专利名称：维生素b的制作方法
技术领域：
本发明涉及多步制备维生素B6(吡哆醇)的某些工艺步骤。
从专利和科技文献已知，维生素B6的化学合成通常包括4-甲基-5-烷氧基-噁唑或4-甲基-5-氰基-噁唑与2-未取代、2-单取代或2，2-二取代的4，7-二氢-(1，3)-二氧庚环(后种化合物实际上是经保护的2-丁烯-1，4-二醇)反应(即，通过Diels-Alder加成反应)以形成相应的Diels-Alder加合物，所述加合物在酸性条件下重排以形成1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇或它相应的3-单取代衍生物或3，3-二取代衍生物，并将最后提及的化合物(实际上，将5-羟基-6-甲基-吡啶的3-和4-位上的两个相邻连接的羟甲基取代基“脱保护”)通过酸解转化以形成所希望的维生素B6。
虽然例如美国专利(USP)3,250,778中描述了这条路线，但没有强调形成Diels-Alder加合物和该Diels-Alder加合物重排成吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环醇中间体它仅仅记载了Diels-Alder中间加合物在噁唑和二氢二氧庚环原料的反应条件下失去稳定性形成前述的中间体(即，维生素B6前体)。实际上，优选的实施方案甚至包括，从原料直接制备维生素B6或其相关最终产物而不需利用酸性条件来分离吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环醇中间体，该酸性条件也适用于最终水解步骤。这个美国专利中描述的其它实施方案包括噁唑和二氧庚环原料在烷酰化试剂(例如，低级烷酰卤或低级烷酸酐)的存在下反应以得到吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环醇中间体，其中，9-羟基取代基被酯化，然后该经酯化的羟基通过随后的酸解脱去烷酰部分。
制备可分离的非酯化吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环醇中间体或其酯化衍生物的反应可以被酸催化，例如，采用乙酸，然而，USP 3250778中还记载了考虑到噁唑原料的酸敏感性，使用这种试剂(酸)不是优选的。而且，这个USP中没有暗示，在噁唑与二氢二氧庚环原料的无酸Diels-Alder反应后和在所生成的吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环醇中间体与烷酰化试剂的任何所希望的酯化反应之前使用酸。
USP3,296,275还描述了用于制备维生素B6和相关吡啶衍生物的方法，该方法从4-烷基-5-烷氧基-噁唑和2-未取代、2-单取代和2，2-二取代的4，7-二氢-(1，3)-二氧庚环开始通过Diels-Alder加成反应以形成加合物，然后将加合物分离并在分离步骤中在弱酸性介质中重排以形成希望的吡啶衍生物，实际上，即为3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的1，5-二氢-8-烷基吡啶并[3，4-e][1，3]-二氧庚环-9-醇；该产物可以通过已知方法，具体地是在酸性比实现先前Diels-Alder加合物的重排的介质的酸性要高的介质中，水解成相应的5-羟基-6-烷基-3，4-二羟基甲基吡啶，例如，维生素B6(吡哆醇，烷基＝甲基)。据说上述重排利用例如盐酸、硫酸、酒石酸或草酸、或甚至吡哆醇氢氯化物作为酸性试剂来实现，优选的是在低级醇水溶液中以提供具有约2.3-约3.5pH的弱酸介质。然而，这个美国专利中没有暗示酯化重排产物。
根据另一美国专利USP3,822,274的方法，噁唑与“2-丁烯”衍生物(例如，2-单取代或2，2-二取代的4，7-二氢-1，2-二氧庚环)在酸结合剂(acid binding agent)(即，无机碱或有机碱、环氧化物、分子筛或碳化钙)的存在下反应以促进相关Diels-Alder加合物的产率的增加。在完成加合物的形成后，将加合物分离并转化为取代吡啶(吡哆醇前驱体)或直接形成吡哆醇。在那些包括4-甲基-5-乙氧基-噁唑与4，7-二氢-2-异丙基-(1，3)-二氧庚环或与相应的2，2-二甲基取代二氢二氧庚环反应的实施例(4或5)中，氧化钙用作酸结合剂，所生成的Diels-Alder加合物通过除去未反应的原料来分离并溶解在冰乙酸的水溶液中，然后将所得的溶液放置数小时随后加热浓缩(并过滤)以得到吡哆醇。将该产物溶于盐酸中并加热/结晶得到盐酸盐。没有预见到酯化步骤。
