维生素d及其组合物的抗菌用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及维生素D化合物在制备用于预防或治疗尿路感染的药物中的用途。更 为特别地，涉及用于预防或治疗尿路感染的药物组合物和药物制剂。
【背景技术】
[0002] 尿路感染（Urinarytractinfection,UTI)是指病原体在尿路中生长繁殖，并侵 犯泌尿道粘膜或组织而引起的炎症，以细菌性UTI最常见。尿路感染是临床常见病，据美国 门诊医疗调查和医院门诊医疗调查，每年有近700万门诊病例和100万急诊，以及造成10 万人住院治疗，尤以女性患者居多。大量文献报道尿路感染复发率高，约25-30%的女性患 者发生复发感染，更有研究显示高达44. 1%的女性患者在一年内复发一次。UTI的高复发率 带来了重大的经济损失，有学者估算美国每年用于UTI治疗的费用高达16亿美元。
[0003] 正常情况下，致病菌在尿路不易停留、繁殖，故不会引起感染。这是由于泌尿、生殖 系统的生理防御功能，其中最为主要的是分泌抗菌肽。一旦有病原体入侵时，抗菌肽就能起 到杀菌的作用，且这个反应过程相当迅速，使得致病菌尚未在体内繁殖就已经被清除。但 是，这种抗感染的防御功能一旦减弱，致病菌就会趁虚而人，从而诱发感染。
[0004] 抗菌肽多为20~60个氨基酸的肽，一般带正电且具有两亲性，后者使得它们在水 溶环境和疏水环境(如膜)都能达到较高浓度。抗菌肽能快速吸附在入侵微生物的膜上并将 其杀死。现研究较多的人抗菌肽是防御素和cathelicidin(也称为LL-37)。正常情况下 人尿路中可检测到低水平的cathelicidin，一旦有微生物侵入，编码cathelicidin的mRNA 表达量迅速上升。Chromek等用大肠杆菌分别感染cathelicidin基因敲除和野生型鼠，结 果基因敲除的鼠下尿道细菌数明显高于野生型。
[0005] 维生素D在人体营养中占重要地位，它是一种脂溶性维生素，人体内主要以维生 素D2 (麦角钙化醇)和维生素D3 (胆钙化醇)两种形式存在。人体主要依靠食物摄取和皮肤 合成获得维生素D。皮肤中的7-脱氢胆固醇经波长290~320mm的紫外光照射下合成维生 素D前体。两种来源的维生素D都不能在血液中长期循环，而是马上就被脂肪组织或肝脏 摄取，以用来储存或活化。活化后的维生素D能够与其受体VDR结合进入细胞核内，调节多 种基因的表达，VDR广泛存在于人体各种细胞中，因而维生素D具有广泛的生物学作用，t匕 如以往所熟知的促进钙磷代谢吸收的功能，以及近年来逐渐被发现的促进细胞分化、抑制 细胞增殖、促进分泌抗菌肽、增强固有免疫、抑制特异性免疫等。
[0006] 通过太阳直接照射皮肤是人体产生天然维生素D的主要方式，但由于现代社会生 活习惯的改变，现代人待在室内时间加长，较多地使用防晒产品，使得人们接受到足够的阳 光照射机会较少，而能够提供维生素D的食物来源又非常有限(如鱼肝油、一些水栖哺乳 动物的肝脏和脂肪等)，因此大部分人无法从常规饮食中补充维生素D，导致目前全球范围 内维生素D缺乏呈普遍趋势，国外众多大型流行病学调查显示(包括美国、加拿大、英国、 法国、德国、西班牙、俄罗斯、新西兰、以色列等)，在大龄儿童、青年和中年人中约有50%~ 70%的人群处于维生素D缺乏状态。而我国维生素D缺乏形势更为严峻，特别是中国人的 膳食结构中缺乏富含维生素D的食物，在现代生活中接触阳光和户外活动的机会也大大减 少，因此我国居民出现维生素D缺乏的几率将比西方人更高，据中科院研究发现我国中老 年人群缺乏维生素D现象更为严重，其调查结果显示我国中老年人血液中含有的维生素D 的水平整体较低，维生素D不足者占93. 6 %，维生素D充足者仅占6. 4 %。
