用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的1h－咪唑并[4,5－c]喹啉衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的1h－咪唑并[4,5－c]喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及咪唑并喹啉类化合物和其盐在治疗蛋白激酶依赖性疾病中和在制备治疗所述疾病的药物制剂中的用途；用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的咪唑并喹啉类化合物；治疗所述疾病的方法，其包括对温血动物、尤其是人施用咪唑并喹啉类化合物；药物制剂，其包含咪唑并喹啉类化合物，尤其用于治疗蛋白激酶依赖性疾病；新的咪唑并喹啉类化合物；和制备新的咪唑并喹啉类化合物的方法。
背景技术：
最近，使用被特殊设计用以对抗异常活性蛋白激酶的药物来治疗增殖性疾病的概念已经在慢性髓性白血病(CML)的治疗中得到了确切证实，其中第一种产品现在已被批准用于成功治疗。临床研究显示，药物N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺、尤其是被称为STI571的其甲烷磺酸盐(一甲磺酸盐)形式(其例如以商品名Glivec/Gleevec被销售)对慢性期CML具有突出的活性。对于CML而言典型的是特征性t(9；22)易位，其并置bcr基因的5’末端和abl基因的3’末端，导致独特的210kDa融合蛋白p210bcr/abl，具有组成型激酶活性。结果是p210bcr/abl-诱导的转化，最终导致CML。STI571是一种可逆性抑制剂，其占据p210bcr/abl的ATP结合袋，使激酶稳定在无活性构象。这种抑制作用似乎是其抗CML作用的基础。
蛋白激酶的过表达或组成型表达(活性)似乎是转化的一般原理，所述转化最终引起细胞的增殖性生长，进而引起癌症、银屑病或其它增殖性疾病。
蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)是保守激酶家族的成员，在人中，该家族包括PKBα、PKBβ和PKBγ。这种丝氨酸/苏氨酸激酶介导包括血小板源生长因子、胰岛素和胰岛素样生长因子-I在内的多种肽生长因子的生理效应。PKB在其氨基-末端结构域中含有普列克底物蛋白同源性(PH)结构域，在中部含有激酶结构域，在羧基-末端区含有调节结构域。磷酸肌醇与PKB的PH结构域的结合募集PKB至质膜，在那里它在苏氨酸-308/309和丝氨酸-473被磷酸化。PKB途径的活化导致细胞增殖性以及抗细胞凋亡性肿瘤细胞响应。PKBα在20％的胃腺癌中被扩增，PKBβ在15％的卵巢癌、12％的胰腺癌和3％的乳腺癌中被扩增。PKBγ表达和活性在雌激素受体阴性乳腺癌细胞和雄激素非依赖性前列腺癌中均升高。
可以证实减量调节PKB的激酶活性的化合物对于单一和组合抗癌治疗而言在临床上是值得关注的。
PDK1(3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1)是AGC激酶家族的成员，其通过在Thr-308/309(两个数字表示不同的蛋白质同工型)磷酸化PKB而有助于该蛋白质的活化。在癌症和其它疾病如考登(Cowden)综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征中，PDK1激酶抑制剂通过阻滞PKB介导的信号转导途径活化而可能潜在地具有治疗价值。
从增殖性疾病的可能治疗的观点出发，所需要的是大量的化合物种类，各自针对特定的蛋白激酶或蛋白激酶种类，从而实现特异性治疗。因此，强烈需要发现可实现这类特异性抑制效应的新化合物种类。
发明概述已经令人惊奇地发现，本文所述的咪唑并喹啉类化合物、尤其是该类中的新化合物具有药学上有利的性质，尤其可抑制特定类型或种类或家族的蛋白激酶，尤其是PDK1，并且可作为脂激酶(lipid kinase)、特别是磷酸肌醇3-激酶或PI3K或Pi3的抑制剂。本文所述的咪唑并喹啉类化合物也对KDR、PDGFR、c-Kit、Flt-3和Flt-4显示出抑制活性。本文所述的咪唑并喹啉类化合物还抑制所述激酶的突变体。
除了这种既定的活性以外，咪唑并喹啉类化合物还具有这样的优点，它们的骨架还允许大量的取代方式，为达到与一种或多种靶激酶ATP结合位点的特异性相互作用的精细调整提供了广泛的可能性，从而打开了新的视角，提供了各种特异性程度的激酶抑制剂。
发明详述本发明特别涉及式(I)的咪唑并喹啉化合物， 其中x和y彼此独立地是0或1；R1是能与氮键合的有机部分；X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经由单键与相邻的N键合，条件是y是1且R是氢或能与氮键合的有机部分；或者X是(CR7)，其中R7是氢或者有机或无机部分，条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，条件是y是0或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亚链烯基、未取代的或取代的亚炔基；并且R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、有机部分或无机部分；或其药学上可接受的盐，和式(I)化合物在治疗蛋白激酶依赖性疾病中或在制备治疗蛋白激酶依赖性激酶的药物制剂中的用途。
本发明也涉及治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，其包括对温血动物、尤其是人施用式(I)的咪唑并喹啉化合物。本发明也涉及药物制剂，其包含式(I)的咪唑并喹啉化合物，尤其用于治疗蛋白激酶依赖性疾病；式(I)的新的咪唑并喹啉化合物；制备式(I)的新的咪唑并喹啉化合物的方法；和用于制备它们的新原料和中间体。本发明也涉及式(I)化合物在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂中的用途。
除非另有说明，否则上下文中所用的一般术语优选地在本文公开内容中具有下列含义前缀“低级”表示具有1至7个碳原子且包括最大值7个碳原子、尤其是1至4个碳原子且包括最大值4个碳原子的残基，所述残基是直链的或者是支链的，具有一个或多个分支。低级烷基例如有甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。
能与氮键合的有机部分优选地是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基-低级烷基或芳基-低级烷氧基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的杂环基-低级烷基或-低级烷氧基、未取代的或取代的环烷基或者未取代的或取代的环烯基。
有机部分优选地是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基、未取代的或取代的芳基羰基氨基、被一个或两个选自低级烷基、取代的低级烷基部分、芳基、环烷基和巯基-低级烷基的部分取代的氨基、烷氧基或者氰基。
卤代或卤素优选地是氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。
烷基优选地具有至多20个、更优选至多12个碳原子，是直链的或者分支一次或多次；优选的是低级烷基，尤其是C1-C4烷基。烷基可以是直链的或环状的，可以是未取代的或取代的，优选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自下文在“取代的”项下所提及的那些。作为能与氮键合的有机部分，尤其优选的是未取代的烷基、优选低级烷基，或者羟基烷基、尤其是羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基，或者环-低级烷基，例如环丙基。
在相应于取代的烷基的部分中，未取代的或取代的芳基-低级烷基(尤其优选的)、杂环基-低级烷基或环烷基-低级烷基也是优选的。
芳基-低级烷基优选地是被下文所定义的未取代的或取代的芳基取代(优选在末端或在1-位取代)的低级烷基，尤其是苯基-低级烷基，例如苄基或苯基乙基，尤其是1-苯基乙基。
杂环基-低级烷基优选地是被下文所定义的未取代的或取代的杂环基取代(优选在末端取代)的低级烷基。
环烷基-低级烷基优选地是被下文所定义的未取代的或取代的环烷基取代(优选在末端取代)的低级烷基。
链烯基优选地是具有一个或多个双键的部分，优选地具有2-20个、更优选至多12个碳原子；它是直链的或者分支一次或多次(根据碳原子数，只要有可能)。优选的是C2-C7链烯基，尤其是C3-C4链烯基，例如烯丙基或巴豆基。链烯基可以是未取代的或取代的，尤其是被一个或多个、更尤其是至多三个下文在“取代的”项下所提及的取代基取代。诸如氨基或羟基(具有可离解的游离氢)等取代基优选地不与构成双键的碳原子键合，并且其它不够稳定的取代基优选地也被排除在外。未取代的链烯基、特别是C2-C7链烯基是优选的。
当G是亚链烯基时，C2-C7亚链烯基是优选的，亚乙烯基(-C＝C-)是最优选的。当G是亚炔基时，C2-C7亚炔基是优选的，亚乙炔基(-C≡C-)是最优选的。
炔基优选地是具有一个或多个叁键的部分，优选地具有2-20个、更优选至多12个碳原子；它是直链的或者分支一次或多次(根据碳原子数，只要有可能)。优选的是C2-C7炔基，尤其是C3-C4炔基，例如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代的或取代的，尤其是被一个或多个、更尤其是至多三个下文在“取代的”项下所提及的取代基取代。诸如氨基或羟基(具有可离解的游离氢)等取代基优选地不与构成叁键的碳原子键合，并且其它不够稳定的取代基优选地也被排除在外。未取代的炔基、特别是C2-C7炔基是优选的。
芳基优选地具有不超过20个碳原子、尤其是不超过16个碳原子的环系，其优选地是单环、二环或三环的，是未取代的或者优选地如下文“取代的”项下所定义的那样被取代。例如，芳基选自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，优选地在各种情况下是未取代的或者是卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(尤其是三氟甲基)、磺酰胺(NH2-S(O)2-)、间二氧杂环戊烯基、羟基、氨基、低级烷氧基(尤其是甲氧基)、羟基-低级烷基(尤其是羟基甲基或2-羟基乙基)、单或二取代的氨基、环状氨基、氨基-低级烷基(尤其是氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基)、低级烷基(尤其甲基或乙基)、氰基、氰基-低级烷基(尤其是2-氰基乙基)、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基(尤其是2-脒基乙基)、N-羟基脒基-低级烷基(尤其是2-(N-羟基脒基)-乙基)取代的苯基或者(尤其是1-或2-)萘基。作为能与氮键合的有机部分或者作为有机部分R2至R7，尤其优选的是未取代的或取代的芳基、优选苯基、羟基苯基(例如4-羟基苯基)、甲氧基苯基(例如2-、3-或4-甲氧基苯基)、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、低级烷基(例如甲基或乙基)。
在芳基羰基氨基中，芳基优选地是上一段中所定义的芳基，尤其苯甲酰氨基。
杂环基优选地是这样的杂环残基，它在键合的环中是不饱和的、饱和的或部分饱和的，优选地是单环的或者在本发明更广义的方面是二环或三环的环；具有3-24个、更优选4-16个环原子；其中至少在与式(I)分子的残基键合的环中一个或多个、优选1至4个、尤其是1或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替，键合的环优选地具有4-12个、尤其是4-7个环原子；杂芳基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自由下文“取代的”项下所定义的取代基组成的组；尤其是选自下组的杂环残基环氧乙烷基、氮杂环丙烯基(azirinyl)、1，2-氧硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些残基中的每一个均是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自氧基、低级烷基，尤其是甲基或叔丁基、低级烷氧基，尤其是甲氧基和卤素，尤其是氟或氯。未取代的或取代的杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、低级烷基哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基)是优选的。
环烷基优选地是C3-C10环烷基，尤其是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，环烷基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下文“取代的”项下所定义的取代基组成的组。
环烯基优选地是C5-C10环烯基，尤其是环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，环烯基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下文“取代的”项下所定义的取代基组成的组。
无机部分R2至R7优选地是卤素(尤其氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、氰基或硝基。
有机部分R2至R7选自上文关于能与氮键合的有机部分(R1)所提及的有机部分，或者选自下组未取代的或取代的烷氧基(例如低级烷氧基)或苯基-低级烷氧基(例如甲氧基)；或低级烷酰氧基(例如乙酰氧基)；被一个或两个选自下组的部分取代的氨基低级烷基(例如甲基、正丁基、环丙基或异丙基)；羟基-低级烷基(例如2-羟基乙基)；巯基-低级烷基(例如2-巯基乙基)；上文所定义的未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羟基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下文“取代的”项下所定义的取代基组成的组；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个选自下组的残基取代低级烷基(例如甲基)；低级烷氧基(例如甲氧基)；卤素(例如氟)；或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H；低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)；低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；上文所定义的环烷基，尤其是C3-C6环烷基；低级烷酰基(优选地作为单一的氨基取代基或者与刚才提及的非酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选地作为单一的氨基取代基或者与刚才提及的非酰基部分组合)；氰基；氰基-低级烷基(例如氰基甲基)；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基(例如-甲基)；或N-羟基脒基-低级烷基(例如-甲基)。
优选地，R2、R3、R4、R5、R6和R7中仅有至多5个、更优选至多2个不是氢(即无机或有机部分)。
一组非常优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中R3是除氢以外的有机部分之一，尤其是上文作为优选提及的那些。
“取代的”无论在何处用于一个部分，均意指各部分中的一个或多个氢原子、尤其是至多5个、更尤其是至多3个氢原子彼此独立地被相应数量的取代基代替，所述取代基优选地独立地选自下组低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)；卤素(例如F、Cl、Br或I)；卤代-低级烷基(例如三氟甲基)；羟基；羧基；低级烷氧基(例如甲氧基)；苯基-低级烷氧基；低级烷酰氧基；低级烷酰基；羟基-低级烷基(例如羟基甲基或2-羟基乙基)；氨基；单或二取代的氨基；环状氨基；氨基-低级烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基)；N-低级烷基氨基；N，N-二低级烷基氨基；N-低级烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、环丙基氨基乙基)；N，N-二低级烷基氨基烷基；N-苯基-低级烷基氨基；N，N-双(苯基-低级烷基)-氨基；氨基低级烷氧基(例如甲氧基氨基和甲氧基N-甲基氨基)；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；氨基甲酰基-低级烷氧基；N-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；脒基；N-羟基-脒基；胍；脒基-低级烷基(例如2-脒基乙基)；N-羟基脒基-低级烷基(例如N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基)；羧基；低级烷氧基羰基；苯基；萘基；芴基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)；低级烷酰基；磺基；低级链烷磺酰基(例如甲烷磺酰基(CH3-S(O)2-))；磺酰胺(NH2-S(O)2-)；N-低级烷基磺酰胺烷基(例如CH3-NH2-S(O)2-烷基)；间二氧杂环戊烯基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；氨基甲酰基；单-或二-低级烷基氨基甲酰基；氨磺酰基；磺酰胺；单-或二-低级烷基氨基磺酰基；氰基-低级烷基(例如氰基甲基)；C5-C16芳基(例如苯基或萘基)，其中C5-C16芳基被任意上文所定义的取代基取代，尤其是未取代的或者被至多4个、优选至多3个取代基取代的苯基，其中所述取代基是相同或不同的，独立地选自卤素(例如Cl或F)；氰基；氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低级烷基；低级烷氧基；氨基-低级烷基；N-低级烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、环丙基氨基乙基)；N，N-二-低级烷基氨基烷基；氨基-低级烷氧基；氮杂环丁烷基低级烷基；吡咯烷基；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中氨基可以是单或二取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)]。
“取代的”也包括氨基-羰基-低级烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定义)；杂环基；胺杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基；其中杂环基是3-至8-元杂环的环，含有1-4个氮、氧或硫原子(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、低级烷基哌嗪基-低级烷基和取代的杂环基，如吡咯烷-2-酮、唑烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、哌嗪-2-酮和氧代-唑烷基)；C3-C10环烷基(例如环丙基或环己基)；羟基-C3-C8环烷基(例如羟基-环己基)；具有5或6个环原子和1-4个选自O、N和S的环杂原子的杂芳基，尤其是呋喃基和吡啶基；或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)。不言而喻，取代基仅仅位于它们在化学上可能的位置，本领域技术人员无需过多的努力就能确定(凭实验或理论)哪些取代基是可能的，哪些是不可能的。例如，如果与具有不饱和(例如烯烃)键的碳原子键合，具有游离氢的氨基或羟基可能是不稳定的。
如果它们携带成盐基团，则盐优选地是式(I)化合物的药学上可接受的盐。
式(I)化合物中的成盐基团是具有碱性或酸性的基团或残基。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性残基例如氨基、未形成肽键的仲氨基或吡啶基残基的化合物可以形成酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成酸加成盐，或者与适合的有机羧酸或磺酸例如脂族一元-或二元-羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸或者氨基酸如精氨酸或赖氨酸、芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、芳族-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸、杂芳族羧酸如烟酸或异烟酸、脂族磺酸如甲烷-、乙烷-或2-羟基乙烷磺酸或者芳族磺酸例如苯-、对甲苯-或萘-2-磺酸形成酸加成盐。当存在多个碱性基团时，可形成单-或多-酸加成盐。
具有酸性基团、羧基或酚羟基的式(I)化合物可以形成金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适合的有机胺形成的铵盐，所述的有机胺例如叔单胺如三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺或者杂环碱如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪。盐的混合物是可能的。
具有酸性和碱性基团的式(I)化合物可以形成内盐。
对于分离或纯化目的，以及在化合物进一步用作中间体的情况下，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐。但是，只有药学上可接受的、无毒性盐可以用于治疗目的，因此这些盐是优选的。
由于新化合物的游离形式与它们的盐形式-包括能用作中间体的那些盐，例如在新化合物的纯化或其鉴别中用作中间体的盐-之间的密切关系，如果适当和有利的话，上下文中任何对游离化合物的称谓均应理解为包括相应的盐。
若复数形式用于化合物、盐、药物制剂、疾病等，这旨在也表示单个的化合物、盐等。
任何不对称的碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型存在。双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式-(＝E-)的形式存在。因此化合物可以以异构体混合物的形式存在或者优选地以纯异构体的形式存在，优选地以对映体-纯的非对映体或纯的对映体的形式存在。
本发明也涉及式(I)化合物的前体药物，它们在体内转化为式(I)化合物本身。因此，如果适当和有利的话，任何对式(I)化合物的称谓均应理解为也表示式(I)化合物的相应前体药物。
术语“治疗”或“疗法”表示所述疾病、尤其是下文所提及的疾病的预防性或者优选地治疗性(包括但不限于减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、激酶调节和/或激酶抑制)处置。
在随后或上文中当术语“使用/用途”被提及(作为动词或名词)(涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途)时，这分别包括本发明以下实施方案中的任何一个或多个在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途；在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途；使用一种或多种式(I)化合物治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法；包含一种或多种式(I)化合物的药物制剂用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的用途；和用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的一种或多种式(I)化合物，如果适当和有利的话，并且如果未另外说明的话。具体而言，所要治疗的、因而优选的式(I)化合物的“用途”是选自下组的疾病本文所提及的蛋白激酶依赖性(“依赖性”也表示“支持性”，而不仅仅表示“单纯依赖性”)疾病，尤其是本文所提及的增殖性疾病，更尤其是这些疾病中的任何一种或多种或其它依赖于一种或多种PDK1或PI3K或其任意组合的疾病，或者这些疾病中的任何一种或多种的突变体，因此式(I)化合物可用于治疗激酶依赖性疾病，尤其是依赖于上下文中所提及的激酶中的一种或多种的疾病，其中(尤其是在异常高度表达的、组成型活化的和/或突变的激酶的情况下)所述激酶依赖性疾病依赖于一种或多种所述激酶的活性或者它们所涉及的途径。
式(I)化合物具有有价值的药理性质，可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，例如用作治疗增殖性疾病的药物。
本发明的优选实施方案关于下文所提及的优选的式(I)化合物组，可以合理地使用来自上文提及的一般定义的取代基定义，例如用更具体的定义或者尤其是用被确定为优选的定义代替更一般的定义。
本发明尤其涉及式(I)化合物，其中x和y彼此独立地是0或1；R1是能与氮键合的有机部分；X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经由单键与相邻的N键合，条件是y是1且R是氢或能与氮键合的有机部分；或者X是(CR7)，其中R7是氢或者有机或无机部分，条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，条件是y是0或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亚链烯基、未取代的或取代的亚炔基；并且R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、有机部分或氢或无机部分；或其药学上可接受的盐，和其在治疗蛋白激酶依赖性疾病中或在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂中的用途，或者治疗所述疾病的方法，其包括对需要这类治疗的温血动物、尤其是人施用式(I)化合物。
酪氨酸激酶依赖性疾病优选地是依赖于PDK1、PI3K的疾病，尤其是(异常高度表达或活化的)PKB/Akt(＝PKB)-依赖性疾病或者依赖于PI3K/PKB途径活化的疾病。本文所述的咪唑并喹啉类化合物也对KDR、PDGFR、c-Kit、Flt-3和Flt-4显示出抑制活性。
也优选的是用于治疗蛋白激酶依赖性疾病或者用于制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述蛋白激酶依赖性疾病尤其是依赖于PDK1、PI3K的疾病和(尤其是异常高度表达或活化的)PKB/Akt(＝PKB)-依赖性疾病或者依赖于PI3K/PKB途径活化的疾病。
尤其优选的是用于温血动物、尤其是人的诊断性或治疗性处置的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C＝O或CR7，其它部分如式(I)下所定义。
更优选的是这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中x和y彼此独立地是0或1；R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、尤其是苯基，其中苯基被至多4个、优选至多2个取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，独立地选自卤素；氰基；氰基低级烷基；低级烷基；低级烷氧基；氨基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中所述的氨基可以是单-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基、低级环烷基，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环]；氨基-羰基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中所述的杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环；其中所述的烷基可以是直链的或环状的，以上任何取代基中的烷基均可以任选地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定义；
X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经由单键与相邻的N键合，条件是y是1且R是氢或能与氮键合的有机部分；或者X是(CR7)，其中R7是氢或有机部分，如C1-C7低级烷基；氨基或氨基-低级烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被卤素取代，低级烷氧基或环烷基，条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，条件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亚链烯基、未取代的或取代的亚炔基；R2是氢；R3是氢；低级烷基；卤素；低级烷氧基；未取代的或取代的C5-C14芳基；或杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自由上文“取代的”项下所定义的取代基组成的组；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环；R4是氢或卤素；R5是氢；并且R6是氢、氨基、氨基-低级烷基或烷基酰氨基；或其药学上可接受的盐本身，它们尤其用于药物组合物的制备，或者用于温血动物、尤其是人的诊断性或治疗性处置。
尤其优选的是这样的式(I)化合物，其中x和y彼此独立地是0或1；R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4个、优选至多2个取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，独立地选自卤素(例如Cl或F)；氰基；氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低级烷基；低级烷氧基；氨基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中所述的氨基可以是单-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低级烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定义)；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中所述的杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直链的或环状的(例如环丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任选地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定义；X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经由单键与相邻的N键合，条件是y是1且R是氢或能与氮键合的有机部分；或者X是(CR7)，其中R7是氢或有机部分，如C1-C7低级烷基；氨基；氨基-低级烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被卤素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或环烷基(例如环丙基)，条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，条件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亚链烯基(例如亚乙烯基)、未取代的或取代的亚炔基(例如亚乙炔基)；R2是氢；R3是氢；低级烷基；卤素(例如氟、氯或溴)；低级烷氧基(例如甲氧基)或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羟基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；或杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自由上文“取代的”项下所定义的取代基组成的组；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；R4是氢或卤素(例如F或Cl)；R5是氢；并且R6是氢；氨基；氨基-低级烷基或烷基酰氨基(例如甲基酰氨基-NHC(O)-CH3)；或其药学上可接受的盐本身，它们尤其用于药物组合物的制备，或者用于温血动物、尤其是人的诊断性或治疗性处置。
最尤其优选的是这样的式(I)化合物，其中x和y彼此独立地是0或1；R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4个、优选至多2个取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，独立地选自卤素(例如Cl或F)；氰基；氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低级烷基；低级烷氧基；N-低级烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、环丙基氨基乙基)；N，N-二-低级烷基氨基烷基；甲氧基氨基；甲氧基N-甲基氨基；氨基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氮杂环丁烷基低级烷基；吡咯烷基；N-低级烷基磺酰胺烷基(例如CH3-NH2-S(O)2-烷基)；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中所述的氨基可以是单-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低级烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定义)；杂环基；杂环基-低级烷基；低级烷基哌嗪基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中所述的杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；取代的杂环基如吡咯烷-2-酮、唑烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、哌嗪-2-酮和氧代-唑烷基；其中所述的烷基可以是直链的或环状的(例如环丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任选地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定义；X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经由单键与相邻的N键合，条件是y是1且R是氢或者能与氮键合的有机部分；或者X是(CR7)，其中R7是氢或有机部分，如C1-C7低级烷基；氨基；氨基-低级烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被卤素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或环烷基(例如环丙基)，条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，条件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亚链烯基(例如亚乙烯基)、未取代的或取代的亚炔基(例如亚乙炔基)；R2是氢；R3是氢；低级烷基；卤素(例如氟、氯或溴)；低级烷氧基(例如甲氧基)；未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羟基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；或杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自由上文“取代的”项下所定义的取代基组成的组；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；R4是氢或卤素(例如F或Cl)；R5是氢；并且R6是氢；氨基；氨基-低级烷基或烷基酰氨基(例如甲基酰氨基-NHC(O)-CH3)；或其药学上可接受的盐本身，它们尤其用于药物组合物的制备，或者用于温血动物、尤其是人的诊断性或治疗性处置。
尤其优选的是用于治疗蛋白激酶依赖性疾病或用于制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂的式(I)化合物，或者治疗所述疾病的方法，其包括对需要这类治疗的温血动物、尤其是人施用式(I)化合物。
尤其优选的是用于治疗增殖性疾病的式(I)化合物，所述增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤，脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺的癌症，肉瘤，成胶质细胞瘤，多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤或者头颈肿瘤，表皮过度增殖，银屑病，前列腺增生，瘤形成，上皮性质的瘤形成，乳腺癌或白血病。其它疾病包括考登综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征。
鉴于它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物可用于治疗由PI3K激酶活化介导的病症，特别是炎性或变应性病症。根据本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。其它优选的实施方案包括包含式(I)化合物的药物组合物和包含药学上可接受的载体物质的药物组合物。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia)化合物 其中R1、R3、R4和R7如上文所定义。
