.5M己烷溶液，3.99)。温热至室温，30分钟后再用干冰丙酮浴冷却。加入异氰酸4甲氧基苯基酯(0.53ml，3.99mmol)。温热至室温，1小时后加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水萃取再用饱和氯化钠溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发的残余物。残余物在硅胶上层析，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。实施例166[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯按与实施例117相似的方法制备。实施例1677-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-
用[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸二乙基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1687-[[5-羟基1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3基]- 用7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]庚酸二乙基-酰胺按与实施例29相似的方法制备。实施例169[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯方案B，任选的修饰步骤d用异氰酸4-氯苯基酯按与实施例165相似的方法制备。实施例170[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯按与实施例117相似的方法制备。实施例1717-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]庚酸二乙基-酰胺 用[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸和7氨基-庚酸二乙基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1727-[[5-羟基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]庚酸二乙基-酰胺方案A，任选的步骤b 用7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]庚酸二乙基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例173[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-吲哚-3基]-乙酸叔丁基酯方案B，任选的修饰步骤d用异氰酸丁酯按与实施例165相似的方法制备。实施例174[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-吲哚3-基]-乙酸叔丁基酯按与实施例117相似的方法制备。实施例1757-[[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，步骤a 用[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基庚酸二乙基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1767-[[5-羟基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，任选的步骤b 用7-[[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例177[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯方案B，任选的修饰步骤d用4-丁基苯甲酰氯按与实施例116相似的方法制备。实施例178[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任选的脱保护步骤d用[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯按与实施例117相似的方法制备。实施例1797-[[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺 用[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸二乙基酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1807-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用7-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。实施例1818-[[5-甲氧基-2甲基-1H-吲哚3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基丁基-酰胺方案A，步骤a 用[5-甲氧基-2-甲基吲哚-3基]-乙酸和8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺盐酸盐按与实施例3相似的方法制备。实施例1828-[[5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任选的脱保护步骤b 用8-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺按与实施例27相似的方法制备。
