专利名称：含有他汀类药物和b族维生素的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有他汀类药物和B族维生素的药物组合物及其在制备治疗高同型半胱氨 酸血症或同型半胱氦酸升高的疾病的药物中的用途。属于药学领域。
背景技术：
早在1969年人们就提出假说，认为同型半胱氨酸(Hcy， 一种含硫氨基酸)可能是心血 管疾病的危险因素，自那时起，有大量研究积累了客观证据，认为血浆同型半胱氨酸水平 与心血管疾病(CVD)及其他系统疾病发生风险密切相关。
大量不同类型的研究证实，血浆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险 因素，Hcy升高5pmol/L，脑卒中风险增加59% (OR， 1.59; 95%CI， 1.30 — 1.95)，深静 脉血栓风险增加60% (OR， 1.60; 95%CI， 1.15 — 2.22)，缺血性心脏病(包括冠心病、心 绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33% (OR， 1.33; 95%CI， 1.22— 1.46);而Hcy降低3nmol/L，脑卒中风险降低24%，深静脉血栓风险降低25% ，缺血性
心脏病风险降低16%。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关[WaldDS, Law M， Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002; 325:202-1206.]。高Hey血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、
破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。 高Hcy除了在CVD发生发展中扮演重要角色外，还和其他疾病如阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD )，认知功能障碍，痴呆(Clarke et al. 1998; Morris, 2003)，骨质疏 松症(Verhoef&deGroot,2005)，抑郁症，帕金森病(PD)，精神分裂症，死亡，新生儿缺陷， 习惯性流产等多种疾病密切相关。
20世纪卯年代以来，大量的报道提示血桨高Hey与大脑功能的减退及AD的发生相 关。大量研究表明AD患者的血Hey水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R, Smith AD, Jobst KA, et al. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55:1449-1455.]对164名55岁以上临床诊断为AD的患者和148名年
龄相似的老年人进行了对照研究。结果显示，AD患者的Cambridge认知能力检査(the Cambridge Cognitive Examination, CAMCOG)评分及简易精神状态检査(mini-mental state examination, MMSE)评分显著低于对照组，而血浆Hey水平显著增高；该研究的最大特 点是病例中有76名患者于死后得到组织学确诊，确诊后的AD患者及对照之间Hey浓度
3的差别较164名临床诊断患者的更为显著；有研究表明Hcy每升高5mmol/L，患AD的危
险性就增加40% ，并认为至少可将8年前的Hcy水平与痴呆及AD的诊断相联系；Postrglion等人研究证实，AD患者不仅具有较高的血浆Hcy水平，其病
程进展也与Hcy成正比，因此认为Hcy血症不仅为AD的独立危险因素，更与其病程发展 及严重程度相关。更有研究认为，Hcy水平可作为独立于年龄、性别、教育程度、肾功能、 维生素B6水平、吸烟史及高血压以外而独立存在的对即将到来的认知能力下降及下降程 度的预测因素。Hcy在AD、痴呆或认知功能受损中可能的作用机制Hcy对神经元的直 接损害；加强淀粉样蛋白Ap的神经毒作用；通过损害微循环而影响大脑功能等。
有研究[OpSuilleabhain PE, Sung V， Hernandez C, et al. Arch Neuro1,2004， 61: 865.]显示高Hcy的 PD患者发生抑郁和认知功能损害更严。Susser等进行的一项研究比较精神分裂症组与对照 组同型半胱氨酸水平，将他们分为正常叶酸水平组与低叶酸水平组，结果发现在低叶酸水 平两组有显著差异。由此提示支持精神分裂症存在同型半胱氨酸代谢失衡假说[SusserE， Brown AS， Klcmowski E, Allen RH， Lindenbaum J: Schizophrenia and impaired homocysteine metabolism: a possible association [J] . Biol Psychiatry 1998， 44:141〗。Gonzalez S等石开究表明，在无任何'優性疾
病的老年人中，高Hcy和其死亡密切相关[Gonzalez S,Huerta JM,Fernandez S,et al.Homocysteine increase the risk of mortality in elderly individuals.BJN 2007; 1-7]。
一般认为Hcy水平与其造成的损害呈正相关，不存在一个明显的危险分解点。国外 Hcy水平约8—l(Hmiol/L。 Hughes et al[J Epidemiol Community Health. 2000;54(1):31~4.]发现，中 国男性Hcy平均为15.3pmol/L，女性为12.2pmol/L。若以血浆tHcy>14pmol/L为判断标准， 中国男性高tHcy发生率为57%，女性为31%。 Hao et al[JNutr 2007; 137: 407-13]的研究亦表 明，中国人群高Hcy发生率较高。表明高Hcy在我国发病人群广泛，造成重要的社会危害。
目前主要使用B族维生素来降低Hcy， 一项meta分析表明，叶酸小于lmg/d (平均 0.5mg)， 1—3mg/d(平均1.2mg)，大于3mg/d(平均5.7mg)降低Hcy的疗效相当[BM丄1998; 316: 894-898]。