最优选的是这样的式(Ia)化合物，其中R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基，尤其是苯基，其被至多4个、优选至多2个取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，独立地选自卤素(例如Cl或F)；氰基；氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低级烷基；低级烷氧基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中所述的氨基可以是单-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低级烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定义)；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中所述的杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直链的或环状的(例如环丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任选地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定义；R3是氢；低级烷基；卤素(例如氟、氯或溴)；低级烷氧基(例如甲氧基)；未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羟基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；或杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自由上文“取代的”项下所定义的取代基组成的组；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；R4是氢或卤素，尤其是氟；并且R7是氢或有机部分，如C1-C7低级烷基，氨基或氨基-低级烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被卤素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或环烷基(例如环丙基)；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ib)化合物 其中R1、R3、R4、R和y如上文所定义。
最优选的是这样的式(Ib)化合物，其中R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基，尤其是苯基，其被至多4个、优选至多2个取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，独立地选自卤素(例如Cl或F)；氰基；氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低级烷基；低级烷氧基；氨基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中所述的氨基可以是单-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低级烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定义)；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中所述的杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直链的或环状的(例如环丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任选地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定义；R3是氢；低级烷基；卤素(例如氟、氯或溴)；低级烷氧基(例如甲氧基)；未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羟基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；或杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由上文“取代的”项下所定义的取代基组成的组；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；R4是氢或卤素，尤其是氟；并且R是氢或者取代的或未取代的C1-C7低级烷基、芳基、杂芳基、氨基、单或二取代的氨基、低级烷氧基例如OCH3或环烷基例如环丙基；或其药学上可接受的盐。
也优选的是用于制备药物组合物或者用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病尤其是依赖于PDK1、PI3K的疾病和(尤其是异常高度表达或活化的)PKB/Akt(＝PKB)-依赖性疾病或依赖于PI3K/PKB途径活化的疾病。
尤其优选的是用于药物组合物的制备或者用于温血动物、尤其是人的诊断性或治疗性处置的式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C＝O或CR7，其它部分如式(I)下所定义。
非常优选的是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的用途，其中所要治疗的疾病是由PI3K激酶活化介导的增殖性疾病或病症，特别是炎性或变应性病症。
最优选的是下文在“实施例”项下所例举的本发明的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的用途。
尤其优选的是用于温血动物、尤其是人的治疗性或诊断性处置的式(I)、(Ia)或(Ib)的新化合物或其药学上可接受的盐；或者这类式(I)、(Ia)或(Ib)的新化合物或其药学上可接受的盐在治疗蛋白激酶依赖性疾病中或在制备治疗所述疾病的药物制剂中的用途。
最特别优选的还有下文实施例中所提及的式(I)、(Ia)或(Ib)的新化合物或其盐、尤其是药学上可接受的盐。
PDK1抑制作用可以如下测定克隆和表达将pCMV-GST-PDK1(GThomas，FMI Basel，参见Pullen，N.等人，Science，279707-710(1998))用EcoR1和Sma1消化，以释放编码PDK1的氨基酸52-556的DNA片段。随后连接在通过用EcoR1和Stu1进行限制酶切消化得到的具有相容性末端的载体pFB-G01-GST1上。将连接反应转化入XL-1Blue细菌，并平板接种在选择性LB琼脂上。将所得集落培养过夜，提取质粒DNA，分析限制作用。采集被发现含有具有正确插入片段的质粒的集落进行大规模的质粒制备和随后的序列分析，以确认所预期的质粒序列。
病毒的制备将含有PDK1激酶结构域的转移载体转染入DH10Bac细胞系(GIBCO)中，将细胞平板接种在选择性琼脂平板上。没有向病毒基因组(由细菌承载)插入融合序列的集落是蓝色的。挑取单个的白色集落，通过标准质粒纯化工艺从细菌中分离出病毒DNA(杆粒)。然后在25cm2烧瓶中用Cellfectin试剂将Sf9细胞或Sf21细胞(美国模式培养物保藏所)用病毒DNA转染。
Sf9细胞中的蛋白质表达从被转染的细胞培养物中收集含病毒培养基用于进行感染以增加其滴度。两轮感染后所获得的含病毒培养基被用于大规模的蛋白质表达。就大规模的蛋白质表达而言，将100cm2圆形组织培养平板以5×107个细胞/板进行接种，用1mL含病毒培养基(约5MOIs)感染。3天后，从平板上刮取细胞，在500rpm下离心5分钟。将来自10-20，100cm2平板的细胞沉淀重新混悬在50mL冰冷的裂解缓冲液(25mMTris-HCl，pH 7.5，2mM EDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mMP MSF)中。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后在5,000rpm下离心20分钟。
GST-标记蛋白质的纯化将离心的细胞裂解物荷载在2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)上，用10mL的25mM Tris-HCl，pH 7.5，2mM EDTA，1mM DTT，200mM NaCl洗涤3次。然后用10份(各1mL)25mM Tris-HCl，pH 7.5，10mM还原谷胱甘肽，100mM NaCl，1mM DTT，10％甘油洗脱GST-标记蛋白质，贮存在-70℃下。
酶活性的测定利用纯化的GST-PDK1进行酪氨酸蛋白激酶测定，终体积为30μL，含有100ng酶蛋白，50mM HEPES，pH 7.6，10mM MgCl2，1mM DTT，10μM Na3VO4，100μg/mL酪蛋白，1％DMSO，0.1mM EGTA，pH 8.0，10.0μM ATP和0.1μCi[γ-33P]ATP。通过测量33P从[γ33P]ATP结合到适当的底物，在存在或不存在抑制剂[式(I)化合物]的条件下测定活性。该测定在96-孔板中、在环境温度下进行30分钟，条件如下所述，通过加入20μL 125mM EDTA来终止测定。随后，将40μL反应混合物转移至Immobilon-PVDF膜(Millipore)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并被固定在带有不连通真空源的真空歧管上。将所有样品点样后，连通真空，各用200μL 0.5％H3PO4充分洗涤。取出膜，在振荡器上用1.0％H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤1次。在环境温度下干燥后将膜固定，固定在Packard TopCount 96-孔框架中，加入10μL/孔Microscint TM(Packard)。通过各化合物的抑制百分比的线性回归分析计算式(I)化合物的IC50值，各化合物均一式两份，四种浓度(通常0.01，0.1，1和10μM)。一单位蛋白激酶活性被定义为在37℃下从[γ33P]ATP转移至底物蛋白上的1nmole33P ATP/分钟/mg蛋白质。
发现式(I)化合物的PDK1抑制作用的IC50值在0.001-20μM范围内，优选在0.01-2μM范围内。
磷酸-PKB和磷酸-GSK3β的检测如下第1天，将U87MG细胞(ATCCNo.HTB-14)进行胰蛋白酶消化，在Neubauer室中进行计数，用新鲜的完全RPMI 1640培养基稀释至终浓度为6×105个细胞/mL。然后向十(10)cm组织培养皿中加载10mL细胞混悬液，孵育18小时。
第2天，弃去平板中的培养基，用含有DMSO或抑制剂[式(I)化合物]的完全RPMI 1640培养基代替。接触30分钟后，通过抽吸快速取出培养基，将细胞用预冷却的PBS洗涤两次。然后将细胞置于冰上，立即进行细胞裂解。然后将蛋白质样品用SDS-PAGE解析并将其转移至Immbilon-P膜上以便通过蛋白质印迹法检测内源性GSK3β、PKB、磷酸T308-PKB和磷酸S9-GSK3β的水平。然后将膜干燥，用聚乙烯膜覆盖，在用FluorChemTM软件(Alpha Innotech Corp)驱动的MultiImageTMLightCabinet(Alpha Innotech Corp)中测量化学发光。
用AphaEasy软件分析数据，利用SigmaPlot(SSPI Inc，版本7)绘制回归曲线(四参数逻辑立方)，为对照(在用于激酶抑制剂的等同实验条件下用DMSO处理的细胞)的百分比，相应地确定IC50值。
IC50计算输入 3×4μl停止Immobilon膜上的测定，未洗涤背景(3个孔)用H2O代替酶的测定阳性对照(4个孔)用3％DMSO代替化合物浴对照(1个孔) 没有反应混合物利用4种浓度(通常3-或10-倍稀释系列，始于10μM)的各化合物的抑制百分比的对数回归分析来计算IC50值。在每次实验中，用参比化合物得到的实际抑制作用被用于将IC50值标准化为参比抑制剂平均值的基础标准化的IC50＝测得的IC50·平均参比IC50/测得的参比IC50
实例实验中的参比化合物0.4μM，平均0.3μM实验中的供试化合物1.0μM，标准化0.3/0.4＝0.75μM例如，使用星孢素或合成星孢素衍生物作为参比化合物。
使用这种方案，发现式(I)化合物的PDK1抑制作用的IC50值在0.001-20μM范围内，优选在0.01-2μM范围内。
式I化合物和它们药学上可接受的盐可用作药物。具体而言，它们表现出对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K激酶)、尤其是γ同工型(p110γ)的抑制作用，所述激酶负责生成磷酸化信号转导产物。式I化合物的抑制性质可以在以下试验操作中得到证明。
表达与GST融合的PI3Kγ的不同片段的杆状病毒以前在Stoyanova等人(1997)Lipid-and protein kinase activities of G protein-coupled PI3-kinase gstructure-activity analysis and interactions with wortmannin.Biochem.J.，324489中已有描述。将人PI3Kγ的残基38-1102亚克隆到转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位点中，以产生缺失PI3Kγ的前37个残基的GST-PI3Kγ。为了表达重组蛋白质，将Sf9(草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)9)昆虫细胞按照常规以3×105至3×106个细胞/ml的密度供养在含有TNMFH培养基的血清(Sigma)中。将密度为2×106的Sf9细胞用人GST-PI3KγΔ34杆状病毒在感染复数(m.o.i.)为1下感染72小时。在4℃下于1400g下离心4分钟收获被感染的细胞，将细胞沉淀冷冻在-80℃下。Sf9和Sf21细胞均同样良好地发挥作用。将Sf9细胞(1×109)重新混悬在100ml冷的(4℃)裂解缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，150mM NaCl，1mM NaF，2mM DTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在冰上孵育30分钟，然后在4℃下于15000g下离心20分钟。使用与谷胱甘肽偶联的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠粒(来自AmershamPharmacia Biotech)通过亲和色谱法在4℃下进行上清液样品的纯化。所使用的细胞裂解产物/GST树脂的比例为50∶1。首先将GST树脂进行预洗，以除去乙醇防腐剂，然后用裂解缓冲液平衡。加入细胞裂解产物(上清液)(通常在50ml试管中向1ml GST中加入50ml裂解产物)，在4℃下于混合机上温和旋转2-3小时。通过用DENLEYTM离心机在4℃、1000g下离心5分钟收集未结合的流通样品。将1ml含有结合物质的GST树脂转移至15mlFALCONTM离心试管中，随后进行洗涤和洗脱步骤。首先，用15ml冰冷的洗涤缓冲液A(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，2mM DTT)进行一系列3个循环的洗涤(通过温和倒转进行混合)，穿插有在4℃、1000g下离心5分钟。用15ml冰冷的洗涤缓冲液B(50mM Tris-HCl pH 7.5，2mMDTT)进行最后地单次洗涤步骤，然后在4℃、1000g下离心5分钟。最后将洗涤过的GST树脂用4个循环的1ml冰冷的洗脱缓冲液(50mMTris-HCl pH 7.5，10mM还原谷胱甘肽，2mM DTT，150mM NaCl，1mMNaF，50％乙二醇和蛋白酶抑制剂)洗脱，穿插有在4℃、1000g下离心5分钟。将样品分成等分试样，贮存在-20℃下。
建立体外激酶测定法，测量腺苷三磷酸的末端磷酸向磷脂酰肌醇的转移。利用闪烁亲近测定法在白色96孔微量滴定板中进行激酶反应。每个孔含有10μl含供试化合物的5％二甲基亚砜和20μl测定混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)，15μg/ml磷脂酰肌醇，12.5μM腺苷三磷酸(ATP)，25mM MgCl2，0.1μCi[33P]ATP)。通过加入20μl酶混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM EGTA，含有重组GST-p110γ)来引发反应。将板在室温下孵育60分钟，通过向每个孔中加入150μl WGA-珠粒终止液(40mM Tris，200mM NaCl，2mM EGTA，1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)，2.6μM ATP和0.5mg麦胚凝集素-SPA珠粒(AmershamBiosciences)来终止反应。将板密封，在室温下孵育60分钟，在1200rpm下离心，然后利用闪烁计数器计数1分钟。通过加入10μl 5％二甲基亚砜(DMSO)来测定总活性，通过加入10μl 50mM EDTA代替供试化合物来测定非特异性活性。
因此，抑制所述蛋白激酶活性、尤其是上述酪氨酸和/或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的式(I)化合物可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，尤其是依赖于PDK1激酶活性的疾病。蛋白激酶依赖性疾病尤其是增殖性疾病，优选良性或尤其是恶性肿瘤，更优选脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃(尤其是胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、甲状腺的癌症，肉瘤，成胶质细胞瘤，多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤，或头颈肿瘤，表皮过度增殖，尤其是银屑病，前列腺增生，瘤形成，尤其是上皮性质的瘤形成，优选乳腺癌，或白血病。它们能导致肿瘤消退、防止肿瘤转移的形成和(微)转移的生长。另外，它们能用于表皮过度增殖(例如银屑病)，用于前列腺增生，用于治疗瘤形成，尤其是上皮性质的瘤形成，例如乳腺癌，和用于白血病。也可能使用式(I)化合物治疗免疫系统疾病，只要涉及多种或者尤其是个别的酪氨酸蛋白激酶和/或(另外的)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；此外，式(I)化合物也可用于治疗中枢或外周神经系统疾病，在所述疾病中涉及由至少一种酪氨酸蛋白激酶和/或(另外的)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶进行的信号传递。
显示出PDK1激酶抑制作用的式(I)化合物尤其可用于治疗PTEN阴性癌症或者过表达PKB或PI3K的癌症或者与PI3K/PKB途径的调节失控有关的疾病。
进而，本发明的化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，例如导致组织损伤、气道炎症、支气管反应性过高、重塑或疾病进展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也应理解为包括例如4或5岁以下的个体的治疗，所述个体表现出喘鸣症状，被诊断或可诊断为“喘鸣婴幼儿(wheezy infant)”，这是一种已确定的在医学上引起重视的患者类别，现在经常被确定为初期或早期哮喘患者。(这种特定的哮喘病症通常被称为“婴幼儿喘鸣综合征(wheezyinfant syndrome)”)哮喘治疗中的预防功效将通过症状性发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重性减小、肺功能改善或气道反应性过高改善而被证明。还可以通过对其它症状性治疗、即在其发生时用于或旨在限制或中止症状性发作的治疗需求的减少来证明，例如抗炎(例如皮质类固醇)或支气管扩张治疗。哮喘的预防性益处可能在有“晨降”倾向的个体中特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，常见于大部分哮喘患者，以例如约4至6am之间的哮喘发作为特征，即发作时间通常距离任意前一次给予症状性哮喘治疗的时间较远。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)，成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺、气道或肺部疾病(COPD，COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难，肺气肿，以及其它药物疗法引起的气道反应性过高的恶化，特别是其它吸入药物疗法。本发明也适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺(一种炎性、普遍为职业性的肺疾病，无论慢性或急性，经常伴有气道阻塞，由反复吸入粉尘引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊性纤维化、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。
鉴于它们的抗炎活性，特别是关于嗜酸性粒细胞活化的抑制作用，本发明的化合物也可用于治疗与嗜酸性粒细胞相关的障碍，例如嗜酸粒细胞增多，特别是气道的与嗜酸性粒细胞相关的障碍(例如涉及肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸细胞过多，因为它影响气道和/或肺以及例如勒夫勒(Lffler)综合征所继发或伴发的气道的与嗜酸性粒细胞相关的障碍、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯(Churg-Strauss)综合征)、嗜酸细胞肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的与嗜酸性粒细胞相关的障碍。
本发明的化合物也可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解和皮肤的其它炎性或变应性病症。
本发明的化合物也可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性组分的疾病或病症，例如，治疗眼的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎，影响鼻的疾病，包括变应性鼻炎，和其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和自发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳(Wegener)肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约(Steven-Johnson)综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克隆(Crohn)病)、内分泌性眼病、格雷夫斯(Grave)病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括自发性肾病综合征或微小病变肾病)。
其它可以用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植术后的同种异体移植物排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、缺血/再灌注损伤、视网膜病变如糖尿病性视网膜病变或高压氧-诱发的视网膜病变以及以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症如青光眼。
本发明的化合物抑制炎性病症、例如炎性气道疾病的有效性可以在气道炎症或其它炎性病症的动物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如参见Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8。
也存在可证明式(I)化合物的体内抗肿瘤活性的实验。
皮下移植人成胶质细胞瘤U87MG肿瘤的雌性Harlan无胸腺nu/nu小鼠可以用于测定PDK1激酶抑制剂的抗肿瘤活性。第0天，将动物进行经口异氟烷麻醉，将大约25mg肿瘤碎片置于动物左胁皮肤下，用缝合夹关闭小的切开伤口。当肿瘤达到体积为100mm3时，将小鼠随机分组，每组6-8只动物，开始治疗。治疗进行2-3周，按照所规定的剂量经口、静脉内或腹膜内施用处于适宜介质中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低频繁)。用卡尺对肿瘤每周测量两次，计算肿瘤的体积。
作为细胞系U87MG的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如，·MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；另见In Vitro14，911-15 )；·MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-26；另见In Vitro12，331 )；·MDA-MB 453乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-131)；·Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；另见Cancer Res.38，1345-55 )；·DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；另见Cancer Res.37，4049-58 )，·PC-3前列腺癌细胞系PC-3(尤其优选的；ATCC No.CRL 1435；另见Cancer Res.40，524-34 )和PC-3M前列腺癌细胞系；·A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；另见Int.J.Cancer17，62-70 )，·NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178；另见Science246，491-4 )；·胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24 )。
其它细胞系包括PTEN阴性的成胶质细胞瘤细胞系(参见Ishii等人，Brain Pathology9，469-479 )，如·LN-71；·LN-215；·LN-2
式(I)化合物可以按照下列方法制备在一个优选实施方案中，式(I)化合物是通过以下方法制备的使式(II)化合物 与亚链烯基或亚炔基衍生物反应，优选苯乙烯硼酸(phenylethylene boronicacid)、苯基乙炔、3-甲氧基苯基乙炔、4-甲氧基苯基乙炔、3-乙炔基吡啶、5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶、5-乙基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或4-乙炔基-苯磺酰胺，其中Hal表示卤素，优选溴；并且x、y、X、R1、R2、R4、R5和R6如上文所定义；和如果需要，将可获得的式(I)化合物转化为不同的式(I)化合物，将可获得的式(I)化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，或者将可获得的游离的式(I)化合物转化为盐；和/或将可获得的式(I)化合物的异构体混合物分离为单个的异构体。
如果没有另外说明，在下文对优选方法条件的更详细的描述中，x、y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和R具有式(I)化合物中所给出的含义。
原料第一个优选实施方案的式(II)化合物是通过使式(IIa)化合物如下进行反应而制备的
其中x、y、R1、R2、R4、R5和R6如式(I)化合物中所述；R分别如下文a)、b)或c)中所定义，a)为了制备这样的式(II)化合物，其中X是C＝O，式(I)中键合X与N的虚线不存在，y是1，R是氢或能与氮键合的有机部分，使式(IIa)化合物与式(III)化合物的活性衍生物反应，A-X-A (III)其中X是C＝O，每个A彼此独立地是羰基-活化基团；b)为了制备这样的式(II)化合物，其中X是C＝S，式(I)中键合X与N的虚线不存在，y是1，R是氢或能与氮键合的有机部分，使式(IIa)化合物与CS2或Cl-C(＝S)-Cl反应；或者c)为了制备这样的式(II)化合物，其中X是(CR7)，其中R7是氢或者有机或无机部分，条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，使式(IIa)化合物与式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物的活性衍生物或者这些化合物之一的衍生物反应，R7-COOH(IVa)R7-CN (IVb)R7-CHO (IVc)其中R7是氢、有机或无机部分，尤其是C1-C7低级烷基、氨基或氨基低级烷基；其中如果必要，方法a)至c)中存在于起始化合物中的、不打算参加反应的官能团以被保护的形式存在，和裂解所存在的保护基团，其中所述的起始化合物也可以以盐的形式存在，只要存在成盐基团并且以盐形式进行反应是可能的。
其中R是氢且y是1的式(II)化合物优选地是通过式(V)化合物的氢化而制备的，
其中各取代基和符号如式(I)化合物中所定义(x优选地是0)，所述氢化在适当催化剂例如骨架催化剂如阮内镍的存在下、用氢、在适当的溶剂例如醇如甲醇中进行，反应的优选温度是0℃至50℃，例如室温。
其中R是能与氮键合的有机部分、尤其是碳-键合的有机部分的相应的式(II)化合物可以通过以下方法制备使其中R是氢、y是1的式(II)化合物(见前段)与式(VI)化合物反应，R-L(VI)其中R是经由碳原子与L键合的有机部分，L是离去基团，尤其是卤素，如氯、溴或碘，或者芳基磺酰基，例如甲苯磺酰基，所述反应在适当的溶剂中、优选地在叔氮碱如吡啶或三乙胺的存在下进行。
作为替代选择，其中R是氢、y是1的式(II)化合物可以与式(VI*)或(VI**)的含羰基化合物反应，R*-CHO (VI*)R*-CO-R**(VI**)其中R*和R**相同或不同的，各自是经由碳原子与CO部分键合的有机部分，然后将所得的烯胺用适当的还原剂还原，例如复合氢化物，如碱金属氰基硼氢化物，例如氰基硼氢化钠，该反应例如在相同的溶剂中、在-10℃至40℃的温度下、例如在10℃下进行，总的反应概括为还原性氨基化。
式(V)化合物优选地是通过以下方法制备的使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，其中所述的式(VII)化合物是
其中Y是卤素，尤其是氯，其它部分和符号具有式(I)化合物中所示的含义(x优选地是0)，其中所述的式(VIII)化合物是R1-NH2(VIII)其中R1如式(I)化合物中所定义，所述反应在适当的溶剂、优选低级烷基羧酸如乙酸中进行，反应的优选温度是10℃至反应混合物的回流温度，例如20℃至140℃。
式(VII)化合物可以通过以下方法制备使其中各部分和符号具有式(I)化合物中所示含义(x优选地是0)的式(IX)化合物 与无机酸卤化物、尤其是POCl3(优选地没有溶剂)在升高的温度下、例如100℃至150℃或在回流下进行反应。
式(IX)化合物是本领域已知的，可以按照本领域已知的方法合成和/或是可商购获得的。例如，它可以通过以下方法合成使其中各部分和符号具有式(I)化合物中所示含义(x优选地是0)的式(X)化合物 与硝酸(含水)反应，反应的优选温度是50℃至100℃，例如85℃。
作为替代选择，式(IX)化合物可以通过以下方法合成使其中各部分符号具有式(I)化合物中所示含义的式(XI)化合物 与碳酸的酸酐、尤其是乙酸酐反应，该反应优选地在羧酸的碱金属盐、例如乙酸钾的存在下进行，反应的优选温度是50℃至150℃，例如约100-140℃。
式(XI)化合物可以例如通过以下方法获得通过与硝基甲烷反应将式(XII)化合物转化为相应的式(XI)化合物， 所述反应在碱金属氢氧化物、尤其是氢氧化钠的存在下进行，反应的优选温度是约0℃至60℃，例如0℃至室温，然后在冷却至大约0℃下，将产物倒入浓HCl中，加入式(XII)化合物和另外的浓HCl，随后进一步反应，反应的优选温度是0℃至室温，生成相应的式(XI)化合物。
其它原料是本领域已知的，可以按照本领域已知的方法、例如类似于上文或实施例中所述的方法来制备，和/或是可商购获得的。
本发明也涉及新的原料和/或中间体和它们的制备方法。所使用的原料和所选择的反应条件优选地是生成所述优选化合物的那些。
优选反应条件的详细描述(a)下所述的反应优选地在本领域已知的条件下进行，尤其是在适当的溶剂中，例如卤代-低级烷烃，例如二氯甲烷，或者低级烷基腈，例如乙腈，在升高的温度下，优选地在40℃至反应混合物的回流温度范围内，尤其是在回流下。在式(III)化合物中，每个A彼此独立地优选地是卤素、三氯甲基、琥珀酰亚氨基或1-咪唑基(imidazolo)。例如，如果式(III)化合物是氯甲酸三氯甲基酯，反应优选地在无水条件下、在适当的非质子溶剂例如卤代烃如二氯甲烷中进行，反应的优选温度是0℃至50℃，例如室温。
(b)下所述的与CS2或Cl-C(＝S)-Cl的反应优选地如下进行在碱的存在下，尤其是叔胺，如三低级烷基胺，优选三乙胺，或者吡啶，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，或者金属氢氧化物，尤其是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；在极性有机溶剂、尤其是醇中，在10℃至回流温度、更优选20℃至100℃的温度下。
(c)下所述的反应优选地如下进行在作为溶剂的式(IVa)、(IVb)和(IVc)化合物的活性衍生物或者其它适当的溶剂或溶剂混合物的存在下，优选的温度是30℃至反应混合物的回流温度，更优选在回流下。式(IVa)化合物的活性衍生物尤其是式(IVa)的碳酸的三低级烷基原酸酯，尤其是三乙基衍生物，如原甲酸三乙酯，或者四甲基衍生物，如原碳酸四甲酯。作为替代选择，式(IVa)的酸的各反应性衍生物是原位形成的，例如在多磷酸(也作为溶剂)的存在下、在升高的温度、例如100℃至140℃的温度下形成。式(IVb)化合物的活性衍生物尤其是卤代衍生物，如溴化氰。
式(I)化合物可以转化为不同的式(I)化合物。
以下转化尤其是值得关注的在其中R1携带氰基或氰基-低级烷基取代基的式(I)化合物中，该取代基可以通过氢化作用分别转化为氨基甲基或氨基甲基-低级烷基，所述氢化作用例如如下进行使用氢，在适当的催化剂如阮内(Raney)催化剂、尤其是阮内镍的存在下，在适当的溶剂如醇、尤其是甲醇或乙醇或者环状醚如四氢呋喃或者其混合物中，在氨的存在下，优选的温度是0℃至50℃，例如室温。
在其中R1携带氰基或氰基-低级烷基取代基或者R7是这些取代基中的任意一种的式(I)化合物中，该取代基可以通过与有机或无机酸的羟胺盐、例如羟胺卤化物反应而分别转化为N-羟基脒基或N-羟基脒基-低级烷基，该反应如下进行在极性溶剂、例如二低级烷基低级烷酰胺、尤其是二甲基甲酰胺中，在水的存在下，在碱、尤其是碱金属碳酸盐如碳酸钠的存在下，优选的温度是10℃至100℃，例如20-75℃。
在其中R1是2-卤代芳基、例如2-氯苯基的式(I)化合物中，通过氢化作用可以除去卤素，所述氢化作用如下进行使用氢，在适当的溶剂例如醇如甲醇或者N，N-二低级烷基-低级烷酰胺如二甲基甲酰胺或者其混合物中，使用催化剂，如位于载体材料上的贵金属，例如披钯炭(Pd-C)，优选的温度是0℃至50℃，例如室温，从而得到相应的其中R1是芳基、例如苯基的化合物。
在其中存在羟基脒基取代基的式(I)化合物(例如在上一段中提及的)中，该取代基可以通过氢化作用转化为相应的脒基取代基，所述氢化作用如下进行在酸如盐酸和催化剂、优选阮内金属催化剂如阮内镍的存在下，优选地在升高的温度下，例如30℃至70℃，例如在50℃下。
其中x和y或者它们之一是0的式(I)化合物可以通过氧化作用转化为相应的N-氧化物化合物(x，y或者二者均是1，R＝→O)，所述氧化作用如下进行在过氧化物、尤其是过苯甲酸衍生物、如3-氯过苯甲酸的存在下，在碱、例如碱金属碳酸盐如碳酸钠的存在下，在适当的溶剂例如卤代烃如氯仿或二氯甲烷中。
其中X是CR7、R7是NH2的式(I)化合物是从相应的二氨基化合物和溴化氰制备的，该反应如下进行在适当的溶剂例如乙醇中，在0℃至50℃的温度下，例如室温。
其中X是CR7、R7是OCH3的式(I)化合物是从相应的二氨基化合物和原碳酸四甲酯制备的，该反应如下进行在适当的溶剂例如乙酸的存在下，在升高的温度下，例如75℃。
其中X是CR7、R7是CF3的式(I)化合物是从二氨基化合物和三氟乙酸制备的，该反应如下进行在适当的溶剂例如4N HCl的存在下，在升高的温度下，例如100℃。
其中X是CR7、R7是CH3的式(I)化合物是从相应的二氨基化合物和原乙酸三乙酯制备的，该反应在升高的温度例如130℃下进行。
其中X是CR7、R7是低级烷基的式(I)化合物是从相应的二氨基化合物和相应的醛制备的，该反应如下进行使用催化量的乙酸，在适当的溶剂例如DCM中，在0℃至50℃的温度下，例如室温。
其中G是亚链烯基的式(I)化合物是通过与硼酸、例如反式-苯乙烯基-硼酸反应而从相应的卤代衍生物制备的，该反应如下进行在催化剂例如双(三苯膦)二氯化钯(II)、碳酸钾的存在下，在DMF中，于升高的温度、100℃下，在惰性气氛、例如氩气氛下。
其中G是亚炔基的式(I)化合物是通过Sonogashira偶联制备的。参见Sonogashira等人，Tetrahedron Lett，44671页(1975)。使相应的卤代衍生物与相应的乙炔例如苯基乙炔反应，该反应如下进行在CuI、双(苄腈)二氯化钯(II)、三叔丁基膦和二异丙胺的存在下，在二烷中，在惰性气氛、例如氩气氛下。
其中x是1、R6是氢的式(I)化合物可以通过与无机卤化物例如POCl3反应转化为其中x是0、R6是卤素的式(I)化合物，该反应如下进行在适当的溶剂例如二低级烷基烷酰胺如二甲基甲酰胺与芳族烃例如甲苯的混合物中，在升高的温度下，例如50℃至90℃。
其中R6是卤素的式(I)化合物可以通过与相应的伯胺或仲胺反应分别转化为其中R6是被一个或两个部分取代的氨基的式(I)化合物，所述的一个或两个部分选自低级烷基、取代的低级烷基部分、芳基、环烷基和巯基-低级烷基，所述反应如下进行在适当的溶剂例如醇、尤其是甲醇或2-乙氧基乙醇中，在100℃至130℃的温度下(如果必要，在密封的反应容器中，例如密封的试管中)。
其中X是(CR7)、R7是卤素的式(I)化合物可以通过与相应的卤素琥珀酰亚胺、尤其是N-溴琥珀酰亚胺反应从其中R7是氢的相应化合物得到，该反应如下进行在相应的铁(III)卤化物、尤其是FeBr3的存在下，在存在或不存在适当溶剂的条件下，在升高的温度下，优选在回流下。
其中X是(CR7)、R7是氰基的式(I)化合物可以通过与无机酸卤化物、尤其是POCl3反应从其中R7是-CONH2的相应化合物得到，该反应如下进行在适当的碱、尤其是吡啶中，优选地在升高的温度下，更优选地在25℃至80℃之间。作为替代选择，该化合物可以从其中R7是溴的式(I)化合物(可在上一段中得到)得到，该反应如下进行在CuCN和催化剂(尤其是三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物和1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)的存在下，在四乙基氰化铵的存在下，在适当的溶剂、例如环状醚如二烷中，优选的温度(如果必要，在密封的试管中)是100℃至150℃，例如140℃。