印度专利175,617描述了4-甲基-5-烷氧基-噁唑与2-取代4，7-二氢-(1，3)-二氧庚环，在密封管中，在无溶剂和催化剂的存在下，进行Diels-Alder加成反应以形成相应的Diels-Alder加合物，其中微波辐射作为加热方法，其产生小于120℃的反应温度。此后，蒸馏出过量的二氧庚环反应物。然后，具体根据J.Org.Chem.27，2705(1965)中所描述的方法，所制备的Diels-Alder加合物可以通过与盐酸反应直接转化成维生素B6，这个方法在专利说明书的实施例3中举例说明。在这个说明书中，也没有暗示由Diels-Alder产物形成重排产物，也没有暗示将该重排产物酯化。
先前已知的用于制备维生素B6的方法(例如，包括由Diels-Alder反应到酯化工艺(如果采用酯化工艺的话)的工艺步骤的上述专利说明书中所描述的那些)具有以下缺点例如中间产物的产率和纯度不合适，由于在某些反应步骤中使用某些溶剂和/或催化剂难于回收未反应的原料，并在这种反应步骤中所采用的强酸具有腐蚀性。
本发明的目的在于提供一种用于制备羟基被保护的5-酰氧基-3，4-二羟基甲基-6-甲基-吡啶(维生素B6的前驱体)的方法，该方法至少不具有先前已知方法的前述缺点，并提供一种可选用于制备吡哆醇的方法。
因此，本发明提供了一种用于制备通式I的3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的9-酰氧基-1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环的方法和可选用于制备吡哆醇的方法， 其中，各个R2和R3独立地表示氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、苯基-C1-4烷基或苯基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起表示C4-C6-亚环烷基，并且R4表示C1-4烷基或C1-4-卤烷基，，其特征在于，将通式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑与通式III的2-未取代、2-单取代或2，2-二取代的4，7-二氢-(1，3)二氧庚环在基本上无溶剂和催化剂的存在下进行加成反应以得到产物混合物，该产物混合物基本上由主要部分的通式IV的适当Diels-Alder加合物(5-未取代、5-单取代或5，5-二取代的1-烷氧基-11-甲基-4，6，12-三氧杂-10-氮杂-三环[7.2.1.02，8]十二-10-烯)和次要部分的通式V的适当3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇组成，
其中，R1表示C1-4烷基， 其中，R2和R3具有以上所述意义， 其中，R1、R2和R3具有以上所述意义， 其中，R2和R3具有以上所述意义，通过减压蒸馏将大部分未反应的式II和III原料从产物混合物中除去，将基本上无水的有机酸加到所述产物混合物中，并在所述基本上无水的有机酸的存在下，将此处存在的式IV的Diels-Alder加合物进一步重排成式V的3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇，并通过减压蒸馏除去生成的烷醇R1OH，将所得富集的式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇用添加的式VI的羧酸酐酰化以制备所希望的式I的3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的9-酰氧基-1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环，并可选通过用于实现脱保护和脱酰化的酸解，将所制备的式I的酰化产物转化为吡哆醇。
在以上式II和III原料的定义中，同样也适用于根据本发明方法的合适的中间产物和最终产物特定的相关定义，任何包含三个或多个碳原子的烷基、链烯基、或C1-4卤代烷基可以是直链的或分枝的。因此，C1-4烷基和C2-4链烯基分别可以是例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；和乙烯基、1-或2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。苯基-C1-4-烷基中的C1-4-烷基部分同样是直链的或分枝的，实际上是从C2[即-CH(CH3)-]开始。当R2和R3与它们所连接的碳原子一起表示C4-C6-亚环烷基时，则其相关的环烷部分分别是环丁烷、环戊烷或环己烷。在这个情况下，也作为进一步的解释，R2和R3它们一起分别形成三、四或五亚甲基。C1-4-卤代烷基的取代基或各个取代基是氟、氯或溴，优选的是氟或溴，最优选的是氟。可以有一个或多个(相同或不同)的卤取代基，但是卤代烷基优选的为单一(类型)卤取代基。优选地，C1-4卤代烷基是三氟甲基或三氯甲基，最优选是三氟甲基。
本发明的方法中的优选的式II和III原料分别是5-乙氧基-4-甲基-噁唑(式II，其中，R1表示乙基)和2-异丙基-4，7-二氢-(1，3)-二氧庚环(式III，其中R2表示氢，R3表示异丙基)。