本发明还提供一种抑制肿瘤发展的方法，特别是显示雌激素受体失控表达的肿瘤。更具体地讲，本发明提供一种在需要治疗的患者中抑制雌激素受体表达的方法，包括给予所述患者本发明通式化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患有肿瘤疾病的患者的方法，包括给予所述患者抗肿瘤治疗有效量的本发明通式化合物。
本文所用术语“肿瘤疾病”指以迅速增殖的细胞生长或肿瘤为特征的异常状态或状况。用式I化合物治疗特别是有用的肿瘤疾病包括白血病，例如但不限于急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性成髓细胞白血病和慢性髓细胞白血病；癌和腺癌，例如但不限于宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肺癌、肉瘤，例如但不限于oesteroma、骨肉瘤、脂肪瘤、脂肉瘤、血管瘤、血管肉瘤、黑瘤，包括不含黑色素的和含黑色素的黑瘤；混合类型的肿瘤，如但不限于瘤肉瘤、淋巴样组织型、滤泡网、细胞网瘤和霍奇森病。特别优选用本发明化合物治疗的肿瘤疾病是雌激素依赖性肿瘤疾病，包括；乳腺、卵巢、子宫和宫颈的肿瘤。
本文所用“抗肿瘤治疗有效量”指本发明化合物在单剂量或多剂量给予患者时，对控制肿瘤生长或延长病人存活期超出无这种治疗时的预期存活期的有效量。本文所用“控制肿瘤生长”指减慢、阻断、抑制或终止其生长和转移，而不一定指肿瘤的完全消除。
本发明的另一实施方案是通过雌激素受体防止雌激素诱发的转录的方法。从而，本发明包括治疗或缓解一些疾病症状的方法，在这些疾病中雌激素受体的过量表达或被雌激素激活引起自身免疫病或对此相关症状起作用。因此，本发明提供一种治疗或缓解自身免疫病症状的方法，自身免免病如为多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、Graves病、重症肌无力、寻常天疱疮和全身性红斑狼疮。
基于标准的临床和实验室试验和操作，作为本领域技术人员的主治医生容易鉴别出需要用如本发明化合物的药物治疗的病人。
式I化合物的有效量是当单剂或多剂给予患者时，对提供抗肿瘤发生效果有效的量。抗肿瘤发生效果指减缓、阻断、抑制或防止肿瘤细胞进一步发展。抗肿瘤发生效果还指减缓、阻断、抑制或降低细胞中雌激素受体，这些细胞显示或具有高于雌激素平均数的较大危险。
作为本领域技术人员的主治医生通过使用已知技术和观察在类似情形下所得结果，易于确定式(I)化合物的抗肿瘤发生的有效量。在确定有效量或剂量时，主治医生要考虑多种因素，包括但不限于哺乳动物种类，其大小、年龄和一般健康；所涉及的具体病；疾病的程度或累及或严重性；个体患者的反应；服用的具体化合物；给药方式；所给制剂的生物利用度特征；选择的给药方案；联合用药；和其他相关情形。
在另一实施方案中，本发明提供一种预防性治疗有发生肿瘤病状危险的患者的方法，包括给其服用抗肿瘤预防有效量的式(I)化合物。
本文所用“抗肿瘤预防有效量”指式(I)化合物在单剂或多剂给予患者时，在防止或延迟肿瘤疾病发生中有效的量。
对需要预防性治疗肿瘤病的患者的鉴别在本领域技术人员的能力和知识范围内。鉴别有发生肿瘤疾病危险的患者的方法是医学领域中已知和认可的，如发生肿瘤疾病的家族史和存在与肿瘤疾病发生相关的危险因素。本领域熟练的临床医生利用临床试验、体检和医史/家族史，易于鉴别出有发生肿瘤病危险的患者，从而易于确定某个体是否需要肿瘤病预防治疗的患者。
式I化合物的有效量预期在约1μg/kg/天到约500mg/kg/天之间变化。优选的量预期在约0.01-50mg/kg/天之间变化。
在治疗患者时，式I化合物可以任何能使该化合物以有效量可生物利用的形式或方式给药，包括口服和胃肠外途径。例如，式I化合物可经口服、皮下、肌肉、静脉内、透皮、鼻内、直肠内等方式给药。一般优选口服给药。制剂领域中的技术人员根据所选化合物的具体特征、待治病状、疾病阶段、病人的反应和其他其关情形，易于选择恰当的给药形式和方式。
这些化合物可以单独给药，或与药学上可接受的载体或赋形剂结合呈药物组合物的形式，载体或赋形剂的比例和性质由所选化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准的药学实践来确定。尽管本发明化合物本身是有效的，但为了稳定性、结晶方便、提高溶解度等目的，可将它们配制成其药学上可接受的酸加成盐形式给药。优选式I化合物以20％DMSO/水中悬液形式给药。
在另一实施方案中，本发明提供含有与一种或多种惰性载体混合或以其他方式结合的式I化合物的组合物。这些组合物可用作如检测标准、进行原料运输的方便工具，或药物组合物。惰性载体可以是不降解或不以其他方式与式I化合物共价反应的物质。适当惰性载体的实例有水；水性缓冲液，如一般用于高效液相色谱(HPLC)分析中的那些；有机溶剂，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和药学上可接受的载体或赋形剂。
更具体地讲，本发明提供含有与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合或以其他方式结合的式I化合物的药物组合物。
按药学领域中熟知的方法制备药物组合物。载体或赋形剂可以是能作为活性成分载体或介质的固体、半固体、或液体物质。适当的载体或赋形剂是本领域熟知的。可使药物组合物适于口服或胃肠外使用，包括表皮使用，可以片剂、胶囊、拴剂、溶液、悬液等形式对患者给药。