其中X是C＝O、y是1、R是未取代的或取代的烷基、尤其是低级烷基的式(I)化合物可以通过将其中R是H的相应的式(I)化合物用卤化物、尤其是碘化物如低级烷基碘转化为所述化合物来获得，该反应如下进行在强碱、尤其是碱金属氢化物例如氢化钠的存在下，在适当的非质子溶剂例如N，N-二低级烷基-低级烷酰胺中，优选的温度是0-50℃，例如室温。
其中X是C＝O、y是1、R是芳基、尤其是苯基的式(I)化合物可以通过将其中R是H的相应的式(I)化合物用芳基硼酸、尤其是苯基硼酸转化为所述化合物来获得，该反应如下进行在无水乙酸铜和叔胺例如三低级烷基胺如三乙胺的存在下，在适当的非质子溶剂、尤其是卤代烃如二氯甲烷中，优选的温度是0℃至50℃，例如室温。
具有至少一个成盐基团的式(I)化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的式(I)化合物的盐可以例如通过将化合物用金属化合物、如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐；用有机碱金属或碱土金属化合物、如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；用相应的钙化合物；或者用氨或适合的有机胺进行处理而形成，优选地使用化学计算量或略微过量的成盐剂。式(I)化合物的酸加成盐是以常规方式得到的，例如将化合物用酸或适合的阴离子交换试剂进行处理。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的式(I)化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐、例如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。
盐可以以常规方式转化为游离化合物；例如通过用适合的酸处理可以将金属盐和铵盐转化为游离化合物，例如通过用适合的碱性试剂处理可以将酸加成盐转化为游离化合物。
根据本发明可得到的异构体混合物可以以本身已知的方式分离成单个的异构体；非对映体可以例如通过以下方法分离在多相溶剂混合物中分配，重结晶和/或色谱分离，例如在硅胶上进行色谱分离，或者例如在反相柱上进行中压液相色谱法；外消旋物可以例如通过以下方法分离与光学纯的成盐试剂生成盐，分离可由此获得的非对映异构体混合物，例如通过分步结晶法进行分离，或在旋光活性柱材料上进行色谱处理。
中间体和终产物可以按照标准方法进行后处理和/或纯化，例如利用色谱方法、分布方法、(重)结晶法等。
另外的方法步骤在根据需要进行的另外的方法步骤中，不应参见反应的起始化合物中的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以例如被一个或多个保护基团所保护。然后按照已知方法之一完全或部分除去保护基团。
保护基团和引入与除去它们的方式例如参见″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，London，New York 1973；″Methodender organischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，卷15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和Theodora W.Greene，″Protective Groups inOrganic Synthesis″，John Wiley & Sons，New York 1981。保护基团的特征是它们能够例如通过溶剂解、还原、光解、酸解或者作为替代选择在生理条件下被容易地除去，即，不会发生不需要的二次反应。
但是，式(I)的终产物也可以含有这样的取代基，它们也能够用作制备其它式(I)终产物的原料中的保护基团。因此，除非在上下文中另有说明，否则在本文的范围内只有不构成特定所需式(I)终产物的容易除去的基团被称为“保护基团”。
一般方法条件下列条件一般适用于上下文提及的所有方法，而上文或下文具体提及的反应条件是优选的。
所有上述方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选具体提及的那些反应条件，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；在降低的、正常的或升高的温度下，例如约-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度；在大气压下或者在密封的容器中，如果适当在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
在反应的所有阶段，所生成的异构体混合物可以被分离为单个的异构体，例如非对映异构体或对映体，或者分离为任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如利用与“另外的方法步骤”下所述方法相类似的方法进行分离。
可以从中选择适合于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯例如乙酸乙酯、醚如脂族醚例如乙醚或环状醚例如四氢呋喃或二烷、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤代烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酸酐如低级链烷酸酸酐例如乙酸酐、环状、直链或支链烃如环己烷、己烷或异戊烷或者这些溶剂的混合物例如水溶液，方法描述中另有说明者除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理中，例如色谱处理或分配中。
化合物、包括它们的盐也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
本发明也涉及下述形式的方法，在所述方法中，在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料，并且进行其余的方法步骤；或者在所述方法中，原料在反应条件下生成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式被使用，或者可根据本发明的方法得到的化合物在方法条件下生成并且被在原位进一步加工。在本发明的方法中，优选地使用那些产生本发明开始时所述的尤其有价值的新式(I)化合物的原料。特别优选的是与实施例中所述反应条件相类似的反应条件。
药物组合物本发明也涉及包含式(I)化合物的药物组合物、它们在蛋白激酶依赖性疾病、尤其是上述优选疾病的治疗性(在本发明的更广义的方面还有预防性)处置或治疗方法中的用途、用于所述用途的化合物和药物制剂、尤其是用于所述用途的药物制剂的制备。
本发明也涉及在体内转化为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前体药物。因此，如果适当和有利，任何对式(I)化合物的称谓均应理解为也表示相应的式(I)化合物的前体药物。
本发明的药理学上可接受的化合物可以例如用于制备药物组合物，所述组合物包含作为活性成分的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及与之一起的或与之混合的显著量的一种或多种无机或有机的、固体或液体的、药学上可接受的载体。
本发明也涉及药物组合物，其适合施用于温血动物、尤其是人(或者来自温血动物、尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)，用于治疗或者在本发明的更广义的方面防止(＝预防)响应于蛋白激酶活性抑制的疾病，其包含对所述抑制而言有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物是用于对温血动物(尤其是人)进行肠内如鼻、直肠或口服施用或胃肠外如肌内或静脉内施用的那些药物组合物，其包含单独的或与显著量的药学上可接受的载体一起的有效剂量的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体药动学数据、所治疗的疾病和施用方式。
本发明也涉及治疗响应于蛋白激酶抑制的疾病的方法，其包括施用(对抗所述疾病)预防或尤其是治疗有效量的本发明的式(I)化合物，尤其是施用于由于所述疾病之一需要这类治疗的温血动物、例如人。
施用于温血动物、例如体重约70kg的人的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效剂量优选地是每人每天约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1000mg，该剂量优选地被分为1-3个单剂量，所述单剂量可以例如具有相同的大小。通常，儿童接受成人剂量的一半。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％活性成分。本发明的药物组合物例如可以是单位剂型，例如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂的形式。
本发明的药物组合物是以本身已知的方式制备的，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法制备。
优选地使用活性成分的溶液以及混悬液，尤其是等张的水性溶液或混悬液，例如在包含单独的或与载体例如甲醇一起的活性成分的冻干组合物的情况下，有可能在使用前形成这类溶液或混悬液。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且是以本身已知的方式制备的，例如通过常规的溶解或冻干方法制备。所述溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在油中的混悬液包含常规用于注射目的植物油、合成或半合成油作为油组分。因此尤其可以提及的是液体脂肪酸酯，它们含有作为酸组分的具有8-22个、尤其是12-22个碳原子的长链脂肪酸例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或者相应的不饱和酸例如油酸、反油酸、芥酸、巴西酸(brasidic acid)或亚油酸，如果需要，可加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是单-或多-羟基、例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体，还有尤其是乙二醇和甘油。因此提及下列脂肪酸酯的实例油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、″Labrafil M 2375″(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)，″Miglyol 812″(链长为C8-C12的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，还有尤其是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油，更尤其是花生油。
注射组合物是在无菌条件下以常规方式制备的；这同样适用于将组合物引入安瓿或小瓶中和密封容器。
用于口服施用的药物组合物可以通过以下方法得到合并活性成分与固体载体，如果需要的话将所得混合物制粒，并且如果需要或必要的话在加入适当的赋形剂后，将混合物加工成片剂、糖衣丸芯或胶囊剂。也有可能将它们掺入塑料载体中，以使得活性成分以测量的量进行扩散或释放。
适合的载体尤其有填充剂，如糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙类例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，如淀粉糊例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话和/或崩解剂，如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂尤其有流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有适合的、任选肠溶的包衣，尤其是使用浓糖溶液，其可以包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者在适合有机溶剂中的包衣溶液，或者对于制备肠溶衣而言，使用适合的纤维素制品如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。胶囊剂是由明胶制成的干填充胶囊和由明胶与增塑剂制成的软密封胶囊，所述增塑剂例如甘油或山梨醇。干填充胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，例如还包含填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，如果需要的话还有稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选地溶解或混悬在适合的油性赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，也有可能加入稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或糖衣丸的包衣或胶囊壳中加入染剂或色素，例如用于区分目的或者指示活性成分的不同剂量。
组合式(I)化合物也可以有利地用于与其它抗增殖剂组合。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶(lipid phosphatase)活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型(Ras oncogenic isoform)抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性肿瘤的药物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEMODAL)；和亚叶酸。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，以及特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、gimatecan、伊立替康、9-硝基喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM 26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛；长春花属生物碱，例如长春花碱，尤其是硫酸长春花碱、长春新碱，尤其硫酸长春新碱和长春烯碱、discodermolides、秋水仙碱和埃坡霉素类(epothilones)及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公开的那样得到。也包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。还尤其包括辛二酰苯胺(Suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化剂如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。也包括单克隆抗体曲妥单抗，其可以例如以其市售形式、例如以商标HERCEPTIN市售的形式施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物；或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂激酶抑制剂，例如a)靶向于、降低或抑制血小板源生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受体的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物；d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；PD180970；AG957；NSC680410；或来自ParkeDavis的PD173955；j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK，SRC，JAK，FAK，PDK和Ras/MAPK家族成员、PI(3)激酶家族成员或与PI(3)激酶相关的激酶家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选地是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其药学上可接受的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自下组的任何化合物Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；TyrphostinB44(+)对映体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，为均聚物或杂二聚物)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般性地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983、尤其是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物。
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂激酶抑制作用无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酸。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIA市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(所述同工型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性肿瘤的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由普遍存在的蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-一种格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性(multispecific)抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C-一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2’-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。
靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性的化合物尤其是抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物；来自Ariad的AP23573；依维莫司(CERTICAN)；和西罗莫司。
本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂是指靶向于、治疗或抑制促生长素抑制素受体的物质，例如奥曲肽(octreoride)和SOM230。
肿瘤细胞损害手段是指诸如电离放射等手段。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式出现的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principlesand Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，248-275页(1993)。
本文所用的术语EDG结合剂表示调控淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如FTY720。
CERTICAN(依维莫司，RAD)是一种研究中的新的增殖信号抑制剂，它防止T-细胞和血管平滑肌细胞的增殖。
术语核苷酸还原酶抑制剂是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合使用对抗ALL)和/或喷托他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，953-961页(1994)中所提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中所公开的化合物。
特别是还包括以下文献中所公开的那些VEGF的化合物、蛋白质或抗体WO 98/35958，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐，或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947；Prewett等人，Cancer Res，第59卷，5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad SciUSA，第93卷，14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，14-21页(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202；O’Reilly等人，Cell，第79卷，315-328页(1994)中所述的ANGIOSTATIN；O’Reilly等人，Cell，第88卷，277-285页(1997)中所述的ENDOSTATIN；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或者抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体(aptamer)，例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和Avastan。
本文所用的光动力疗法是指使用某些已知为光增敏剂的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如VISUDYNE和卟吩姆钠等物质进行的治疗。
本文所用的血管抑制性(angiostatic)甾族化合物是指阻滞或抑制血管生成的物质，如，例如阿奈可他、去炎松、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇、去氧可的松、17α-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指诸如例如氟轻松、地塞米松等物质。
其它化疗剂包括但不限于植物生物碱、激素药和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或者混杂物质或具有其它作用机理或作用机理未知的物质。
本发明的化合物也可用作辅助治疗剂，用于与其它药物组合使用，如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药，特别是在阻塞性或炎性气道疾病如上文所述的那些疾病的治疗中，例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需给药剂量或可能副作用的手段。本发明的化合物可以在固定药物组合物中与其它药物混合，或者可以在其它药物施用前、施用的同时或者施用后被独立地施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所述的本发明的化合物和所述的药物位于相同或不同的药物组合物中。
适合的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质类固醇，如布地缩松、丙酸倍氯米松(beclamethasone)、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫米松或者WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述的甾族化合物、非甾族糖皮质激素受体激动剂如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述的那些；LTB4拮抗剂如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)，T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和WO 92/19594、WO93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所述的那些；A2a激动剂如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083中所述的那些；以及A2b拮抗剂如WO 02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺受体激动剂如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗和它们药学上可接受的盐，和WO 0075114中的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，将该文献引用本文作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物 和其药学上可接受的盐，以及WO 04/16601中的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)和WO 04/033412中的化合物。
适合的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(tiotropium)盐和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴铵，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
适合的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、地氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明、盐酸甲美芳铵、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中所公开的那些。
本发明化合物与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂，如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和以下文献中所述的CCR-5拮抗剂US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“The Merck Index”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)获得。
上述可以与式(I)化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。
式(I)化合物也可以有利地用于与已知的治疗过程组合，例如激素类物质施用或者尤其是放射。式(I)化合物特别可用作放射致敏剂，尤其是用于治疗对放射疗法敏感性差的癌症。
“组合”意指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合施用的组分包(kit of parts)，其中式(I)化合物和组合伴侣可以被在同一时间独立地施用或者在一定的时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其允许各组合伴侣显示出合作作用，例如协同作用，或其任意组合。
实施例下列实施例用于举例说明本发明，而不限制其范围。
缩写Boc叔丁氧羰基 Prep.HPLC 制备型HPLC反相C18conc. 浓的 sat. 饱和DMFN，N-二甲基甲酰胺 RT 室温EtOAc 乙酸乙酯 tretHPLC保留时间(分钟)ES-MS 电喷射质谱 TFA三氟乙酸Grad 梯度 THF四氢呋喃HPLC 高压液相色谱mL 毫升m.D. 熔点MS 质谱如果没有给出温度值，则反应在环境温度(室温)下进行。
溶剂的比例(例如在洗脱剂或溶剂混合物中)以体积比给出(v/v)。
HPLC线性梯度在A＝H2O/TFA 1000∶1与B＝乙腈/TFA 1000∶1之间。
Grad 120-100％B 5分钟，100％B 1.5分钟，色谱柱Nucleosil 100-3C18反相，70mm×4mm，粒径3μm，(Macherey & Nagel，Düren，德国)；流速1.25ml/min.；检测215nM。
Grad 22-100％B 4.5分钟，100％B 1分钟，色谱柱ChromolithPerformance 100mm×4.5mm(Merck，Darmstadt，德国)；流速2mL/min.；检测215nM。
Grad 32-100％B 7分钟，100％B 3分钟，色谱柱Nucleosil C18反相，250mm×4.6mm(SMT，Burkard Instruments，Dietikon，瑞士)，粒径5μm，100；流速2.0mL/min.；检测215nM。
实施例12-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺将74mg(0.151mmol){2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例1h)溶于2mL TFA-H2O(19∶1或1∶1)，用分析型HPLC监测反应的进展。完全除去Boc保护基团后，蒸发溶剂至干，将残余物通过prep.HPLC纯化。浓缩纯的级分，用NaHCO3碱化，用乙酸乙酯萃取(3×)。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺，为灰白色固体ES-MS389(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.98分钟(Grad 1)。
实施例1a5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸将25g(16mmol)2-氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)在H2O-HCl(37％)(10∶1)中的混悬液搅拌8小时，然后过滤(溶液A)。将8.17g(255mmol)硝基甲烷(Fluka，Buchs，瑞士)历经10分钟加入到冰浴冷却的35g冰与15.3g(382mmol)NaOH的混合物中。在0℃下搅拌1小时并在RT下搅拌1小时后，在0℃下将溶液加入到28g冰与42mL HCl(37％)中(溶液B)。合并溶液A和B，将反应混合物在RT下搅拌18小时。滤出黄色沉淀，用H2O洗涤。将5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸在40℃下真空干燥。ES-MS287，289(M+H)+，Br模式。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7-14.6(br，s，1H)，12.94(d，1H)，8.07(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.71(d，1H)，6.76(d，1H)；分析型HPLCtret＝3.93分钟(Grad 1)。
实施例1b6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇将在129mL(152mmol)乙酸酐中的29g(101mmol)5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸(实施例1a)和11.9g(121mmol)乙酸钾在120℃下搅拌1.5小时。滤出沉淀，用乙酸洗涤直至滤液无色，然后用H2O洗涤。将6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇真空干燥。ES-MS269，271(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.01分钟(Grad 1)。
实施例1c6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉将在58mL(230mmol)POCl3中的7.8g(29mmol)6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇(实施例1b)在120℃下搅拌2小时。将混合物冷却至RT，缓慢倒入冰水中。滤出沉淀，用冰冷的水洗涤，溶于CH2Cl2。将有机相用冷盐水洗涤，弃去水相。用MgSO4干燥后，蒸发有机溶剂至干，得到6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉。
1H NMR(CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.54(d，1H)，8.04(d，1H)，7.96(dd，1H)；分析型HPLCtret＝4.32分钟(Grad 2)。
实施例1d[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯如J Med Chem，第35卷，4264页(1992)所述得到[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；ES-MS237(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.54分钟(Grad 2)。
实施例1e{2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯将0.66g(2.31mmol)6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)和0.60g(2.54mmol)[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例1d)溶于7mL乙酸，搅拌1小时。此后，加入水，滤出黄色沉淀，用H2O洗涤。将固体溶于EtOAc-THF(3∶1)，用含水NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发有机相至干，得到{2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。ES-MS487，489(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.92分钟(Grad 2)。
实施例1f{2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在1.1巴H2下，在0.5g阮内镍的存在下，将1.1g(2.26mmol){2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例1e)置于26mL MeOH-THF(2∶1)中达3小时。反应完成后，滤出催化剂，蒸发滤液至干，得到{2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，为黄色泡沫状物。ES-MS457，459(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.41分钟(Grad 2)。
实施例1g{2-[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯将在30mL原甲酸三乙酯中的1.03g(2.26mmol){2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在105℃下加热2小时，然后在真空中蒸发至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 3∶197至1∶24)，得到{2-[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，为粉红色泡沫状物。ES-MS467，469(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.36分钟(Grad 2)。
实施例1h{2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在氩气氛下，向在0.25mL二烷中的80mg(0.171mmol){2-[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例1g)、1mg(0.0053mmol)CuI与3mg(0.0078mmol)双(苄腈)氯化钯(II)中加入在二烷中的21mg(0.205mmol)苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)、0.05mL(0.012mmol)0.25M三叔丁基膦以及20.3mg(0.205mmol)二异丙胺。将反应混合物搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 99∶1至193∶7)，得到{2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，为油状物。ES-MS489(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.76分钟(Grad 1)。
通过如实施例1h所示使{2-[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例1g)与适当的炔烃反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表1)。
实施例2 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例3 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；实施例4 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；实施例5 5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶(实施例5a)；实施例6 5-乙炔基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例6a)；实施例7 4-乙炔基-苯磺酰胺(实施例7a)。
表1