本发明的方法的第一步(即，式II和III的化合物之间的Diels-Alder加成反应)在基本上无溶剂的存在下实现，这意味着实际上相关反应不需使用溶剂。确实，已经发现，不需溶剂反应也进行，因此不需故意将溶剂加到反应混合物中或故意将溶剂以其它方式包含在反应混合物中。而且，与某些已知的用于使这些化合物反应的方法相反，也不采用催化剂。在这点上，注意到现有技术工艺可以包括酸催化(例如，USP3,250,778中所描述)，或碱催化(例如，USP3,822,274中所描述)，或采用其它“酸结合剂”的催化(如在后者美国专利中进一步描述)。因此，这个第一工艺步骤开始于将两种原料在基本上无任何其它原料的存在下在适当的温度下接触反应。
第一工艺步骤适于在约130℃-约170℃的温度下实现，优选地，在约145℃-约160℃的温度下，最优选地，在约155℃的温度下。在这种温度条件下，与式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇的生成相比，更大程度上促进了式IV的Diels-Alder加合物的生成。确实，在这个工艺步骤中，理想的是加合物与甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇的比率可以最大化。而且，发现作为反应混合物的未反应成分的4-甲基-5-烷氧基-噁唑的损耗被最小化，即，在反应中该4-甲基-5-烷氧基-噁唑在很大程度上被消耗了。为有益于式IV的Diels-Alder加合物的形成，所达到的上述产物比率(IV∶V)通常为约2∶1-约10∶1，例如，约7∶1。
而且，式III的二氢二氧庚环与式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑在反应混合物中的摩尔比率适于为约0.5∶1-约5∶1，优选的为约1∶1-约2∶1，最优选的为约1.3∶1。一般而言，发现优选二氢二氧庚环较4-甲基-5-烷氧基-噁唑过量以促进反应混合物均一，并且发现随着反应温度降低，所需这种过量的程度也降低，即较4-甲基-5-烷氧基-噁唑的摩尔数二氢二氧庚环的过量摩尔数越大，反应温度应该越高，过量越小，反应温度应该越低，以便就时空产率(space-time yield)而言有利于反应产量。
关于反应持续的时间，考虑到4-甲基-5-烷氧基-噁唑的已知热敏感性并希望促进式IV的Diels-Alder加合物的最大产率，通常适于在较高温度下采用较短反应时间，在较低温度下采用较长反应时间。在这些情况下，反应持续的时间适于为约2-约8小时，优选的为约3-5小时，最优选的为约4小时。
一般而言，在反应容器/反应器中，适于将反应混合物在整个反应期间搅动，优选通过恒速搅拌。如果需要的话，在将式II和III的两种反应物引入到其中Diels Alder反应实际上发生的反应容器/反应器中以前，可以将它们混合，并可选将它们在某种程度上预热至少到反应温度。而且，该方法适于在惰性气氛下实施，优选气态氮气或氩气，更优选前种气体。
第二工艺步骤(即，从在第一步后得到的反应混合物中除去大部分，即尽可能多，的未反应原料)通过减压蒸馏来实现，适于在约10mbar(1kPa)-约100mbar(10kPa)的压力下，优选的是在约20mbar(2kPa)-约50mbar(5kPa)的压力下，最优选的是在约35mbar(3.5kPa)-约45mbar(4.5kPa)的压力下来实现。
在蒸馏期间，产物混合物，在高温下为均一流体，特别是当所述温度高于约80℃时。在完成蒸馏后，在下个(第三)工艺步骤之前，通过适当连续加热来保持浓缩产物混合物的均一流动性是有利的。
第三工艺步骤包括将基本上无水的有机酸加到产物混合物(主要部分为式IV的Diels-Alder加合物，次要部分为式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环)中，接着通过加酸催化，将Diels-Alder加合物进一步重排成甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环醇，并通过减压蒸馏除去生成的烷醇R1OH。作为基本上无水的有机酸，通常可以使用pKa值至多约为5的有机(羧)酸，具体可以使用C2-5-烷酸，即乙酸、丙酸、丁酸或戊酸(pKa值约为4-5)，或相应的单或多卤代C2-5-烷酸(例如，三氟代和三氯代乙酸分别具有约-0.25和约0.65的pKa)，其中，优选乙酸。上下文中的术语“基本上无水”意味着有机酸是无水的(例如与含水乙酸相反是冰乙酸)，是含有尽可能少的水的，并意味着没有水加到酸中或加到酸用在其中的工艺步骤中。然而，通常在例如商业得到的酸(例如，根据来源，冰乙酸的可以包含多达约0.1重量％的水)中或在第三工艺步骤实施在其中的容器/反应器中不可避免存在痕量水。因此，这种酸尽管不是完全无水的，但它包含在“基本上无水的有机酸”的范围之中。