他汀类降脂药物是肝脏合成胆固醇的限素酶羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶 抑制剂的总称，能有效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，亦能轻度升高高密度脂蛋 白胆固醇，临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，及冠心病和脑中风的防治。 目前国内外常用的他汀类降脂药物有阿托伐他汀(atorvastatin)，辛伐他汀(simvastatin), 匹伐他汀(pitavastatin)，普伐他汀(pravastatin),洛伐他汀(lovastatin)，氟伐他汀(fluvatin)等。
发明内容
本发明的目的是克服现有药物在治疗高Hcy时的不足，提供一种含有他汀类药物和B 族维生素的药物组合物，以及该药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症的药物中的用 途。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案-
一种治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物组合物，包括
(1) 药用剂量的他汀类药物；
(2) 药用剂量的B族维生素；及
(3) 药剂学上可接受的载体。
本发明所述组合物中，所述他汀类药物选自阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(罗 苏伐他汀rosuvastatin)、匹伐他汀中的一种，其中，阿托伐他汀含量为5mg 80mg、匹伐 他汀含量为lmg 4mg、瑞舒伐他汀含量为5mg 80mg。
本发明所述组合物中，所述B族维生素选自维生素Bl(vitamin Bl )、维生素B2(vitamin B2)、维生素PP、维生素B6 (vitamin B6)、维生素B12 (vitamin B12)、生物素(D-biotin， vitamin H)、叶酸(folic acid， vitamin B9)和泛酸(pantothenate, vitamin B5)中的一禾中 或几种。其中，叶酸包括叶酸、甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活 性代谢产物和可在体内释放/生成叶酸的物质。维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、 磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质。维 生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5'-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素 的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。
本发明所述组合物中，所述B族维生素选自叶酸、甲酰四氢叶酸转、维生素B12、维 生素B6中的一种或几种，其中，叶酸的含量为0.2 20mg，维生素B12的含量为l吗 2mg， 维生素B6的含量为0.5 50mg。其更佳的治疗有效量为叶酸0.2 5mg，维生素B12 l吗 2mg，维生素B6 5 50mg。其中叶酸治疗有效量优选0.4mg或0.8mg，维生素B12治疗有 效量优选l吗 0.25mg。
本发明所述组合物优选以下含量的组分作为活性成分
叶酸或甲酰四氢叶酸钙和阿托伐他汀，其中叶酸或甲酰四氢叶酸转的含量为0.4或0.8 mg，阿托伐他汀含量为10 — 80mg;或
维生素B12和阿托伐他汀，其中维生素B12的含量为l吗 2mg，优选ly g 0.25mg，阿托伐他汀含量为10 —80mg;或
维生素B12、叶酸或甲酰四氢叶酸钙和阿托伐他汀，其中叶酸或甲酰四氢叶酸鈣的含 量0.4或0.8mg，维生素B12的含量为l吗 2mg，优选1 P g 0. 25mg，阿托伐他汀含量 为10 — 80mg;或
叶酸或甲酰四氢叶酸钙和瑞舒伐他汀，其中叶酸或甲酰四氢叶酸韩的含量为0.4或0.8 mg，瑞舒伐他汀含量为5 — 80mg;或
维生素B12和瑞舒伐他汀，其中维生素B12的含量为l叫 2mg，优选ly g 0.25mg， 瑞舒伐他汀含量为5 — 80mg;或
维生素B12、叶酸或甲酰四氢叶酸钙和瑞舒伐他汀，其中叶酸或甲酰四氢叶酸钙的含 量为0.4或0.8mg，维生素B12的含量为lpg 2mg，优选1 ix g 0. 25mg，瑞舒伐他汀含 量为5 — 80mg;或
叶酸或甲酰四氢叶酸钙和匹伐他汀，其中叶酸或甲酰四氢叶酸钙的含量为0.25-2 mg，
匹伐他汀的含量为l一4mg;或
维生素B12和匹伐他汀，其中维生素B12的含量为lpg 2mg，优选1 y g 0. 25mg，
匹伐他汀含量为l一4mg;或
维生素B12、叶酸或甲酰四氢叶酸钙和匹伐他汀，其中叶酸或甲酰四氢叶酸钙的含量
为0.4或0.8 mg，维生素B12的含量为l吗 2mg，优选1 u g 0. 25mg，匹伐他汀含量为
1—4mg。
根据本发明，所述他汀类药物为阿托伐他汀，含量为10mg 80mg;所述B族维生素 为叶酸，含量为0.4mg或0.8mg。
根据本发明，所述他汀类药物为匹伐他汀，含量为l一4mg;所述B族维生素为叶酸, 含量为0.4mg或0.8mg。
根据本发明，所述他汀类药物为瑞舒伐他汀，含量为5mg 80mg，所述B族维生素为 维生素B12，含量为1 U g 0. 25mg。
根据本发明，所述他汀类药物为阿托伐他汀，含量为l一4mg，所述B族维生素为维 生素B12，含量为lu g 0.25mg。
根据本发明，所述他汀类药物为瑞舒伐他汀，含量为5mg 80mg，所述B族维生素为 维生素B12和叶酸，维生素B12含量为ly g 0. 25mg，叶酸含量为0. 4mg或0. 8mg。