本发明化合物可以口服给药，例如与惰性稀释剂或与可食性载体一起。它们可被包含在明胶胶囊中或压制在片剂中。为口服治疗给药目的，可将化合物掺在赋形剂中，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬乳剂、糖浆、糯米纤囊剂、橡皮糖等形成使用。这些制剂应含有至少4％的本发明的化合物(活性成分)，但可根据特定的剂型而不同，可方便地为剂量单位重的4％到约70％。组合物中化合物的量应是能获得适当剂量的量。制备本发明的优选组合物和制剂使每个口服剂量单位形成含有5.0-300mg的本发明化合物。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可以含有一种或多种下列佐剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶的粘合剂，诸如淀粉或乳糖的赋形剂；诸如藻酸、Primogel、玉米淀粉等的崩解剂；诸如硬脂酸镁或Sterotex的润滑剂；诸如胶态二氧化硅的滑动剂；和诸如蔗糖或糖精的甜味剂或诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味香料的调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型物料以外，它可含有诸如聚乙二醇或脂肪油的液态载体。其他剂量单位形式可含有其他各种调节剂量单位物理形式(如包衣)的物料。例如，片剂或丸剂可用糖、紫胶、或其他肠衣试剂包衣。糖浆中除本发明化合物外可含有蔗糖作为甜味剂和一些防瘤剂、染料和着色剂及香料。用于制备这些不同组合物的物料应是药学纯的，并在使用量下无毒。
对于胃肠外治疗给药，包括表皮给药，可将本发明化合物掺入溶液或悬液中。这些制剂应含有至少0.1％的本发明化合物，但可在制剂量的0.1％到约50％之间变化。这种组合物中本发明化合物的量应是可获得适当剂量的量。制备本发明的优选组合物和制剂，使胃肠外剂量单位含有5.0mg到5g的本发明化合物。
这种溶液或悬液还可含有一种或多种下列佐剂无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及调节渗透压的试剂如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可包含于玻璃或塑料制含成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
对于具有特定总体应用的任何一组结构相关化合物来说，在其最终应用中优选通式化合物中的一些基团和构型。下列具体的式I化合物是特别优选的8-[[5-羟基-1-(4氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL101，906)；8-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，324)；8-[[5-羟基-1-甲基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，134)；5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；8-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL105，813)；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL104，401)；8-[[5-乙酰氧基-1-甲基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羟基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺(MDL103，494)；7-[[5-乙酰氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺(MDL103，005)；7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺；8-[[5-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL105，517)；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[1-苄基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，948)；8-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺(MDL104，631)；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺；7-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，623)；7-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺(MDL105，643)；6-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羟基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺(MDL104，261)；7-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羟基-1-苄基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，970)；8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-氟-1-苄基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL104，822)；8-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺(MDL104，262)；8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺；6-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺(MDL104，982)；6-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；下列研究证明式I化合物的实用性。