加到这个工艺步骤中的酸的量基于产物混合物中所生成的Diels-Alder加合物的估计量或实测量，或者可替换地，基于由第一反应步骤所消耗的5-乙氧基-4-甲基-噁唑的估计量或实测量，该用量适于为每当量所述加合物约0.01当量(催化量)-约2.0当量，优选的为约1-约1.5当量。采用催化量的酸，Diels-Alder加合物发生重排，但不合需要地很慢。而且，将酸加到产物混合物中适于在约50℃-约115℃的温度下来实现，优选地，当混合物的温度为约70℃-约90℃时实现。在这种温度下，包含Diels-Alder加合物的产物混合物通常为液态，并在加完酸后保持该状态，这也是所期望的。
然后，可以通过如下方式来适当地实现重排反应，即将酸化混合物在上述温度条件下搅拌足够时间以达到将Diels-Alder加合物几乎完全重排成期望量的式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环，或者是将重排反应进行到想要的完全程度。一般而言，在使用相对较高量的无水有机酸时，重排较快，并且通常重排可以在约2小时内完成。在重排期间，任何由第一工艺步骤开始仍然保持未反应的式II噁唑或式III二氢二氧庚环通常被用于这个第三工艺步骤中的酸完全破坏。
如上所述，重排在低压下进行使得生成的醇R1OH通过蒸馏从反应混合物中除去。所述低压适于为约300mbar(30kPa)-约700mbar(70kPa)。在蒸馏温度下，当低压降低到约300mbar时，生成的醇R1OH和使用的基本上无水的有机酸往往形成共沸混合物，尤其是当使用优选的酸(乙酸)，并且醇是乙醇(R1是乙基)时。
在上述反应条件下(包括低压条件)终止这个第三工艺步骤时，醇R1OH被完全除去或几乎完全除去。重要的是，最后剩余尽可能少的醇以避免在最终(第四)工艺步骤(即，用VI的羧酸酐的酰化作用)中，醇与酸酐反应形成不希望的酯，例如由乙醇和乙酸酐所形成的乙酸乙酯。
在涉及制备式I的酰化产物的情况下，本发明的方法的最终步骤包括将式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环醇用羧酸酐酰化。所述酸酐适于是与用在先前工艺步骤中的基本上无水的酸相应的酐，例如，先前分别使用的是乙酸和三氟乙酸时，则为乙酸酐或三氟乙酸酐。因为先前的重排步骤中优选的基本上无水的酸是乙酸，所以，在本工艺步骤中，乙酸酐是优选的酰化试剂，生成其中R4表示甲基的式I的产物。
一般而言，用于酰化的羧酸酐的量基于待酰化的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环醇的估计量或实测量是过量的，该用量适于为每当量前述二氧庚环醇约1.05-约2当量，优选的为约1.1-约1.5当量。通常，将羧酸酐加到先前工艺步骤中所使用的容器(反应器)中的混合物中，从而避免在酰化之前除去和转移。
适于实现酰化作用的温度为约50℃-约115℃，优选的为约70℃-约90℃。这些温度范围与先前重排步骤的温度范围相同，实际上是为了相同的目的以保持反应混合物在整个反应中为液态，因而使其在酰化期间能够被搅动，优选通过搅拌来搅动。
在需要达到最高酰化度的情况下，酰化适于连续进行，并通常在约1小时内完成。
所得酰化产物，即所希望的式I的3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的9-酰氧-1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环，适于在酰化期间通过减压蒸馏从混合物中连续分离出来。所述减压适于为约0.01bar(1kPa)-约0.1bar(10kPa)。在这些相同的压力条件下，形成的羧酸R4COOH作为酰化副产物也可以通过减压蒸馏除去，并且如果希望的话，例如可以再循环回先前的工艺步骤中作为基本上无水的酸或补充基本上无水的酸的量。通常，预期产物是以高纯度和高产率得到的，如果希望的话，该产物在例如通过本领域所公知的步骤任意转化(通过酸解达到脱保护和脱酰化)成维生素B6(吡啶醇)之前，可以储存。
将式I的酰化产物转化成吡哆醇是本发明的方法可选的最终步骤，并且通过现有技术所公知的步骤(例如在先前评论的USP3,250,778的第四栏，第3-10行和实施例23中描述的)来实现。根据包含在酸解中的酸的类型，吡哆醇可以以适当的盐的形式制备并分离，例如，当盐酸用作酸时，为盐酸化物。
在根据本发明的整个多步工艺的各个步骤中，相关反应的进展可以通过适于用作有机化学中的分析方法来监测，例如，通过定期从反应混合物中取出少量样品并利用例如气相色谱、液相色谱、紫外光谱和/或红外光谱的分析方法来分析它们的含量。