实施例5a5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶向2.2g(10.6mmol)2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例5b)在25mL THF中的冷溶液中缓慢加入3.68g(11.7mmol)四丁基氟化铵三水合物在5mL H2O中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc(20∶1)至(10∶1))，得到棕色油状物。在减压下进行bulb to bulb蒸馏，得到5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶，为无色液体。ES-MS134(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.39分钟(Grad 2)。
实施例5b2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶在氩气氛下，向在10mL二烷中的41mg(0.213mmol)CuI与122mg(0.319mmol)双(苄腈)氯化钯(II)中加入在二烷中的2g(10.6mmol)5-溴-2-甲氧基-吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)、1.25g(12.8mmol)三甲基硅烷基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)、2.55mL(0.638mmol)0.25M三叔丁基膦以及1.3g(12.8mmol)二异丙胺。将反应混合物搅拌12小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc(20∶1)至(10∶1))，得到2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶，为棕色油状物。ES-MS206(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.85分钟(Grad 2)。
实施例6a5-乙炔基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯使用5-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(Fluka，Buchs，瑞士)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如实施例5a所述得到5-乙炔基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，分析型HPLCtret＝3.71分钟(Grad 2)。
实施例7a4-乙炔基-苯磺酰胺使用4-溴-苯磺酰胺(Fluka，Buchs，瑞士)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如实施例5a所述得到4-乙炔基-苯磺酰胺。ES-MS180(M-H)+；分析型HPLCtret＝2.65分钟(Grad 2)。
按照实施例1h使用[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例8a)和适当的炔烃，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表2)。
实施例8 苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例9 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例10 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；实施例11 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；实施例12 5-乙炔基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例6a)；实施例13 4-乙炔基-苯磺酰胺(实施例7a)。
表2