这些研究应理解为仅仅是说明性质的，而绝无意限制本发明的范围。本文所用以下术语的含义如下“mL”指微升浓度；“g”指克；“μM”指微摩尔浓度；“单位”指国际接受的蛋白量度；“S.D.”指标准差；“nmol”指纳摩尔；“mg”指毫克；“ng”指纳克；“IMEM”指改进的最小基本培养基；“ER”指雌激素受体；“rpm”指每分钟转(数)；“HBSS”指Hanks平衡盐溶液；“PCV指收集细胞体积。实施例94核的、胞液的和全细胞的雌激素受体提取将MCF-7人乳腺癌细胞单层用H BSS洗涤一次，从培养皿中刮出转移到有5ml HBSS的15ml锥形管中。250×g离心5分钟将细胞沉降，悬浮在1ml HBSS中，用1.5ml微量离心管在一台式离心机中以2500rpm离心沉降。加入2PCV的裂解缓冲液(25mM HEPES，pH7.8，50mMKCl，0.5％Nonidet P40，2mM二硫苏糖醇，0.2mM苯基甲磺酰氟，0.05mg/ml亮抑蛋白酶肽，0.05mg/ml抑蛋白酶肽，0.0025mg/ml抑胃蛋白酶肽，0.005mg/ml抗蛋白酶)，将细胞保持在冰上15分钟。裂解的细胞以10000×g离心3分钟，倾出上清液，并保留作为胞液部分。将沉淀悬浮在2PCV的提取缓冲液中(25mM HEPES，pH7.8，500mM KCl，10％甘油，2mM二硫苏糖醇和上述蛋白酶抑制剂)，在4℃倒置混合20分钟，并以10000×g离心20分钟。倾出上清液并保留作为核提取物。核提取物和胞液都对透析缓冲液(25mM HEPES，pH7.8，50mM KCl，10％甘油，2mM二硫苏糖醇和上述蛋白酶抑制剂)透析2小时。核部分和胞液部分都冷冻至-80℃保存，直到用于迁移率变动分析和雌激素受体含量测定。
按Reese和Katzenellenbogen，Nuc.Acids Res.，196595-6602(1991)的方法(有些修改)制备肿瘤细胞的全细胞提取物。细胞单层用HBSS洗一次，然后乱到HBSS中并离心沉降(5分钟，250×g)。重悬于1ml HBSS中后，再于4℃以250×g将细胞沉降5分钟。将细胞层重悬于含20mM Tris，pH7.5，10％甘油(v/v)，0.5M氯化钠和0.5％NP-40(V/V)的裂解/提取缓冲液中，并在冰上孵育25分钟，然后上清液于4℃对25mMHEPES，pH7.8，10％甘油(v/v)，0.5mM二硫苏糖醇和50mM氯化钾透析2小时。裂解/提取缓冲液和透析缓冲液中都含有蛋白酶抑制剂，其包括0.5mM苯基甲磺酰氯，0.05mg/ml亮抑蛋白酶肽，0.05mg/ml抑蛋白酶肽，0.00-25mg/ml抑胃蛋白酶肽和0.005mg/ml抗蛋白酶。透析后的全细胞提取物分等份储存于-80℃直到使用。
用BIO-RAD试剂盒按制造商的说明测定核部分和胞液部分的蛋白浓度。核提取物和全细胞提取物中雌激素受体的定量用ER-EIA单克隆试剂盒(Abbott Laboratories，DiagnosticDivision生产)按试剂盒的说明对肿瘤细胞核提取物和全细胞提取物中雌激素受体水平进行定量。
表1
*除非另有说明，测定的IC50值是核提取物中雌激素受体的。
+WCE指令细胞提取物中雌激素受体的IC50值。实施例95 两数字间一斜线表示两次独立试验的结果。通过雌二醇与MCF-7雌激素受体的结合测定吲哚衍生物的相对结合亲和力按照Katzenellenbogen J.A等Biochem.，124085-4092(1973)中描述的方法进行竞争性结合试验，以确定试验化合物对MCF-7人乳腺肿瘤细胞提取的雌激素受体的相对结合亲合力(RBA)。简单地讲，用几个浓度的雌二醇(E2)在有或无试验化合物时进行竞争性结合试验而确定RBA。在4℃保温16-18小时后，将未结合的[3H]E2与ER结合的[3H]E2分离。确定IC50并按下式计算RBARBA＝IC50E2/IC50化合物×100MDL101，906、103，324和105，813不显著抑制雌二醇与MCF-7ER的结合(在100或200nM剂量下抑制一般小于10％)。
实施例96在DNA迁移率变动分析中对雌激素受体与雌激素反应因子结合的抑制按Kumer，V.和Chambon.P.，Cell，55145-156(1988)中描述的方法进行DNA迁移率变动分析。简言之，在每个反应管中加入0.01mg核提取物，2μg多聚dIdC、50mM NaCl、1mM二硫苏糖醇和10mM Tris，pH7.5，总体积0.01ml，混合物在室温保持10分钟。加入32p-标记的雌激素反应因子[ERE](一种含有保守的雌激素受体结合序列的35bp寡核苷酸，如Kumar，V和Chambon，P.，Cell，55145-156(1988)中所述)，并在室温继续温育20分钟。加入1μg电泳样品缓冲液(50％甘油、0.02％二甲苯青、0.02％溴酚蓝、10mM Tris pH75)后，载样于6％非变性聚丙烯酰胺凝胶上。电泳后将凝胶干燥并对柯达X-O Mat放射自显影膜暴光，以确定结合的和未结合的相对迁移率。还用磷造影对凝胶进行定量分析，以确定胶上每个带的放射活性量。
用各种浓度的MDL 101，906获得以下结果，以迁移ERE寡聚物的积分体积占对照的百分比表示2μM显示81％抑制5μM显示76％抑制；10μM显示46％抑制；及20μM显示38％抑制。MDL101，906的IC50为8.5μM。
用各种浓度的MDL105，813获得以下结果，以迁移ERE寡聚物的积分体积占对照的百分比表示2μM显示7.6％抑制，5μM显示60％抑制；10μM显示84％抑制，20μM显示33％抑制，及30μM显示30％抑制。