根据本发明的整个多步工艺可以各个阶段分批实施，或者连续实施两步或多步，优选的是连续实施，一般而言，以非常简单的操作方式来实施。作为连续方法的实施例，可以在连接到连续蒸馏单元上的流通反应器中进行第一工艺步骤，在连续蒸馏单元中实现第二工艺步骤(即，在减压下将大部分未反应的式II和III原料从产物混合物中蒸馏除去)；更具体地，将原料引入其中用于进行Diels-Alder加成反应的反应器是级联反应器，被连接的连续蒸馏单元是降膜式或薄膜式蒸发器。而且，第三和第四工艺步骤可以在相同的反应容器/反应器中连续进行。
用在本发明的方法中的式II和III的原料在一些情况下是已知化合物，或者，先前是未知的，可以通过与相关的已知化合物类似的方法来制备。关于式III的2-未取代、2-单取代或2，2-二取代的4，7-二氢-(1，3)二氧庚环，它们可以被认为是在各种情况下羟基被保护的1，4-二羟基-2-丁烯，通过适当“保护”所述二羟基丁烯用于制备上述化合物的方法在例如USP3,250,778中有描述和举例说明。
根据本发明的方法的一个优点是除了最终产物的总产量高以外，还通过采用具体反应条件避免了得到太多的式V的3-未取代，3-单取代或3，3-二取代的1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇作为第一工艺步骤(Diels-Alder反应)的产物。已经发现所述产物的不利的影响为，在Diels-Alder反应期间分解原料通式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑的温度比那些用在发明方法中用于最大化在方法的这个阶段所得到的Diels-Alder加合物比例的温度要高。另一个优点为避免在随后的重排步骤(IV->V)中使用例如盐酸的强酸，该强酸比用在发明方法中的基本上无水的酸的腐蚀性要强，并往往将Diels-Alder加合物直接转化成吡哆醇，这样得到的吡哆醇的纯度比通过易于纯化的吡哆醇酰化物得到的吡哆醇的纯度要低；因此，通过本发明的方法避免了不希望的过量副产物。接着因为本发明方法的最终酰化产物(即，式I的3-未取代，3-单取代或3，3-二取代的9-酰氧基-1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环)比吡哆醇更易纯化，因此，当通过水解酰化产物得到后种产物(吡哆醇)时，它本身从开始就更纯并需要较少纯化。此外，本发明的方法的另一个优点在于各个主要工艺步骤Diels-Alder反应、重排和酰化中的反应混合物保持均一，因而允许使用流通反应系统和级联式反应系统。如所希望的，这三个主要工艺步骤可以各个分批实现，或者两个或全部三个在单个间歇反应器中实现，或例如作为一种连续的级联工艺。而且，通过本发明的方法将例如未反应的原料和最终酰化工艺步骤中的羧酸副产物再循环到先前重排步骤中是可行的。
根据本发明的方法通过以下实施例阐述实施例15-乙氧基-4-甲基-噁唑和2-异丙基-4，7-二氢-(1，3)-二氧庚环的间歇Diels-Alder反应在氩气氛下，将30.7g(239mmol，1当量)5-乙氧基-4-甲基-噁唑(EMO)加入350ml反应瓶中，接着加入45.7g(310mmol，1.3当量)2-异丙基-4，7-二氢-(1，3)-二氧庚环(IPD)。将反应混合物在200rpm下搅拌并在155℃(内部温度)下加热4小时。通过气相色谱(GC)监测Diels-Alder反应，每1小时从反应器中取出样品(用1ml乙酸乙酯稀释10μL反应混合物的样品)。在4小时后，将反应混合物冷却至室温。校准的GC分析(w/w％)表明反应混合物包含希望的产物(即相对量分别为18.9w/w％和6.7w/w％的Diels-Alder加合物(ADDI)和1，5-二氢-3-异丙基-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇(PIB))以及未反应的EMO(21.4w/w％)、IPD(42.3w/w％)和异腈副产物2-异氰基丙酸乙酯(EIPA，2.5w/w％)。剩余11w/w％反应混合物由不可辨别的物质组成。Diels-Alder加合物的产率基于所使用的EMO的量为31.5％，从而，53.1％的EMO再循环。
实施例2EMO+IPD的再循环间歇Diels-Alder反应在氩气氛下，将183.4g EMO/IPD馏出物(189ml，含有397mmolEMO和873mmol IPD，根据GC，EMOIPD为27.5w/w％67.7w/w％，馏出物密度为0.97g/ml)引入500ml双护套反应瓶中。将45.2g新鲜工业级EMO(44ml，353mmol，EMO品质99.4w/w％)和15.0g工业级IPD(15.5ml，102mmol，IPD品质96.7w/w％)加到EMO和IPD馏出物中。反应混合物的化学计量数(即，EMO∶IPD的摩尔比率)为1∶1.3，再循环物料保持恒定体积(750mmol EMO，975mmol IPD，总反应物体积250ml)。将反应混合物的压力减到150mbar(15kPa)并在250rpm下搅拌。将外套温度在1.5小时内升至100℃。同时，将部分冷凝头(精馏器)也加热到100℃。