实施例8a[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在1.1巴H2下，在44℃下，将2g(11.4mmol)3-(4-硝基-苯基)-丙腈(实施例8b)和0.5g阮内镍置于40mL THF-[MeOH/NH3(5％)](1∶1)中达36小时。反应完成后，滤出催化剂，在真空中蒸发滤液。将残余物溶于20mL THF和15mL饱和NaHCO3水溶液。将该溶液用冰浴冷却，历经1小时加入在10mL THF中的2.23g(10.2mmol)(Boc)2O(Fluka，Buchs，瑞士)。将反应混合物在RT下搅拌1.5小时，用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc，2∶1至1∶1)，得到[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，为油状物。ES-MS251(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.85分钟(Grad 1)。
实施例8b3-(4-硝基-苯基)-丙腈将在110mL乙醇中的10.12g(44mmol)1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和2.16g(44mmol)NaCN回流16小时。在真空中蒸发反应混合物，通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2)，得到3-(4-硝基-苯基)-丙腈，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(m，2H)，7.62(m，2H)，3.06(d，2H)，2.92(d，1H)；分析型HPLCtret＝3.83分钟(Grad 1)。
如实施例1所述合成了下列化合物(参见表3)，在实施例1c中使用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(在实施例1a中以2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸(实施例14a)为原料用类似于6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)的方法得到)，在实施例1h中使用所需的炔烃。
实施例14 苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例15 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例16 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；实施例17 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；实施例18 5-乙炔基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例6a)；实施例19 4-乙炔基-苯磺酰胺(实施例7a)。
表3