根据本发明，所述他汀类药物为阿托伐他汀，含量为l一4mg，所述B族维生素为维 生素B12，含量为1 u g 0. 25mg。根据本发明，所述他汀类药物为阿托伐他汀，含量为l一4mg，所述B族维生素为维 生素B12和叶酸，维生素B12含量为lug 0.25mg，叶酸含量为0. 4mg或0. 8mg。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来 自于他汀类药物中的一种，另一个活性成分来自一种或几种B族维生素，该药物组合物的 剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释 片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶 胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片 的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是， 将含有他汀类药物和B族维生素的药物组合物制成片剂或胶囊。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、 普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制 剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一 种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。 所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙 烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起 缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规 格的美多秀(Methocd)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸 树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、 m类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控 释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/ 或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和 /或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯垸酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载 体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、 抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、 乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳 糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷
酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，
明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑 剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、拧檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露 醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、 羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等； 包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基 甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处 理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油 以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形 剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十 八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材 料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙 烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如 邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁 酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化 单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片， 包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤 维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八 醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述 的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙 烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯 二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯 二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖 麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEGIOOO、 PEG4000、 PEG6000) 等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸
8或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂 和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂 类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、 柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸 酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如EudragitL和S 型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维 素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘 油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基 柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等 多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等 剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂 的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、 聚乙烯、铝笵、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种 或几种物质的组合物。
本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分 别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的 延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中 的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存 在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以"组合药盒"形式存 在。"组合药盒"是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。 在本发明中优选所述的他汀类药物中的一种和所述的B族维生素中的一种组成的复方片 剂。
本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可 分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与 的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中 的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以"组合药盒"形式存在。 "组合药盒"是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。
本发明的另一目的是提供含有他汀类药物和B族维生素的药物组合物及其在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。 本发明的有益效果
目前临床尚无髙效治疗同型半胱氨酸升高的药物，单用B族维生素(单方或复方)疗 效不佳，由于降低Hcy的程度达不到一定的程度，往往对终点无益；他汀类药物与B族
维生素合用可进一步降低Hcy，从而减少Hcy损伤，具有叠加或协同作用，可以完美的解 决目前治疗Hcy的临床空白。
下面结合具体实施方式
对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明 内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例l:制备阿托伐他汀叶酸片(IOOO片)
配方组成
阿托伐他汀 10g
叶酸 0.8g
淀粉 10g
微晶纤维素 50g
羧甲基淀粉钠(CMS Na) 30g
10%聚维酮1(-30 (溶剂为无水乙醇) 适量
硬脂酸镁 适量 制备工艺
将10g阿托伐他汀、0.4g叶酸、50g乳糖、50g微晶纤维素、10g淀粉粉碎，过120 目筛，按照等量递加法混合均匀，用适量的10%聚为酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、 整粒，将含水量为3%左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法制成1000片 即得。
实施例2:制备阿托伐他汀VB12片(1000片)
配方组成
阿托伐他汀 10g
VB12 6mg
淀粉 10g
微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠(CMS Na) 30g 10%聚维酮{(-30 (溶剂为无水乙醇) 适量 硬脂酸镁 适量
制备工艺同实施例1。 实施例3:制备阿托伐他汀叶酸、VB12片(1000片)
配方组成
阿托伐他汀10. Og
叶酸0. 8g
VB120. lg
淀粉45. Og
微晶纤维素45. Og
羧甲基淀粉钠(CMS Na)5.0g
5%聚维酮1(-30 (溶剂为无水乙醇)适量
硬脂酸镁适量
制备工艺同实施例1。
实施例4:制备阿托伐他汀、VB12、 VB6片(1000片) 配方组成
阿托伐他汀10, Og
叶酸0.8g
VB120. lg
VB66. Og
淀粉45. Og
微晶纤维素45. Og
羧甲基淀粉钠(CMS Na)5.0g
5%聚维酮1(-30 (溶剂为无水乙醇)适量
硬脂酸镁适量
制备工艺同实施例1。
实施例5:制备瑞舒伐他汀叶酸片(1000片) 配方组成瑞舒伐他汀 10g
叶酸 0.8g
淀粉 10g
微晶纤维素 50g
羧甲基淀粉钠(CMS Na) 30g
10%聚维酮1(-30 (溶剂为无水乙醇) 适量
硬脂酸镁 适量
制备工艺同实施例1。 实施例6:制备瑞舒伐他汀叶酸VB12胶囊(1000粒)
配方组成
瑞舒伐他汀 10. Og
叶酸 0.8g
VB12 0. lg
乳糖 30. Og
微晶纤维素 15. Og
淀粉 20. Og
羧甲基淀粉钠 5.0g
硬脂酸镁 适量 制备工艺
按照处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于IO(TC左右分别干燥约2 小时，过100目筛；将原料药过100目筛后与上述辅料按等量递增法混合均匀，用3号胶 囊灌装。