反应器的内部温度达到90-95℃。将反应器维持在这个温度，并在预蒸馏期间，将低沸点副产物(主要是乙醇)在2小时内除去并收集到-78℃的冷凝器中。将体系的低压调节到900mbar(90kPa)，并将外套温度在3小时内升至159℃，在该过程的最后，反应混合物的内部温度已经达到155℃。将这个温度再保持4小时，在该过程期间，将低沸点成分(主要是乙醇)恒定除去并收集在串联连接的两个冷凝器中以确保所述低沸点组分完全收集。在这个Diels-Alder反应最后，将外套温度在3小时内降至30℃。全部反应工艺时间总计13.5小时。然后，将呈褐色的粗反应混合物从反应器底部转移到烧杯中，将反应器用27.1g(28ml，190mmol)其它IPD冲洗以确保完全除去Diels-Alder产物。将全部反应混合物转移到用于蒸馏步骤的第二反应器中。
实施例3粗制Diels-Alder反应混合物的蒸馏在氩气氛下，将按实施例2描述得到的粗制Diles-Alder反应混合物加到500ml双护套反应器中。将烧杯用17.3g(17ml，122mmol)其它IPD冲洗以确保完全转移各组分。将30mbar(3kPa)的低压施加到系统中。将混合物搅拌并将外套温度在2小时内升至110℃，在该过程期间，将部分冷凝头(精馏器)也加热到100℃。将未反应的EMO/IPD在减压下蒸馏出作为混合物，并收集到接收瓶中。在蒸馏的4小时期间，外套温度程序升温至130℃。在蒸馏的最后，将外套温度在1小时内降至80℃，该全部蒸馏循环持续7小时。将所得的黑棕色粗制产物混合物转移到圆底瓶中。GC分析表明，ADDI(72.6w/w％)和PIB(14.5w/w％)是主要产物，基于EMO在工艺循环的最后总产率为35.0％，从而，54.4％的EMO再循环。
实施例4在级联式反应系统中的Diels-Alder反应通过分离的连接到HPLC泵上的加料管线，将EMO和再循环的IPD馏出物(含有91.3％IPD和4.2％EMO)连续加到级联式系统中的第一反应器(1)的底部，该级联式系统由三个独立的1升玻璃反应器、双护套反应器和装有分离的温度计和控制器的加热反应器组成。为了调节化学计量，加入新鲜的EMO。加到级联式系统中的反应物的总量是562g(4.4mol)EMO和1256g(8.8mol，2当量)IPD。Diels-Alder反应在150℃的反应器1和2中发生，将产物流在30℃的反应器3中冷却。为了在反应期间从混合物中除去低沸点组分，使用70℃的冷凝桥以及串联连接到冷凝桥上的两个-78℃的冷凝器。逆流氮气有助于除去低沸点组分。反应溶液在反应器之间的转移通过从反应器顶部重力溢出来发生。Diels-Alder反应时间是6小时(在平衡18小时以后)。将产品流收集在收集容器(catchvessel)中，其中，粗制产品的重量通过独立天平(independent balance)来记录。将未反应的EMO和IPD在减压下通过旋转蒸发从混合物中除去，并将含ADDI(56.8w/w％GC)和PIB(22.8w/w％GC)的粗制产物分离。在工艺循环的最后，基于EMO，ADDI的产率为30.8％，从而，64.0％的EMO再循环。
实施例5ADDI重排成PIB将重92.4g(279.3mmol，含有225.7mmol ADDI，65.8w/w％GC，和53.6mmol PIB，13.0w/w％GC)的粗制Diels-Alder产物混合物在80℃的水浴中加热直到混合物变成液体，加热时间为约30分钟。将15ml乙酸(263mmol，由ADDI计算为1.16当量)通过Metrohm Dosimate在15分钟内滴加到在80℃下搅拌(100rpm)的反应混合物中。在添加乙酸后，将300mbar(30kPa)低压施加到反应器上，并将低沸点产物(主要是乙醇)在反应过程中收集到-78℃的Liebig冷凝器中。在添加完酸后，观测到放热反应，反应混合物的内部温度达到约92℃。将混合物在80℃下搅拌2小时并用GC监测(10mg反应混合物的样品溶于1ml含1％三乙胺的乙酸乙酯中)。2小时后，用GC没有观测到ADDI原料(小于0.1w/w％)。用GC观测到PIB为唯一的主要产物(60.7w/w％GC，273.7mmol)。由GC分析，重排产率为98％。将粗制PIB(重排混合物)直接使用在以下实施例6中所描述的下一工艺步骤中。
实施例6PIB乙酰化成9-乙酰氧基-1，5-二氢-3-异丙基-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环将46.44ml(488mmol，由PIB计算为1.75当量)乙酸酐在5分钟内滴加到在相同的250ml反应器中80℃下的粗制重排混合物中(见实施例5)。然后，将反应混合物在80℃下搅拌1小时并用GC监测(10mg反应混合物的样品溶于1ml含1％三乙胺的乙酸乙酯中)。1小时后，用GC仅观测到痕量PIB原料(小于0.5w/w％)，并将反应混合物直接用在以下蒸馏步骤中。