实施例14a2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸将34.2g(200mmol)2-氨基-4-氯苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)溶于1900mL甲醇，在-70℃下冷却该溶液。向搅拌着的溶液中缓慢加入溶于110mL甲醇的11.2mL(218mmol)溴。3小时后，将溶液加入到冰水中，用乙醚萃取水相。合并有机部分，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸。2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸m.p.228-230℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，6.95(s，1H)。
如实施例1所述合成了下列化合物(参见表4)，在实施例1c中以6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉为原料，在实施例1d中以[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例8a)为原料，在实施例1h中使用所需的炔烃。
实施例20 苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例21 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例22 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；实施例23 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；实施例24 5-乙炔基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例6a)；实施例25 4-乙炔基-苯磺酰胺(实施例7a)。
表4


如实施例1所述合成了下列化合物(参见表5)，在实施例1c中使用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(在实施例1a中以2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸(实施例26a)为原料用类似于6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)的方法得到)，在实施例1h中使用所需的炔烃。
实施例26 苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例27 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例28 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；实施例29 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；实施例30 5-乙炔基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例6a)；实施例31 4-乙炔基-苯磺酰胺(实施例7a)。
表5


实施例26a2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸从2-氨基-4-氟苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)开始，如实施例14a所述得到2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸。2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸；m.p.216-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，1H)，6.64(d，1H)。
如实施例1所述合成了下列化合物(参见表6)，在实施例1g中使用原乙酸三乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)、原丙酸三乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)或原丁酸三甲酯(Fluka，Buchs，瑞士)，在实施例1h中使用所需的炔烃。
表6

实施例383-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺将在2mL TFA-H2O(19∶1)中的71mg(0.141mmol){3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例38b)搅拌10分钟。蒸发溶剂至干，将残余物通过prep.HPLC纯化。浓缩纯的级分，用NaHCO3碱化，用乙酸乙酯萃取(3×)。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺，为灰白色固体；ES-MS405(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.00分钟(Grad 1)。
实施例38b{3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯将在1.8mL DMF和0.364mL(0.364mmol)1M碳酸钾水溶液中的70mg(0.145mmol){3-[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例8的合成中间体)、32mg(0.218mmol)反式-苯基乙烯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)和6mg(0.009mmol)双(三苯膦基)氯化钯(II)于100℃在氩气氛下搅拌1小时。此后，将反应混合物冷却至RT，用饱和NaHCO3水溶液处理，用EtOAc萃取(2×)。合并有机层，用盐水洗涤(3×)，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH(99∶1)至(193∶7))，得到{3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，为固体。ES-MS505(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.71分钟(Grad 1)。
从{3-[4-(8-溴-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例14的合成中间体，即实施例14步骤1g的产物)或{2-[4-(8-溴-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例20的合成中间体，即实施例20步骤1g的产物)开始，如实施例38所述合成了下列化合物(参见表7)。
表7

通过如实施例1h所示使{2-[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例1g)与所需的炔烃反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表8)。
实施例41 5-乙炔基-2-氟-吡啶(实施例41a)；实施例42 4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉(实施例42a)；实施例43 (5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺(实施例43a)。
表8

实施例41a5-乙炔基-2-氟-吡啶使用5-溴-2-氟吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如实施例5a所述得到标题化合物。分析型HPLCtret＝3.03分钟(Grad 2)。
实施例42a4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉使用4-(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉(实施例42b)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如实施例5a所述得到标题化合物。ES-MS189(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.09分钟(Grad 2)。
实施例42b4-(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉将3.0g(12.7mmol)2，5-二溴吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)悬浮在15.0mL(172mmol)吗啉中。将混合物在120℃下微波加热100分钟。此后，加入150mL乙酸乙酯，将溶液用0.1N盐酸、水、0.1N NaOH和水洗涤。蒸发有机相至干，得到标题化合物；ES-MS243(M+H)+。
实施例43a(5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺使用(5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺(实施例43b)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如实施例5a所述得到标题化合物。ES-MS147(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.90分钟(Grad 2)。
实施例43b4-(5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺使用二乙醇胺(Fluka，Buchs，CH)代替吗啉，如实施例42b所述得到标题化合物。ES-MS201，203(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝1.94分钟(Grad 2)。
实施例443-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺如实施例1所述得到标题化合物，在实施例1e中使用[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例8a)，在实施例1g中使用原乙酸三乙酯。ES-MS418(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.28分钟(Grad 2)。
使用原碳酸四甲酯(Aldrich，Buchs，瑞士)(实施例45a)、环丙烷甲醛(Aldrich，Buchs，瑞士)(实施例46a)或异丁醛(Aldrich，Buchs，瑞士)(实施例47a)进行{2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例1f)的另一种环化，如实施例1所述合成了下列化合物(参见表9)。
表9

实施例45a{2-[4-(8-溴-2-甲氧基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯将229mg(0.5mmol){2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例1f)、205mg(1.5mmol)原碳酸四甲酯和30mg(0.5mmol)乙酸在75℃下加热1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 98∶2至96∶4)，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物。ES-MS497，499(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.44分钟(Grad 2)。
实施例46a{2-[4-(8-溴-2-环丙基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯将在5mL CH2Cl2中的229mg(0.5mmol){2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例1f)、88mg(1.25mmol)环丙烷甲醛和15mg(0.25mmol)乙酸在RT下搅拌44小时，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 99∶1至96∶4)，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。ES-MS507，509(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.56分钟(Grad 2)。
实施例47a{2-[4-(8-溴-2-异丙基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯使用异丁醛(Fluka，Buchs，瑞士)代替环丙烷甲醛，如实施例46a所述得到标题化合物。ES-MS510.9，512.9(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝7.51分钟(Grad 3)。
通过如实施例1e所述使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与适当的苯胺反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表10)。
实施例48[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-环丙基-氨基甲酸叔丁酯(实施例48a)；实施例49[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例49a)；实施例50[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例50a)；实施例51[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例51a)。
表10

实施例48a[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-环丙基-氨基甲酸叔丁酯在1.1巴H2下，在RT下，将2.13g(6.91mmol)环丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例48b)和220mg Pd/C 10％置于60mLMeOH中达1小时。反应完成后，滤出催化剂，在真空中蒸发滤液，得到标题化合物，为油状物。ES-MS277(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.25分钟(Grad 1)。
实施例48b环丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向在17mL THF中的1.8g(8.73mmol)环丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺(实施例48c)与2.86g(13.1mmol)(Boc)2O(Fluka，Buchs，瑞士)中加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)。将反应混合物在RT下搅拌2小时，然后用EtOAc萃取(2×)。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc 8∶1至7∶1)，得到标题化合物，为油状物。ES-MS307(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.44分钟(Grad 1)。
实施例48c环丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺将在2mL乙腈中的2.1g(9.13mmol)1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(Fluka，Buchs，CH)与2.88g(92.7mmol)环丙胺(Fluka，Buchs，瑞士)在45℃下加热2小时，然后在RT下搅拌17小时。将反应混合物用1M K2CO3水溶液猝灭，用乙醚萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到标题化合物，为油状物。ES-MS207(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.40分钟(Grad 1)。
实施例49a[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯从甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例49b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS251(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.87分钟(Grad 1)。
实施例49b甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯从甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺(实施例49c)开始，如实施例48b所述得到标题化合物；ES-MS281(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.06分钟(Grad 1)。
实施例49c甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺从8M甲胺的EtOH溶液(Fluka，Buchs，CH)开始，如实施例48c所述得到标题化合物；ES-MS181(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.89分钟(Grad1)。
实施例50a[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯从[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例50b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS292(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.41分钟(Grad 2)。
实施例50b[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯将在1.5mL DMSO中的212mg(1.5mmol)4-氟-硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)、331mg(1.65mmol)哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich，Buchs，瑞士)和415mg(3mmol)K2CO3在RT下搅拌1.5小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc 4∶1至0∶1)，得到标题化合物，为黄色固体。ES-MS322(M+H)+。
实施例51a[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯从[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例51b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS306(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.41分钟(Grad 2)。
实施例51b[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯从哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(Acros，Morris Plains，USA)开始，如实施例50b所述得到标题化合物；ES-MS336(M+H)+。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与适当的苯胺反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表11)。
实施例52 N-(4-氨基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(Aldrich，Buchs，CH)实施例53 (4-氨基-苯基)-甲磺酰胺(Lancaster，Newgate，UK)实施例54 4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-苯基胺(实施例54a)实施例55 4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺(实施例55a)实施例56 (4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例56a)实施例57 (4-氨基-2-氯-苯基)-乙腈(实施例57a)实施例58 (4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈(实施例58a)实施例59 (4-氨基-2-甲基-苯基)-乙腈(实施例59a)实施例60 (3-氨基-苯基)-乙腈(实施例60a)表11


实施例54a4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-苯基胺从1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氮杂环丁烷(实施例54b)开始，如实施例48b所述得到标题化合物；ES-MS177(M+H)+。
实施例54b1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氮杂环丁烷从氮杂环丁烷(Fluka，Buchs，CH)开始，如实施例48c所述得到标题化合物；ES-MS207(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.28分钟(Grad 2)。
实施例55a4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺从1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷(实施例55b)开始，如实施例48b所述得到标题化合物；ES-MS191(M+H)+。
实施例55b1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷从吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)开始，如实施例48c所述得到标题化合物；ES-MS221(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.34分钟(Grad 1)。
实施例56a(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈将2.86g(21mmol)N-氯琥珀酰亚胺加入到搅拌着的2.67g(20mmol)(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich，Buchs，CH)在30mL异丙醇中的溶液中。将溶液回流1小时，然后在真空中除去溶剂。将粗产物溶于EtOAc和水。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中浓缩。将粗残余物通过二氧化硅色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物；ES-MS167(M+H)+。
实施例57a(4-氨基-2-氯-苯基)-乙腈在1.1巴H2下，在RT下，将2.55g(13mmol)(2-氯-4-硝基-苯基)-乙腈(实施例57b)和1g阮内镍置于75mL MeOH中达7小时。反应完成后，滤出催化剂，蒸发滤液至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc10∶1至2∶1)，得到标题化合物，为微黄色固体ES-MS167(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.11分钟(Grad 1)。
实施例57b(2-氯-4-硝基-苯基)-乙腈将在8mL DMSO中的2.94g(26mmol)氰基乙酸乙酯(Fluka，Buchs，CH)和1.66g(26mmol)KOH搅拌1小时，然后加入3.51g(20mmol)2-氯-1-氟-4-硝基-苯(Aldrich，Buchs，CH)，将反应混合物在RT下搅拌7.5小时。加入37％HCl水溶液和5.6mL乙酸，将反应混合物在回流下加热3小时，然后用H2O猝灭，用乙醚萃取(2×)。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc 10∶1至6∶1)，得到标题化合物，为凝胶状固体ES-MS195(M-H)-；分析型HPLCtret＝4.01分钟(Grad 1)。
实施例58a(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈在1.1巴H2下，将1.13g(6.4mmol)(3-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈(实施例58b)和110mg 5％披钯炭置于30mL MeOH中达30分钟。反应完成后，滤出催化剂，在真空中蒸发滤液至干，得到标题化合物，为橙色固体。ES-MS147(M+H)+；分析型HPLCtR＝1.73分钟(Grad 2)。
实施例58b(3-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈从4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)开始，如实施例57b所述得到标题化合物；ES-MS175(M-H)-；分析型HPLCtret＝3.90分钟(Grad 1)。
实施例59a(4-氨基-2-甲基-苯基)-乙腈从(2-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈(实施例59b)开始，如实施例58a所述得到标题化合物；ES-MS147(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.75分钟(Grad2)。
实施例59b(2-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈从4-氟-3-甲基-1-硝基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)开始，如实施例57b所述得到标题化合物；ES-MS175(M-H)-；分析型HPLCtret＝3.91分钟(Grad 1)。
实施例60a(3-氨基-苯基)-乙腈如实施例48a所述，通过3-硝基苯基乙腈(Aldrich，Buchs，瑞士)的氢化作用得到标题化合物；ES-MS133(M+H)+。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺(实施例61a)反应并且在实施例1g中使用下列试剂，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表12)。
实施例61 原甲酸三乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)；实施例62 原乙酸三乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)，如实施例32；
实施例63 原碳酸四甲酯(Aldrich，Buchs，瑞士)，如实施例45a；实施例64 二氯亚甲基二甲基氯化亚铵(dichloromethylenedimethylimmonium chloride)(Fluka，Buchs，瑞士)(实施例64a)。
表12

实施例61a4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺从二甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺(实施例61b)开始，如实施例48b所述得到标题化合物；ES-MS179(M+H)+。
实施例61b二甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺从5.6M二甲胺的EtOH溶液(Fluka，Buchs，瑞士)开始，如实施例48c所述得到标题化合物；ES-MS165(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.86分钟(Grad 1)。
实施例64a{8-溴-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}-二甲基-胺通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺(实施例61a)反应，如实施例1所述得到6-溴-N-4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-喹啉-3，4-二胺，将193mg(0.5mmol)6-溴-N-4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-喹啉-3，4-二胺溶于5mL NMP，向搅拌着的该溶液中加入251mg(1.5mmol)二氯亚甲基二甲基氯化亚铵(Fluka，Buchs，瑞士)。将混合物在RT下搅拌15分钟，然后加入50mL EtOAc。将有机相用0.1N NaOH水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过中压液相色谱纯化，得到标题化合物。ES-MS437.5，439.4(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝5.25分钟(Grad 3)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(Acros，Morris Plains，USA)反应并且如实施例1g或实施例32所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表13)。
表13