实施例7:制备瑞舒伐他汀VB12胶囊(1000粒)
配方组成
瑞舒伐他汀 10g VB12 0. lg
淀粉 10. Og
微晶纤维素 50. Og
羧甲基淀粉钠(CMS Na) 30. Og5%聚维酮1(-30 (溶剂为无水乙醇) 适量 硬脂酸镁 适量 制备工艺同实施例6。 实施例8:制备匹伐他汀VB12胶囊(1000粒)
配方组成
匹伐他汀2g
VB120. lg
淀粉10. 0g
微晶纤维素50. 0g
羧甲基淀粉钠(CMS Na)30. 0g
5%聚维酮1(-30 (溶剂为无水乙醇)适量
硬脂酸镁适量
制备工艺同实施例6。 实施例9:瑞舒伐他汀叶酸对高Hcy血症大鼠模型的疗效
1、 方法
取250 300g雄性大鼠90只，随机分为6组，15只/组。其中1组给予正常饲料，其 他组给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。然后各组分别给予瑞舒伐他汀(2mg/kg)、瑞舒伐 他汀(lmg/kg)、叶酸(0.08mg/kg)、瑞舒伐他汀+叶酸(lmg+0.08mg/kg)，其余两组 模型组和正常组分别给予等量生理盐水。
2、 结果
结果表明，与正常组比较，蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高。瑞舒伐他汀单药组对Hcy 无显著影响，叶酸组均可以显著降低Hcy水平；瑞舒伐他汀+叶酸组可显著降低Hcy水平， 优于单用瑞舒伐他汀组和叶酸组，表明二者在降低Hcy上具有显著的协同作用。 实施例10:瑞舒伐他汀叶酸VB12复方对高Hcy血症大鼠模型的疗效
1、方法
动物及高Hcy模型建立取250 300g雄性大鼠90只，随机分为6组，15只/组。其 中l组给予正常饲料，其他组给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。
分组及给药各组分别给予瑞舒伐他汀(lmg/kg)、瑞舒伐他汀(2mg/kg)、叶酸+VB12 (0. 08mg+0. 01mg/kg)、瑞舒伐他汀+叶酸+ VB12 (lmg + 0. 08mg + 0. 01mg/kg)，其余两组 模型组和正常组分别给予等量生理盐水。连续8周，末次给药后腹主动脉采血进行所需指
13标的测定。 2、结果
结果表明，与正常组比较，蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高。瑞舒伐他汀单药组(对Hcy 无显著影响，叶酸+VB12组均可以显著降低Hcy水平；瑞舒伐他汀叶酸VB12组可显著降低 Hcy水平，优于单用瑞舒伐他汀组和叶酸VB12组，表明瑞舒伐他汀和B族维生素在降低 Hcy上具有显著的协同作用。
小结Hcy升高是机体的独立危险因素，目前单用叶酸或复方B族维生素在临床高 Hcy的治疗中效果并不理想，该发明的复方药物可进一步降低Hcy，从而减少Hcy损伤， 将是更佳的选择，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。
权利要求
1.一种治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物组合物，包括(1)药用剂量的他汀类药物；(2)药用剂量的B族维生素；及(3)药剂学上可接受的载体。其中，所述他汀类药物选自阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀中的一种；所述B族维生素选自叶酸、甲酰四氢叶酸钙、维生素B12、维生素B6中的一种或几种。
2. 权利要求l所述的组合物，其特征在于所述阿托伐他汀含量为5mg 80mg、匹 伐他汀含量为lmg 4mg、瑞舒伐他汀含量为5mg 80mg;所述叶酸含量为0.4mg或 0. 8mg，维生素B12含量为lug 2mg，维生素B6含量为0. 5mg 50mg。
3. 权利要求2所述的组合物，其特征在于所述维生素B12含量为lng 0.25rag。
4. 权利要求1所述的组合物，其特征在于所述他汀类药物为阿托伐他汀，含量为 10mg 80mg;所述B族维生素为叶酸，含量为0.4mg或0.8mg。
5. 权利要求1所述的组合物，其特征在于所述他汀类药物为匹伐他汀，含量为1 一4mg;所述B族维生素为叶酸，含量为0.4mg或0.8mg。
6. 权利要求1所述的组合物，其特征在于所述他汀类药物为瑞舒伐他汀5mg 80mg， 所述B族维生素为维生素B12,含量为1 u g 0. 25mg。
7. 权利要求l所述的组合物，其特征在于所述他汀类药物为阿托伐他汀l一4mg， 所述B族维生素为维生素B12，含量为1 u g 0. 25mg。
8. 权利要求6或7任一项所述的组合物，其特征在于包含叶酸，含量为0.4mg或 0. 8mg。
9. 权利要求1至8中任何一项所述的组合物，其特征在于该组合物可制成普通片 剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、 延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或 小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂剂型。
10. 权利要求1至9中任何一项所述的组合物在制备治疗高同型半胱氮酸血症或同型 半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及含有他汀类药物和B组维生素的药物组合物及其在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。他汀类药物与B族维生素合用可进一步降低Hcy水平，优于单用药物，表明他汀类药物与B族维生素合用在降低Hcy水平，从而减轻Hcy损伤上具有协同作用。目前单用叶酸在临床高Hcy的治疗中效果并不理想，该发明的复方药物将是更佳的选择，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。属于药学领域。
文档编号A61P7/00GK101590234SQ20081011421
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月30日 优先权日2008年5月30日
发明者多 于, 徐希平, 王文艳, 秦献辉 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司