[0007] 维生素D缺乏或不足对人体的免疫能力具有极其不利的影响，降低对尿路感染反 复发作的抵抗力。虽然暂未有流行病学研究数据证实维生素D缺乏会导致免疫能力下降的 直接证据，但已有流行病学研究显示体内25 (OH)D血清浓度降低而呈现上呼吸道感染率增 加的关系，另有流行病学研究显示母婴体内维生素D缺乏与婴儿急性下呼吸道感染的高发 病率相关，Gibney等人研究显示维生素D缺乏与肺结核发病率相关，这些研究都从侧面揭 示维生素D缺乏或不足对系统免疫能力或会造成一定负面的影响。另外孕妇和高龄妇女都 是维生素D缺乏或不足的高危人群，有研究显示2%~10%的孕妇及高达20%的80岁以上妇 女有无症状菌尿，发病概率远远超过普通人，提示我们这两者之间可能存在某种内在联系。
[0008] 尿路感染可根据病原体的感染部位分为尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎；肾盂肾炎严重 时引发肾功能损伤甚至衰竭，而革兰氏阴性杆菌败血症多由尿路感染引起，少数败血症病 人可发生明显的休克，伴有心、脑、肾缺血的临床表现。
[0009] 现UTI治疗主要采取抗生素疗法，常用的典型的治疗UTI的抗生素有：TMP-SMX、 呋喃妥因（nitrofurantoin)、环丙沙星（ciprofloxacin)、左氧氟沙星（levofIoxacin)或 其化学类似物、某些盘尼西林（penicillin)如阿莫西林等。尽管抗生素一定程度上能降低 UTI，但是抗生素广泛应用的代价同样是高昂的：耐药菌的不断增加以及破坏患者体内的正 常菌群数量。有一项研究表明从UTI患者中分离的大肠杆菌在1998年至2003年5年间对 环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、TMP-SMX抗性明显增加。抗生素滥用将导致耐药性的细菌 不断增加，细菌对药的抗性使得抗生素用量加大或不断寻求杀菌更强的抗生素，造成经济 上的浪费；并且其盲目杀菌作用也导致体内有益菌的减少，对人体造成不必要的伤害。抗生 素可以快速抑制细菌增殖，但不能提高机体自身的固有免疫，当病原体再次侵入时，体内固 有免疫仍不足以将病原体杀死，感染易复发。前文也提到UTI的高复发率，现阶段单用抗生 素疗法不能降低UTI的高复发率，且易造成医疗资源的浪费和经济的重大损失。因此现亟 需一种有效的新的防治UTI的方法，能够单独使用或同抗生素疗法联用以降低UTI的高复 发率。
[0010] 尿路感染的的一大诱因是机体自身固有免疫力下降，增强自身固有免疫能力是降 低尿路感染复发率的一条途径。而活性维生素D与VDR (vitamin d receptor,维生素D 受体）结合进入细胞核内，作用于多种靶基因，可增强人的固有免疫、上调抗菌肽的表达，抑 制病菌粘附，杀灭或抑制病原体，减少复发率，其理论依据和实验结果使新的尿路感染的防 治药物成为可能。本申请提供了一种可有效降低尿路感染复发的药物制剂，通过降低尿路 感染的复发，改善患者的生活质量，并减少抗生素的应用，缓解目前临床上抗生素滥用的状 况。维生素D化合物在制备用于预防或治疗尿路感染的药物中的应用必将大大改观UTI的 防治状况。
【发明内容】
[0011]A.发明概述
[0012] 本发明涉及维生素D化合物在制备用于预防或治疗尿路感染的药物中的用途。其 中所述尿路感染包括上尿路感染和下尿路感染，根据病原体的感染部位可分为尿道炎、膀 胱炎、肾盂肾炎。在一个优选实施方案中，维生素D化合物是维生素D受体配体（VDR配体)。 在一个更优选的实施方案中，维生素D化合物是维生素D受体的激动剂。优选地，维生素D 化合物包括维生素D2化合物、维生素D3化合物、其异构体、活化形式或类似物。优选地，维 生素D化合物包括维生素D2、D3和其类似物。在某些实施方案中，维生素D化合物是维生素 D的活化形式，例如骨化二醇（25-0HD3)或骨化三醇（1，25-(0H)2D3)。
[0013] 另一方面，本发明涉及一种预防或治疗尿路感染的药物组合物，该组合物包括维 生素D化合物和其它用于预防或治疗尿路感染的药物。在一个优选实施方案中，维生素D 化合物是维生素D受体配体（VDR配体)。在一个更优选的实施方案中，维生素D化合物是 维生素D受体的激动剂。优选地，维生素D化合物包括维生素D2化合物、维生素D3化合物、