实施例672-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(1-氧基-吡啶-3-基乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉使用3-乙炔基-吡啶1-氧化物(实施例67a)代替3-乙炔基-吡啶，如实施例66所述得到标题化合物；ES-MS475(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.24分钟(Grad 2)。
实施例67a3-乙炔基-吡啶1-氧化物向用冰浴冷却的在40mL CH2Cl2中的400mg(3.88mmol)3-乙炔基-吡啶(Fluka，Buchs，瑞士)中加入1.41g(4.65mmol)57％间-氯过苯甲酸。然后将反应在0℃下搅拌1小时，在RT下搅拌3小时。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液处理，用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 99∶1至94∶6)，得到标题化合物，为灰白色固体；分析型HPLCtret＝1.67分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(实施例68a)反应并且如实施例1g或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表14)。
表14

实施例68a4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺通过如实施例67a所述将1-甲基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪(实施例68b)氢化得到标题化合物；ES-MS206(M+H)+。
实施例68b1-甲基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪向3g(13.9mmol)4-硝基苄基溴(Flukla，Buchs，瑞士)在10mL DMF中的溶液中加入3.08mL(27.8mmol)N-甲基哌嗪和4.8g(34.7mmol)K2CO3，将混合物在80℃下搅拌4.5小时。此后，加入150mL EtOAc，将溶液用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物。ES-MS236(M+H)+。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(实施例70a)反应并且如实施例1g、实施例32或实施例45所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表15)。
表15

实施例70a3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺从1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(实施例70b)开始，如实施例50a所述得到标题化合物；ES-MS210(M+H)+。
实施例70b1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪从3，4-二氟-硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)和N-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)开始，如实施例50b所述得到标题化合物；ES-MS240(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.47分钟(Grad 2)。
通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与所需的苯胺反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表16)。
实施例73 4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例73a)；实施例74 4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例74a)。
表16

实施例73a4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯从4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例73b)开始，如实施例50a所述得到标题化合物；ES-MS278(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.71分钟(Grad 2)。
实施例73b4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯从哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Fluka，Buchs，CH)开始，如实施例50b所述得到标题化合物；ES-MS308(M+H)+。
实施例74a4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯从4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例74b)开始，如实施例50a所述得到标题化合物；ES-MS296(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.87分钟(Grad 2)。
实施例74b4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯从3，4-二氟-硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)开始，如实施例50b所述得到标题化合物；ES-MS326(M+H)+。
实施例751-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉将在2mL CH2Cl2-MeOH(5∶1)中的80mg(0.173mmol)1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例74)、27mg(0.173mmol)碘乙烷和34mg(0.259mmol)乙基-二异丙基-胺在RT下搅拌5天，然后加入8mg(0.052mmol)碘乙烷，将反应混合物在RT下搅拌2天。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过prep.HPLC纯化。浓缩纯的级分，用NaHCO3碱化，用EtOAc萃取(3×)。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物。ES-MS491(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.42分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与5-氨基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈(实施例76a)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表17)。
表17

实施例76a5-氨基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈从2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-苄腈(实施例76b)开始，如实施例50a所述得到标题化合物；ES-MS217(M+H)+。
实施例76b2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-苄腈将在12mL DMF中的1g(6.02mmol)2-氟-5-硝基-苄腈(Aldrich，Buchs，瑞士)、663mg(6.62mmol)N-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，CH)和2.5g(18.1mmol)K2CO3在RT下搅拌30分钟，然后蒸发反应混合物至干。将残余物用水处理，用EtOAc萃取(2×)。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(3×)，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH-NEt3196∶4∶1至193∶7∶1)，得到标题化合物，为黄色固体ES-MS247(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.38分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例80a)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表18)。
表18

实施例80a4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯从4-(2-氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例80b)开始，如实施例50a所述得到标题化合物；ES-MS303(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.99分钟(Grad 2)。
实施例80b4-(2-氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯SH-242将在5mL DMSO中的1g(6.02mmol)2-氟-5-硝基-苄腈(Aldrich，Buchs，瑞士)、1.23g(6.62mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)和1.17g(9.3mmol)乙基二异丙基胺在RT下搅拌30分钟，然后将反应混合物用水处理，用EtOAc萃取(2×)。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色固体分析型HPLCtret＝4.06分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与3-氨基-苄腈(Fluka，Buchs，瑞士)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表19)。
表19

实施例883-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺从3-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺(实施例88a)开始，如实施例52所述得到标题化合物；ES-MS376(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.17分钟(Grad 2)。
实施例88a3-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺在1.1巴H2下，在42℃下，将240mg(0.687mmol)3-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈(实施例88的中间体；ES-MS350(M+H)+)和0.1g阮内镍置于6mL THF-[MeOH/NH3(5％)](1∶1)中达10小时。反应完成后，滤出催化剂，在真空中蒸发滤液，得到标题化合物，为灰白色固体ES-MS353，355(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.19分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-氨基-苄腈(Fluka，Buchs，瑞士)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表20)。
表20

通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich，Buchs，瑞士)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例36、实施例45、实施例64或实施例98a所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表21)。
表21

实施例98a{4-[8-溴-2-(3-二甲基氨基-丙基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈将33mg(0.078mmol){4-[8-溴-2-(3-羟基-丙基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈(实施例98b)溶于3mL无水吡啶，将该溶液冷却至-18℃。向该溶液中加入69mg(0.35mmol)对-甲苯磺酰氯，将混合物在-18℃下搅拌3天。此后，加入50mL EtOAc，将溶液用水萃取。蒸发有机相至干，将残余物溶于2mL乙醇。向该溶液中加入0.28mL(0.16mmol)二甲胺，将混合物回流1小时。此后，蒸发混合物至干，将残余物通过中压液相色谱纯化，得到标题化合物；ES-MS448，450(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝5.62分钟(Grad 3)。
实施例98b{4-[8-溴-2-(3-羟基-丙基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈将0.23mL(0.23mmol)硼烷四氢呋喃复合物溶液加入到90mg(0.21mmol)3-[8-溴-1-(4-氰基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-丙酸(实施例98c)在5mL THF中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时。此后，用95％TFA猝灭反应，然后加入2N NaOH调节pH至9-10。用EtOAc萃取混合物，将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物。ES-MS421，423(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝5.95分钟(Grad 3)。
实施例98c3-[8-溴-1-(4-氰基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-丙酸使用[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙腈(实施例93的中间体；ES-MS353，355(M+H)+，Br模式)和琥珀醛酸(succinaldehydic acid)(Fluka，Buchs，瑞士)，如实施例46a所述得到标题化合物；ES-MS436.8(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.98分钟(Grad 3)。
使用如实施例42或实施例67所示的所需炔烃，如实施例92所述制备了下列化合物(参见表22)。
表22

使用[4-(4-氨基-8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例101a)或[4-(8-溴-4-甲基氨基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例102a)，如实施例93所述制备了下列化合物(参见表23)。
表23

实施例101a[4-(4-氨基-8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈将172mg(0.433mmol)[4-(8-溴-4-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例101b)和3mL(6mmol)2M NH3的MeOH溶液在130℃下于微波炉中加热10小时，然后蒸发反应混合物至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至96∶4)，得到标题化合物，为微棕色固体ES-MS378，380(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.96分钟(Grad 2)。
实施例101b[4-(8-溴-4-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈将在8mL甲苯-DMF(39∶1)中的300mg(0.791mmol)[4-(8-溴-5-氧基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例101c)和364mg(2.37mmol)POCl3在70℃下加热4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc萃取(2×)。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到标题化合物，为微棕色固体ES-MS397，399(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.81分钟(Grad 2)。
实施例101c[4-(8-溴-5-氧基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈将在10mL氯仿中的340mg(0.936mmol)[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例93的中间体；ES-MS363，365M(+H)+)、119mg(1.12mmol)Na2CO3和312mg(1.03mmol)57％间-氯过苯甲酸在RT下搅拌20小时。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液猝灭，用CH2Cl2萃取(2×)。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到标题化合物，为橙色固体ES-MS379，381(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.06分钟(Grad 2)。
实施例102a[4-(8-溴-4-甲基氨基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈使用8M甲胺的EtOH溶液在120℃下反应2小时，如实施例101a所述得到标题化合物；ES-MS392，394(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.00分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈(实施例103a)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表24)。
表24

实施例103a(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈在1.1巴H2下，将1.55g(8.6mmol)(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(实施例103b)和160mg 5％披钯炭置于45mL MeOH中达4小时。反应完成后，滤出催化剂，在真空中蒸发滤液至干，得到标题化合物，为棕色固体分析型HPLCtR＝1.76分钟(Grad 2)。
实施例103b(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈将在10mL DMF中的1.59g(10mmol)3，4-二氟-1-硝基苯、1.9g(13.8mmol)微细粉碎的K2CO3、16.6mg(0.1mmol)KI和1.24g(11mmol)氰基乙酸乙酯在RT下搅拌4小时，然后在50℃下搅拌1小时，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用1M柠檬酸水溶液猝灭，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。在100℃下，将残余物用1mL HCl(37％)在10mL H2O-乙酸(3∶1)中的溶液处理8小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用乙醚萃取。合并有机层，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中蒸发有机相至干，得到标题化合物，为淡黄色固体ES-MS179(M-H)-，分析型HPLCtR＝3.69分钟(Grad 2)；通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈(实施例107a)反应并且如实施例1g、实施例32或实施例45所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表25)。
表25


实施例107a(2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈在1.1巴H2下，在RT下，将3.8g(20mmol)2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈(实施例10b)和1g阮内镍置于50mL THF-MeOH(1∶1)中达4小时。反应完成后，滤出催化剂，蒸发滤液至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc 3∶1至1∶2)，得到标题化合物，为油状物ES-MS161(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.13分钟(Grad 2)。
实施例107b2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈向在37.5mL CH2Cl2中的4.5g(27.8mmol)(4-硝基-苯基)-乙腈(Fluka，Buchs，瑞士)、500mg(1.55mmol)、四丁基溴化铵(Fluka，Buchs，瑞士)和13g(91.6mmol)碘甲烷中加入在37.5mL水中的3g(75mmol)NaOH。将反应混合物在RT下搅拌12小时，然后分离有机层，用MgSO4干燥，蒸发至干。将残余物溶于乙醚，用黑炭处理30分钟，用硅藻土过滤，在真空中蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体分析型HPLCtret＝3.60分钟(Grad2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(实施例109a)反应并且如实施例1g、实施例32或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表26)。
表26


实施例110a2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈从2-(2-氟-4-硝基-苯基)-2-甲基-丙腈(实施例110b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS251(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.87分钟(Grad 2)。
实施例110b2-(2-氟-4-硝基-苯基)-2-甲基-丙腈从(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(实施例103a)开始，如实施例107b所述得到标题化合物；分析型HPLCtret＝3.64分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例113a)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表27)。
表27


实施例113a3-(4-氨基-苯基)-丙腈将0.78g(4.4mmol)3-(4-硝基-苯基)-丙腈(实施例113b)溶于40mLMeOH∶THF(1∶1)，于50mg Pd-C 10％的存在下、在RT下氢化。反应完成后，滤出催化剂，用甲醇洗涤。蒸发有机溶剂至干，得到标题化合物；ES-MS147.3(M+H)+。
实施例113b3-(4-硝基-苯基)-丙腈将3.45(15mmol)4-硝基苯乙基溴溶于50mL乙醇，加入0.81g(16.5mmol)氰化钠。将溶液在RT下搅拌4小时，然后蒸发至干。将粗化合物溶于100mL EtOAc，将该有机溶液用水、盐水萃取，用MgSO4干燥，蒸发至干。将粗化合物通过中压液相色谱纯化，得到标题化合物；ES-MS175.3(M-H)-。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(实施例117a)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表28)。
表28


实施例117a1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮从1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(实施例177b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS195(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.91分钟(Grad 2)。
实施例177b1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮向用冰浴冷却的在10mL DMF中的468mg(5.5mmol)2-吡咯烷酮(Fluka，Buchs，瑞士)中加入在油中的240mg(5.5mmol)55％NaH。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在RT下搅拌30分钟，然后加入795mg(5mmol)3，4-二氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)，将反应混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl水溶液猝灭，用EtOAc萃取(2×)。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水(3×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc 5∶1至1∶3)，得到标题化合物；ES-MS225(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.99分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮(实施例121a)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表29)。
表29

实施例121a1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮从1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(Acros，Basel，CH)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS177(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.71分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与5-氨基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈(实施例125a)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表30)。
表30


实施例125a5-氨基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈从5-硝基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈(实施例125b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS202(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.09分钟(Grad 2)。
实施例125b5-硝基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈从2-氟-5-硝基-苄腈(Aldrich，Buchs，瑞士)开始，如实施例117b所述得到标题化合物；ES-MS232(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.80分钟(Grad2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与3-(4-氨基-2-氟-苯基)-唑烷-2-酮(实施例129a)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表31)。
表31


实施例129a3-(4-氨基-2-氟-苯基)-唑烷-2-酮从3-(2-氟-4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮(实施例129b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS197(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.66分钟(Grad 2)。
实施例129b3-(2-氟-4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮从2-唑烷酮(Fluka，Buchs，瑞士)开始，如实施例117b所述得到标题化合物；ES-MS225(M-H)-；分析型HPLCtret＝2.90分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与3-(4-氨基-苯基)-唑烷-2-酮(实施例132a)反应并且如实施例1g、实施例32或实施例45所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表32)。
表32

实施例133a3-(4-氨基-苯基)-唑烷-2-酮从3-(4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮(实施例133b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS179(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.46分钟(Grad2)。
实施例133b3-(4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮从2-唑烷酮(Fluka，Buchs，瑞士)和4-氟-硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)开始，如实施例117b所述得到标题化合物；分析型HPLCtret＝2.98分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮(实施例136a)反应并且如实施例1g、实施例32、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表33)。
表33

实施例136a1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮如实施例58a所述通过将1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮(实施例136b)进行还原得到标题化合物。ES-MS209.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.69分钟(Grad 3)。
实施例136b1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮使用1，2-二氟-4-硝基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和吡咯烷-2，5-二酮(Aldrich，Buchs，瑞士)在DMSO中于100℃下反应，如实施例50b所述得到标题化合物。ES-MS238.1(M-H)-；分析型HPLCtret＝6.52分钟(Grad3)。
通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例74a)反应并且如实施例1g、实施例45或实施例64所示进行环化反应，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表34)。
表34

通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例143a)反应并且如实施例1g或实施例32所示进行环化反应、随后引入或不引入乙基(实施例145a)或甲基(实施例147a)，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表35)。
表35

实施例143a4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-2-酮从4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例143b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS210(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.41分钟(Grad 2)。
实施例143b4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮从3，4-二氟-硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)和哌嗪-2-酮(Avocado，Heysham，UK)开始，如实施例50b所述得到标题化合物；ES-MS238(M-H)-。
实施例145a4-[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-1-乙基-哌嗪-2-酮将200mg(0.454mmol)4-[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-哌嗪-2-酮(实施例143的中间体；ES-MS440，442(M+H)+，Br模式)和2mLDMF在Ar下用在油中的22mg(0.5mmol)55％NaH处理。将反应混合物在RT下搅拌2小时，然后加入85mg(0.545mmol)碘乙烷(Fluka，Buchs，CH)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤(3×)，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。使残余物预吸附在硅胶上，通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至92∶8)，得到标题化合物ES-MS468，470(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.92分钟(Grad 2)。
实施例147a4-[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-1-甲基-哌嗪-2-酮使用碘甲烷(Fluka，Buchs，CH)，如实施例145a所述得到标题化合物；ES-MS454，456(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.76分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与5-氨基-2-氰基甲基-苄腈(实施例149a)反应并且随后引入或不引入两个甲基(实施例150a)，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表36)。
表36