在用于重排反应的相同的250ml反应器上，将回流冷凝器用蒸馏头和带有独立加热线圈的Vigreux柱来替换。将带有循环恒温槽的Liebig冷凝器和简单馏分收集器(simple fraction collector)连接到蒸馏头上。反应混合物仍为80℃(水浴温度90℃)，减压蒸馏采用隔膜泵在200-20mbar(20-2kPa)开始，并收集含乙酸和乙酸酐的预馏分。然后，用玻璃牛角转换头转换用于馏分收集的简单馏分收集器。将Liebig冷凝器以及蒸馏头和Vigreux柱加热到120℃。加入一些聚乙二醇400(2ml)以稀释反应混合物并有助于完全蒸馏所有希望的产物，9-乙酰氧基-1，5-二氢-3-异丙基-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环(PIB乙酸酯)。在约0.1-0.01mbar(约10-1Pa)的低压下首先除去乙酸异丁醛酯，然后通过缓慢将混合物在数小时内从80℃加热到145℃进行PIB乙酸酯的蒸馏。收集并分析馏分。所希望的PIB乙酸酯被收集在4个主要馏分中，其为粘稠浅黄色油(71.1g，267.9mmol)。乙酰化产物的产率为98％，在最佳馏分中的PIB乙酸酯的量根据GC为94.4w/w％。在蒸馏残余物中测定到一些PIB(高达1.2w/w％)，这些PIB由蒸馏期间的脱乙酰化产生。总的来说，2步工艺的分离产率为97％。
权利要求
1.用于制备通式I的3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的9-酰氧-1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环和可选用于制备吡哆醇的方法， 其中，通式I中各个R2和R3独立地表示氢、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、苯基-C1-4-烷基或苯基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起表示C4-C6-亚环烷基，并且R4表示C1-4烷基或C1-4-卤烷基，其特征在于，将通式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑与通式III的2-未取代、2-单取代或2，2-二取代的4，7-二氢-(1，3)二氧庚环在基本上无溶剂和催化剂的存在下进行加成反应得到产物混合物，所述产物混合物基本上由主要部分的通式IV的适当Diels-Alder加合物和次要部分的通式V的适当3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇细成， 其中，通式II中R1表示C1-4-烷基， 其中，通式III中R2和R3具有以上所述意义， 其中，通式IV中R1、R2和R3具有以上所述意义， 其中，通式V中R2和R3具有以上所述意义，通过减压蒸馏将大部分未反应的式II和III原料从所述产物混合物中除去，将基本上无水的有机酸加到所述产物混合物中，并在所述基本上无水的有机酸的存在下，将此处存在的式IV的Diels-Alder加合物进一步重排成式V的3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇，并通过减压蒸馏除去生成的烷醇R1OH，以及将所得的富集的式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇用添加的通式VI的羧酸酐酰化以制备所希望的式I的3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的9-酰氧基-1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环，(R4CO)2O VI其中，通式VI中R4具有以上所述意义，并可选将所制备的式I的酰化产物通过用于实现脱保护和脱酰化的酸解转化为吡哆醇。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述式II和III的原料分别是5-乙氧基-4-甲基-噁唑(式II，其中，R1表示乙基)和2-异丙基-4，7-二氢-(1，3)-二氧庚环(式III，其中，R2表示氢，R3表示异丙基)。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述方法包括在约130℃-约170℃的温度下，优选的是在约145℃-约160℃下，进行式II和III原料的反应。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述式III的二氢二氧庚环与式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑在反应混合物中的摩尔比率为约0.5∶1-约5∶1，优选的为约1∶1-约2∶1。