用各种浓度的MDL103，324获得以下结果，以迁移ERE寡聚物的积分体积占对照的百分比表示2μM显示60％抑制，5μM显示68％抑制，10μM显示58％抑制，20μM显示46％抑制，及30μM显示50％抑制。MDL103，324的IC50为8.5μM。
用各种浓度的MDL104，401获得以下结果，以迁移ERE寡聚物的积分体积占对照的百分比表示2μM显示120％抑制，5μM显示92％抑制，10μM显示59％抑制，20μM显示49％抑制，30μM显示44％抑制。MDL 103，324的IC50为18μM。实施例97MCF-7人乳腺肿瘤细胞中雌激素受体的耗竭测定了吲哚衍生物对核ER和胞液ER的处理效果。简单讲，将5-7×106MCF-7细胞加到(50mm培养皿中，在补有5％活性炭解吸的牛血清的IMEM中生长48小时。补充培养基，加入2μM到30μM范围内浓度的试验化合物，培养细胞24小时。刮出细胞，如上所述制备核部分和胞液部分。通过酶免疫分析(Abott)按制造商的说明测定ER含量。表2综合了所得结果。
表2
实施例98抑制雌激素刺激的萤光素酶报道质粒的转录用以前已有描述的雌二醇依赖性萤光素酶报道质粒在MCF-7细胞中研究MDLl01，906对抑制雌二醇诱导的转录的影响。
在以前描述的雌激素报道质粒基础上构建了雌激素报道质粒pVETLUC。Shapiro.D.J.等，Prog.Hormone Res.，4529-64(1989)，Chambon，P.等Cell，51(6)941-951(1987)。简言之，质粒pVE2tk-LUC含有两拷贝的卵黄生成素雌激素反应因子(ERE)，5’-AGC TTC TTATCC AGG TCA GCG TGA CCG TCT TAT CCA GGT CAG CGT FACCG-3’，ERE与编码胸苷激酶(tk)启动子的180bp片段[ Mcknight，S.L.和Kingsburg，R.，Science 217316-324(1982)]相邻，它们被克隆在带有萤光素酶(Luc)报道基因的pGL2-基本载体(Promega Corp.)中。
人乳腺肿瘤细胞MCF-7用质粒pVETLUC或阳性对照质粒pCMVβgal(含有病毒增强子控制下的β-半乳糖苷酶基因)[ClontechLaboratories，Inc.；pCMBβ]通过电穿孔进行瞬时转染。
将MCF-7细胞保持在加有5％胎牛血清的IMEM中。在电穿孔的那天，细胞用胰蛋白酶消化，以2×106细胞/ml悬浮在Opti MEM中。向电穿孔室(GIBCO-BRL)中的细胞悬液中加入质粒DNA(50μg/mlpVETLU或20μg/ml pCMVβgal)，并施加电压(500伏/cm，800微法拉弟，0℃，低电阻)。1分钟恢复期以后，将细胞重悬于生长培养基中，以2×104细胞/孔铺在96孔板上。第二天向细胞中加入无血清而加有0.1mg/ml纤连蛋白、ITS+和庆大霉素的IMEM。向各孔中加入雌二醇和试验化合物或仅雌二醇，培养18-22小时。用HBSS洗涤一次并加入120μl裂解缓冲液(Promega)收集细胞。室温搅拌20分钟后，用一发光计分析裂解液的萤光素酶活性(Promega分析系统)或β-半乳糖苷酶活性(Galacto-Light分析系统，Tropix)。用BioLinks软件(Dynatech)从log-log曲线匹配确定IC50值。
MDL101，906抑制了雌二醇依赖性萤光素酶报道质粒在MCF-7细胞中的雌激素依赖性转录，IC50为5.2μM。MDL103，324的IC50为2.7μM。MDL105，813的IC50为8.4μM。实施例99对MCF-7人乳腺肿瘤细胞和他莫昔芬抗性LY-2细胞的抑制按Bronzert，D.A.等Endocrin.，117(4)1409(1985)中所述方法，测得MDL 101，906分别以IC50值3.8和4.7μM抑制MCF-7和他莫昔芬抗性LY-2细胞的生长，细胞生长在补有0.001mg/ml胰岛素的培养液中。实施例100对MCF-7细胞生长的抑制在侧位皮下套针种植MCF-7肿瘤(约3mm3)14天后，向雌性nu/nu小鼠腹膜内注射MDL101，906(在20％DMSO/水中的悬液)，与对照相比减小了肿瘤的体积，按Brunner，N，等Cancer Res.491515-1520(1989)中所述的实验方法进行。表3中综合了所得结果表3
用MDL 101，906处理造成肿瘤体积随时间以剂量依赖方式减小。最高剂量的MDL 101，906在肿瘤种植后36天时比对照减小55％。实施例101处理后MCF-7人乳腺肿瘤细胞中雌激素受体和GAPDH mRNA水平降低人乳腺肿瘤MCF-7细胞(4×106)生长在补有5％活性炭解吸的胎牛血清和胰岛素的IMEM中。用30μM药处理24小时后，按异硫氰酸胍法，用5Prime-3Prime公司的RNA制备试剂盒按制造商的说明分离总RNA。用甲醛凝胶电泳分离RNA并转移到尼龙膜上。先将膜与1.8kb ERcDNA(Tora.L.等EMBO J.8(7)1981-1986(1989)和Green.S.等Nature 320134(1986)中公开的序列)杂交，解吸(strip)，然后与阳性对照GAPDH探针杂交(甘油醛3-磷酸脱氢酶探针序列公开于Tso.J.Y.等，Nucleic Acids Res.，13(7)2485(1985))。按Johnston，R.F等Electrophoresis 11355-360(1990)的方法，用分子动力学磷造影仪(Molecular Dynamics Phosphoimager)测定放射性mRNA带的强度。结果综合在表4中。
表4
实施例102对MCF-7人乳腺肿瘤细胞的成集落分析将MCF-7细胞(107)加到100mm组织培养皿中，让其粘附24小时，然后用MDL101，906或ICI164，384处理24小时。用胰蛋白酶/EDTA将细胞从平皿中移出，离心洗涤2次。对细胞计数，将每个处理组中500个细胞加到6-孔培养皿的三个孔中。让细胞生长22天。对直径1mm或以上的集落计数。结果综合于表5中。