实施例149a5-氨基-2-氰基甲基-苄腈从氰基-(2-氰基-4-硝基-苯基)-乙酸苄酯(实施例149b)开始，如实施例48a所述得到标题化合物；ES-MS157(M-H)-，Br模式；分析型HPLCtret＝2.10分钟(Grad 2)。
实施例149b氰基-(2-氰基-4-硝基-苯基)-乙酸苄酯在Ar下，将在6mL DMF中的1.0g(6.02mmol)2-氟-5-硝基-苄腈(Aldrich，Buchs，CH)、1.15g(8.31mmol)微细粉碎的K2CO3、10mg(0.06mmol)KI和1.16g(6.62mmol)氰基乙酸苄酯在50℃下搅拌5小时，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O猝灭，用EtOAc萃取(2×)。合并有机层，用盐水洗涤(3×)，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物ES-MS320(M-H)-；分析型HPLCtret＝3.92分钟(Grad 2)。
实施例150a5-(8-溴-2-甲基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基-二甲基-甲基)-苄腈将在20mL DMF中的830mg(2.06mmol)5-(8-溴-2-甲基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氰基甲基-苄腈(实施例的149中间体；ES-MS402，404(M+H)+，Br模式)在Ar下用在油中的198mg(2.27mmol)55％NaH处理。将反应混合物在RT下搅拌1小时，然后用冰浴冷却，加入142μL(2.27mmol)碘甲烷(Fluka，Buchs，CH)。将反应混合物在RT下搅拌1小时，然后加入在油中的198mg(2.27mmol)55％NaH。将反应混合物在RT下搅拌1小时，然后用冰浴冷却，加入142μL(2.27mmol)碘甲烷，将反应混合物在RT下搅拌1小时。此后，将反应混合物用盐水猝灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物通过中压液相色谱纯化，得到标题化合物ES-MS430，432(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.09分钟(Grad 2)。
通过如实施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与适当的苯胺反应并且如实施例151a所述进行环化、随后如实施例151b所述进行甲基化，如实施例1所述制备了下列化合物(参见表37)。
实施例151 4-氟-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；实施例152 4-乙基-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；实施例153 3-甲氧基-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；
实施例154 4-甲氧基-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；实施例155 3，4，5-三甲氧基-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；实施例156 (2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈(实施例107b)；实施例157 3-(4-氨基-苯基)-唑烷-2-酮(实施例133a)；实施例158 3-(4-氨基-2-氟-苯基)-唑烷-2-酮(实施例129a)；实施例159 4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例73a)；实施例160 4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例74a)；实施例161 (4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(Fluka，Buchs，CH)。
表37


实施例151a8-溴-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮在氩下，向用冰浴冷却的1.63g(4.19mmol)6-溴-N*4*-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺(ES-MS332，334(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.10分钟(Grad 2))与596mg(5.89mmol)三乙胺在50mL CH2Cl2中的溶液中历经10分钟加入在50mL CH2Cl2中的1.07g(5.4mmol)氯甲酸三氯甲基酯(Fluka，Buchs，CH)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。此后，将反应混合物用盐水猝灭，用CH2Cl2萃取(3×)。合并有机层，用盐水洗涤(3×)，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物ES-MS358，360(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.92分钟(Grad 2)。
实施例151b8-溴-1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮将在100mL CH2Cl2中的1.51g(4.22mmol)8-溴-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例151a)、136mg(0.422mmol)四丁基溴化铵、898mg(6.32mmol)碘甲烷(Fluka，Buchs，CH)用253mg(6.32mmol)NaOH在50mL H2O中的溶液处理。将反应混合物在RT下搅拌13小时。此后，将反应混合物用CH2Cl2萃取(2×)。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物预吸附在硅胶上，通过快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至93∶7)，得到标题化合物ES-MS372，374(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.01分钟(Grad 2)。
实施例162N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基乙炔基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙酰胺将在2mL CH2Cl2中的110mg(0.214mmol)3-甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮·3HCl(实施例161HCl盐)和108mg(1.07mmol)三乙胺搅拌15分钟。将反应混合物用25.4mg(0.324mmol)乙酰氯(Fluka，Buchs，CH)处理。将反应混合物在RT下搅拌3小时。此后，加入16.6mg(0.211mmol)乙酰氯，将反应混合物在RT下搅拌2小时，然后将反应混合物用盐水猝灭，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物预吸附在硅胶上，通过快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至93∶7)，得到标题化合物ES-MS448(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.48分钟(Grad2)。
实施例163本发明的化合物对PDK1激酶的抑制作用利用上述测试方法测定前述实施例中的化合物的活性，下列受试的式(I)化合物表现出以下PDK1抑制IC50值字母 IC50范围种类A≤0.5μMB大于0.5μM不超过1μM


实施例164包含式(I)化合物的片剂1利用常规方法用以下组合物制备片剂，该片剂包含50mg任意一种在前述实施例1-162中所提及的式(I)化合物作为活性成分组合物活性成分50mg小麦淀粉60mg乳糖50mg胶态二氧化硅5mg滑石粉 9mg硬脂酸镁1mg175mg
制备将活性成分与一部分的小麦淀粉、乳糖和胶态二氧化硅合并，将混合物施压过筛。在水浴上混合另一部分小麦淀粉与5倍量的水，形成糊，将先前制备的混合物用这种糊进行捏制，直至形成弱塑性团块。
将干颗粒施压通过筛目为3mm的筛，与预先过筛(1mm筛)的剩余玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉的混合物相混合，压制成略呈双凸形的片剂。
实施例165包含式(I)化合物的片剂2按照标准工艺用以下组合物制备片剂，该片剂包含100mg任意一种在前述实施例1-162中所提及的式(I)化合物作为活性成分组合物活性成分 100mg结晶乳糖 240mgAvicel 80mgPVPPXL 20mgAerosil2mg硬脂酸镁 5mg447mg制备将活性成分与载体物质混合，用压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)进行压制。
实施例166胶囊剂按照标准工艺用以下组合物制备胶囊剂，该胶囊剂包含100mg任意一种在实施例1-162中给出的式(I)化合物作为活性成分组合物活性成分100mgAvicel 200mgPVPPXL 15mgAerosil 2mg
硬脂酸镁 1.5mg318.5mg制备混合各组分，将其填充在1号硬明胶胶囊中。
权利要求
1.式(I)化合物 其中x和y彼此独立地是0或1；R1是能与氮键合的有机部分；X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经由单键与相邻的N键合，条件是y是1且R是氢或能与氮键合的有机部分；或者X是(CR7)，其中R7是氢或者有机或无机部分，条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，条件是y是0或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亚链烯基、未取代的或取代的亚炔基；并且R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、有机部分或无机部分；或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中x和y彼此独立地是0或1；R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基，尤其是苯基，其被至多4个、优选至多2个取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，独立地选自卤素(例如Cl或F)；氰基；氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低级烷基；低级烷氧基；氨基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中所述的氨基可以是单-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低级烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定义)；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中所述的杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直链的或环状的(例如环丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任选地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定义；X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经由单键与相邻的N键合，条件是y是1且R是氢或能与氮键合的有机部分；或者X是(CR7)，其中R7是氢或有机部分，如C1-C7低级烷基；氨基或氨基-低级烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被卤素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或环烷基(例如环丙基)，条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，条件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亚链烯基(例如亚乙烯基)、未取代的或取代的亚炔基(例如亚乙炔基)；R2是氢；R3是氢；低级烷基；卤素(例如氟、氯或溴)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羟基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；或者杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-4个取代基取代；吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；R4是氢或卤素(例如F或Cl)；R5是氢；并且R6是氢；氨基；氨基-低级烷基或烷基酰氨基(例如甲基酰氨基-NHC(O)-CH3)；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中X和y彼此独立地是0或1；R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4个、优选至多2个取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，独立地选自卤素(例如Cl或F)；氰基；氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低级烷基；低级烷氧基；N-低级烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、环丙基氨基乙基)；N，N-二低级烷基氨基烷基；甲氧基氨基；甲氧基N-甲基氨基；氨基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氮杂环丁烷基低级烷基；吡咯烷基；N-低级烷基磺酰胺烷基(例如CH3-NH2-S(O)2-烷基)；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中所述的氨基可以是单-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低级烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定义)；杂环基；杂环基-低级烷基；低级烷基哌嗪基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中所述的杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；取代的杂环基如吡咯烷-2-酮、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、哌嗪-2-酮和氧代-噁唑烷基；其中所述的烷基可以是直链的或环状的(例如环丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任选地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定义；X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经由单键与相邻的N键合，条件是y是1且R是氢或能与氮键合的有机部分；或者X是(CR7)，其中R7是氢或有机部分，如C1-C7低级烷基；氨基；氨基-低级烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被卤素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或环烷基(例如环丙基)；条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，条件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亚链烯基(例如亚乙烯基)、未取代的或取代的亚炔基(例如亚乙炔基)；R2是氢；R3是氢；低级烷基；卤素(例如氟、氯或溴)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羟基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；或者杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自由上文“取代的”项下所定义的取代基组成的组；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；R4是氢或卤素(例如F或Cl)；R5是氢；并且R6是氢；氨基；氨基-低级烷基或烷基酰氨基(例如甲基酰氨基-NHC(O)-CH3)；或其药学上可接受的盐本身，或者尤其是用于温血动物、尤其是人的诊断性或治疗性处置的上述化合物。
4.式(Ia)化合物 其中R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4个、优选至多2个取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，独立地选自卤素(例如Cl或F)；氰基；氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低级烷基；低级烷氧基；氨基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中所述的氨基可以是单-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低级烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定义)；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中所述的杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直链的或环状的(例如环丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任选地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定义；R3是氢；低级烷基；卤素(例如氟、氯或溴)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羟基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；或者杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代；吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；R4是氢或卤素，尤其是氟；并且R7是氢或有机部分，如C1-C7低级烷基；氨基或氨基低级烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被卤素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或环烷基(例如环丙基)；或其药学上可接受的盐。
5.式(Ib)化合物 其中R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4个、优选至多2个取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，独立地选自卤素(例如Cl或F)；氰基；氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低级烷基；低级烷氧基；氨基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基；其中所述的氨基可以是单-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9与N原子一起构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低级烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定义)；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中所述的杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直链的或环状的(例如环丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任选地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定义；R3是氢；低级烷基；卤素(例如氟、氯或溴)；低级烷氧基(例如甲氧基)；或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羟基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；或者杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代；吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2个残基取代，所述残基选自低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，独立地是H、低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低级环烷基(例如环丙基)，或者R8和R9可以与N原子构成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环的环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；R4是氢或卤素，尤其是氟；并且R是氢或者取代的或未取代的C1-C7低级烷基；氨基；单或二取代的氨基；低级烷氧基(例如OCH3)或环烷基(例如环丙基)；或其药学上可接受的盐。
6.式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的用途， 其中x和y彼此独立地是0或1；R1是能与氮键合的有机部分；X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经由单键与相邻的N键合，条件是y是1且R是氢或能与氮键合的有机部分；或者X是(CR7)，其中R7是氢或者有机或无机部分，条件是键合X与N的虚线是一个键，以便X经由双键与相邻的N键合，条件是y是0或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亚链烯基、未取代的或取代的亚炔基；并且R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、有机部分或无机部分。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所治疗的疾病是增殖性疾病，选自良性或恶性肿瘤，脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺的癌症，肉瘤，成胶质细胞瘤，多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤，或者头颈肿瘤，表皮过度增殖，银屑病，前列腺增生，瘤形成，上皮性质的瘤形成，乳腺癌，白血病，考登综合征，Lhermitte-Dudos病或Bannayan-Zonana综合征。
8.权利要求1的式(I)化合物在制备药物组合物中的用途。
9.包含权利要求1的化合物的药物组合物。
10.包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体物质的药物组合物。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺；3-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；3-{4-[8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺；3-{4-[8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺；3-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；4-{1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺；2-[4-(7-氯-8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[7-氯-8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[7-氯-8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(7-氯-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(7-氯-8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-7-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺；3-[4-(7-氯-8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；3-{4-[7-氯-8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺；3-{4-[7-氯-8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺；3-[4-(7-氯-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；3-[4-(7-氯-8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；4-{1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-7-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺；2-[4-(7-氟-8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[7-氟-8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[7-氟-8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(7-氟-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(7-氟-8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-7-氟-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺；2-[4-(2-甲基-8-苯基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(2-乙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(3-丙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；2-[4-(7-氯-8-苯乙烯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；3-[4-(7-氯-8-苯乙烯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；2-{4-[8-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[8-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；(5-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺；2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(2-环丙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(2-异丙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；环丙基-{2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺；甲基-{2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺；1-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌啶-4-基胺；C-{1-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌啶-4-基}-甲基胺；2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；N-甲基-C-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；1-[4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；8-吡啶-3-基乙炔基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；[3-氯-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-氯-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[3-甲基-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-甲基-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[3-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；二甲基-{2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺；二甲基-{2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺；{2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；{1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}-二甲基-胺；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；2-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；二甲基-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}-胺；1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；2-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；5-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈；5-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈；2-哌嗪-1-基-5-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-哌嗪-1-基-苄腈；5-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-哌嗪-1-基-苄腈；5-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-哌嗪-1-基-苄腈；3-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；3-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；3-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；3-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-乙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；{4-[2-(3-二甲基氨基-丙基)-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈；{4-[8-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈；{4-[8-(1-氧基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈；[4-(4-氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(4-甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙腈；2-甲基-2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；2-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；2-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；2-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-2-甲基-丙腈；3-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；3-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；3-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；3-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；1-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈；5-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈；5-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈；3-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；1-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮；4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；4-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；2-氰基甲基-5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；2-(氰基-二甲基-甲基)-5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；1-(4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；1-(4-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；1-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基乙炔基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；3-甲基-1-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氟-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基乙炔基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙酰胺；和其药学上可接受的盐。
12.制备权利要求1的化合物的方法，其包括使式(IIa)化合物 与亚链烯基或亚炔基衍生物反应；x、y、X、R1、R2、R4、R5、R6和R如权利要求1中所定义；和，如果需要，将可获得的式(I)化合物转化为不同的式(I)化合物，将可获得的式(I)化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，或者将可获得的游离的式(I)化合物转化为盐；和/或将可获得的式(I)化合物的异构体混合物分离为单个的异构体。
全文摘要
本发明涉及咪唑并喹啉类化合物和其盐在治疗蛋白激酶疾病中和在制备治疗所述疾病的药物制剂中的用途；用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的咪唑并喹啉类化合物；治疗所述疾病的方法，其包括对温血动物、尤其是人施用咪唑并喹啉类化合物；药物制剂，其包含咪唑并喹啉类化合物，尤其用于治疗蛋白激酶依赖性疾病；新的咪唑并喹啉类化合物；和制备新的咪唑并喹啉类化合物的方法。
文档编号C07D221/00GK1882586SQ200480034333
公开日2006年12月20日 申请日期2004年11月19日 优先权日2003年11月21日
发明者H-G·卡普拉罗, P·菲雷, C·加西亚-埃切维里亚, F·施陶费尔 申请人:诺瓦提斯公司