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，用于从在第一步骤后得到的产物混合物中除去大部分未反应的式II和III原料的减压蒸馏在约10mbar(1kPa)-约100mbar(10kPa)的反应压力下实现，优选的是在约20mbar(2kPa)-约50mbar(5kPa)下，最优选的是在约35mbar(3.5kPa)-约45mbar(4.5kPa)下。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，pKa值至多约为5的有机酸，优选的为C2-5烷酸或相应的单-或多-卤代C2-5烷酸，最优选的为乙酸作为所述基本上无水的有机酸，用于将式IV的Diels-Alder加合物进一步重排成式V的3-未取代、3-单取代或3，3-二取代的1，5-二氢-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇。
7-如权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，所述添加的用于重排Diels-Alder加合物的基本上无水的有机酸的用量为每当量所述加合物约0.01-约2.0当量，优选的为约1-约1.5当量。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，将基本上无水的酸加到其中用于重排Diels-Alder加合物的所述产物混合物的温度为约50℃-约115℃，优选的为约70℃-90℃。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，重排Diels-Alder加合物并蒸馏生成的醇R1OH是在约300mbar(30kPa)-约700mbar(70kPa)的低压下实现的。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，用于酰化式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇的羧酸酐与用在前面工艺步骤中的基本上无水的酸的酸酐相对应，优选的是乙酸酐。
11.如权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中，用于酰化的羧酸酐的用量为每当量待酰化的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚环-9-醇约1.05-约2当量，优选地约1.1-约1.5当量。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的方法，其中，实现酰化的温度为约50℃-约115℃，优选的为约70℃-约90℃。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中，所述方法连续实施两个步骤或多个步骤。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中，将所制备的式I的酰化产物转化为吡哆醇的所述可选最终步骤通过现有技术中公知的步骤来实现，并根据酸解步骤中所用的酸的类型，制备适当酸盐形式的吡哆醇。
15.如权利要求14所述的方法，其中，制备吡哆醇的氢氯化物。
全文摘要
本发明涉及用于制备3－未取代、3－单取代或3，3－二取代的9－酰氧基－1，5－二氢－8－甲基吡啶并[3，4－e][1，3]二氧庚环(I)和可选用于制备吡哆醇的方法，所述方法包括，将4－甲基－5－烷氧基－噁唑(II)与2－未取代、2－单取代或2，2－二取代的4，7－二氢－(1，3)二氧庚环(III)在基本上无溶剂和催化剂的存在下进行加成反应得到产物混合物，所述产物混合物基本上由主要部分的适当的Diels－Alder加合物(IV)和次要部分的适当的3－未取代、3－单取代或3，3－二取代的1，5－二氢－8－甲基吡啶并[3，4－e][1，3]二氧庚环－9－醇(V)组成，通过减压蒸馏从所述产物混合物中除去大部分未反应的噁唑和二氧庚环原料，将基本上无水的有机酸加到所述产物混合物中并在所述基本上无水的有机酸的存在下将Diels－Alder加合物IV进一步重排成V，并通过减压蒸馏除去生成的烷醇，并将所得的富集的V通过添加羧酸酐酰化以制备所希望的I，并可选将所制备的酰化产物I通过用于实现脱保护和脱酰化的酸解转化为吡哆醇。吡哆醇是具有良好确定效用的维生素B
文档编号C07D491/04GK1882592SQ200480034214
公开日2006年12月20日 申请日期2004年11月9日 优先权日2003年11月19日
发明者乔斯莱恩·菲斯柴瑟, 赫尔马特·弗里森, 安德鲁·乔治·谷姆, 里恩哈德·卡治, 拉尔夫·库佩 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司