表权利要求
1.下式化合物或其药学上可接受的盐 其中n为1-12的整数；p为0或1；X为1-3个独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；R1为氢、C1-C4烷基、或选自下组的基团 其中q为1、2、3或4；Y每次为1-3个独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；G为-NH-或-(CH2)r-，其中r为1、2或3；R7为C1-C6烷基；R2为氢、C1-C4烷基、或下式基团 R3为氢或C1-C4烷基；R4为氢或C1-C4烷基；R5为氢、C1-C8烷基、或苯基；或R4、R5及相邻氮一起形成环-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-，其中G1为一键，-NCH3-、-CH2-或-O-；及R6每次独立地选自C1-C4烷基、苯基和具有1-3个取代基的取代苯基，其中取代基独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；条件是当n为1时，R1、R2、R3、R4和R5中至少一个不是氢。
2.权利要求1的化合物，其中Y是1-3个独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
3.权利要求1的化合物，其中Y是-OC(O)R6。
4.权利要求1的化合物，其中X为羟基或-OC(O)R6。
5.权利要求1的化合物，其中n为一个4-8的整数。
6.权利要求5的化合物，其中n为一个5-7的整数。
7.权利要求1的化合物，其中R3为氢或甲基。
8.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
9.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
10.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
11.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4羟基)-苯基]-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1苄基-2-[(4-乙酰氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺。
12.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
13.权利要求1的化合物，其中化合物为6-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺或6-[[5-乙酰氧基-1苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
14.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
15.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[1-苄基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
16.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺。
17.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺。
18.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺。
19.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺。
20.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
21.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基丁基-酰胺。
22.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-乙酰氧基-1-(4甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
23.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
24.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
25.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺。
26.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺。
27.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
28.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-羟基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
29.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
30.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-氟-1-苯甲酰-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
31.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-氟-1-苄基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
32.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-甲氧基-1-(3苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
33.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
34.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
35.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-羟基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
36.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
37.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吗啉-酰胺。
38.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吗啉-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吗啉-酰胺。
39.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-甲氧基-1-苄基2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
40.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
41.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
42.权利要求1的化合物，其中化合物为6-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
43.权利要求1的化合物，其中化合物为6-[[5-羟基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺或6-[[5-乙酰氧基-1-(4氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
44.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-甲氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
45.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-1-苄基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
46.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
47.权利要求1的化合物，其中化合物为6-[[5-甲氧基-1-苄基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
48.权利要求1的化合物，其中化合物为6-[[5-羟基-1-苄基-2-[(4-羟基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺或6-[[5-乙酰氧基-1-苄基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
49.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
50.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-羟基-1-(羧酸4-羟基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸4-羟基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
51.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
52.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-羟基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
53.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
54.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-羟基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
55.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
56.权利要求1的化合物，其中化合物为7-[[5-羟基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
57.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
58.权利要求1的化合物，其中化合物为8-[[5-羟基-2-甲基1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
59.一种治疗患有肿瘤疾病的患者的方法，包括给其服用权利要求1的化合物。
60.权利要求59的方法，其中给予抗肿瘤治疗有效量的化合物。
61.权利要求59的方法，其中肿瘤疾病是雌激素依赖性的。
62.权利要求59的方法，其中肿瘤疾病是乳腺、卵巢、子宫或宫颈的肿瘤。
63.权利要求62的方法，其中肿瘤疾病是乳腺肿瘤。
64.一种预防性治疗有患肿瘤疾病危险之患者的方法，包括给其服用权利要求1的化合物。
65.权利要求64的方法，其中给予抗肿瘤预防有效量的化合物。
66.权利要求64的方法，其中肿瘤疾病是雌激素依赖性的。
67.权利要求64的方法，其中肿瘤疾病是乳腺、孵巢、子宫或宫颈的肿瘤。
68.权利要求64的方法，其中肿瘤疾病是乳腺肿瘤。
69.一种治疗患有自身免疫病的患者的方法，包括给其服用权利要求1的化合物。
70.权利要求69的方法，其中自身免疫病是雌激素依赖性的。
71.权利要求69的方法，其中自身免疫病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、Graves病、重症肌无力、寻常天疱疮和全身性红斑狼疮。
72.含有权利要求1化合物的药物组合物。
73.权利要求72的药物组合物，其中所述化合物与载体或赋形剂混合。
74.一种药物组合物，其含有权利要求1的化合物，该化合物与一种或多种惰性载体混合或以其他方式结合。
75.权利要求1的化合物，其用作药物活性化合物。
76.权利要求75的化合物，用于产生抗肿瘤效应。
77.权利要求76的化合物，用于治疗乳腺、卵巢、子宫或宫颈的肿瘤。
78.权利要求76的药物组合物，用于治疗肿瘤疾病。
79.权利要求77的药物组合物，用于治疗乳腺、卵巢、子宫或宫颈的肿瘤。
80.权利要求1的化合物任选与药学上可接受的载体结合，在制备治疗肿瘤疾病的药物组合物中的用途。
81.权利要求1的化合物任选与药学上可样受的载体结合，在制备治疗乳腺、卵巢、子宫或宫颈肿瘤的药物组合物中的用途。
82.权利要求75的化合物，用于产生抗自身免疫病的效应。
83.权利要求82的化合物，用于治疗多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、Graves病、重症肌无力、寻常天疱疮或全身性红斑狼疮。
84.权利要求82的药物组合物，用于治疗自身免疫病。
85.权利要求83的药物组合物，用于治疗多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、Graves病、重症肌无力、寻常天疱疮或全身性红斑狼疮。
86.权利要求1的化合物任选与药学上可接受的载体结合，在制备治疗自身免疫病的药物组合物中的用途。
87.权利要求1的化合物任选与药学上可接受的载体结合，在制备治疗多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、Graves病、重症肌无力、寻常天疱疮或全身性红斑狼疮的药物组合物中的用途。
88.权利要求75的化合物，用于产生抗肿瘤的预防效果。
89.权利要求88的化合物，用于预防性治疗乳腺、卵巢、子宫、或宫颈的肿瘤。
90.权利要求88的药物组合物，用于预防性治疗肿瘤疾病。
91.权利要求89的药物组合物，用于预防性治疗乳腺、卵巢、子宫或宫颈的肿瘤。
92.权利要求1的化合物任选与药学上可接受的载体结合，在制备预防性治疗肿瘤疾病的药物组合物中的用途。
93.权利要求1的化合物任选与药学上可接受的载体结合，在制备预防性治疗乳腺、卵巢、子宫或宫颈肿瘤的药物组合物中的用途。
94.一种制备下式化合物或其药学上可接受盐的方法 其中n为1-12的整数；p为0或1；X为1-3个独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；R1为氢、C1-C4烷基、或选自下组的基团 其中q为1、2、3或4；Y每次为1-3个独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；G为-NH-或-(CH2)r-，其中r为1、2或3；R7为C1-C6烷基；R2为氢、C1-C4烷基、或下式基团 R3为氢或C1-C4烷基；R4为氢或C1-C4烷基；R5为氢、C1-C8烷基、或苯基；或R4、R5及相邻氮一起形成环-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-，其中G1为一键，-NCH3-、-CH2-或-O-；及R6每次独立地选自C1-C4烷基、苯基和具有1-3个取代基的取代苯基，其中取代基独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；条件是当n为1时，R1、R2、R3、R4和R5中至少一个不是氢，该方法包括下式化合物 其中p、R1、R2和X如上所定义，A为-OH、-Cl或活化中间体，与下式化合物反应 其中n、R3、R4和R5如上所定义，任选地脱保护和/或修饰、及任选地通过进一步与可接受的碱反应制备药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及用于下调雌激素受体表达的式(I)新吲哚衍生物。还包括治疗肿瘤或控制肿瘤患者中肿瘤生长的方法，尤其是雌激素依赖性肿瘤，如与乳腺、卵巢和宫颈组织相关的肿瘤。本发明的另一方案是预防性治疗有患肿瘤危险的患者的方法。还提供一种治疗自身免疫病的方法。还包括新吲哚衍生物的药物组合物。
文档编号A61K31/40GK1141627SQ95191750
公开日1997年1月29日 申请日期1995年1月31日 优先权日1994年2月22日
发明者A·J·比唐逖, I·A·麦克唐纳, F·G·萨利图罗, J·P·怀坦, E·T·扎尔维, P·S·怀特 申请人:默里尔药物公司