专利名称：治疗神经原性炎的方法
技术领域：
本发明提供新的疼痛、痛觉过敏和/或炎性疾病的临床治疗方法，其中C-纤维通过引起神经原性疼痛或炎症起着病理学作用。
背景技术：
神经系统对炎性应答发挥着重要的作用。感觉神经的逆向刺激导致局部血管扩张并增加血管渗透性(Janecso等，Br.J.Pharmacol.1967，31，138-151)，并且在注射已知存在于感觉神经中的肽之后发现了类似的应答。由此结果和其他数据，可以假设由感觉神经末梢释放的肽在如皮肤、关节、尿道、眼、脑膜、胃肠道和呼吸道的组织中介导了许多炎性应答。因此感觉神经肽释放和/或活性的抑制对于治疗例如关节炎、皮炎、鼻炎、哮喘、龈炎、血栓性脉管炎、青光眼、胃肠道疾病或偏头痛是有利的。
在US4383999和4514414以及EP236342和EP231996中要求了一些作为GABA摄取抑制剂的N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮杂杂环羧酸。在EP342635和EP374810中要求了作为GABA摄取抑制剂的N-取代的氮杂杂环羧酸，其中肟醚基和乙烯醚基分别形成N-取代基的一部分。
另外，在WO9107389和WO9220658中要求了作为GABA摄取抑制剂的N-取代的氮杂环羧酸。EP221572要求了作为GABA摄取抑制剂的1-芳氧基烷基吡啶-3-甲酸。
除了上述引用的文献之外，US2976286和英国专利905692公开了10-(二烷基氨基乙氧基乙基)吩噻嗪，并且US2965639公开了5-(二烷基氨基乙氧基乙基)-10，11-二氢二苯并[b，f]吖庚因。已经公开了US2965639和英国专利905692的化合物具有抗组胺、解痉、抗炎、镇静和神经节阻滞活性。本发明化合物因其氨基酸部分而完全不同于USP2976286、2965639和英国专利905692的化合物。
发明描述本发明的方法包括给患有神经原性炎的患者施用有效量的式I化合物或其可药用的盐 其中R1和R2独立地为氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；当s是0、1或2时，Y是＞N-CH2-、＞CH-CH2-或＞C＝CH-，或者当s是0时，Y是＞CH-CH＝N-或＞C＝N-，其中带下划线的原子为环系原子；X是-O-；Z是-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2＝CH、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-或-O-CH2-；R4和R5各自表示氢，或者当m是2时它们结合在一起表示一个键；R6是OH或C1-8-烷氧基；p是0或1；q是0或1；s是0、1或2；r是2、3或4；m是1或2；当m是1时，n是1，或者当m是2时，n是0。
式I化合物可以以几何异构体和旋光异构体的形式存在，并且本发明包括所有的异构体及其混合物。可以采用标准方法例如色谱技术或合适的盐的分级结晶分离各个异构体。
本发明化合物可以任意地以可药用酸加成盐或者-当羧酸基未被酯化时-以可药用金属盐或者-任意烷基化的-铵盐形式存在。
所述盐的实例包括无机和有机酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的可药用无机或有机酸加成盐，并且包括Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的可药用盐，该文献引入本文作为参考。
本文所用术语“患者”包括任何由治疗神经原性炎可能受益的哺乳动物。该术语尤其是指人，但并不仅限于此。
已经证明，式I的新化合物抑制涉及从外周和中枢感觉C-纤维末梢释放神经肽的神经原性炎症。这一作用可以通过在用福尔马林诱导的疼痛或爪水肿动物模型(Wheeler和Cowan，Agents Actions 1991，34，264-269)中经实验证明，其中式I的新化合物具有有效的抑制作用。式I化合物可以用于治疗所有的疼痛、痛觉过敏和/或炎性疾病，在这些疾病中C-纤维通过引起神经原性疼痛或炎症起着病理学作用，所述疾病为急性疼痛，例如偏头痛、手术后疼痛、灼伤、碰伤、带状疱疹后疼痛(带状疱疹)和通常与急性炎症有关的疼痛；慢性、疼痛和/或炎性疾病，例如各种类型的神经病(糖尿病的、外伤后的、中毒性的)、神经痛、类风湿性关节炎、脊椎炎、痛风、炎性肠疾病、前列腺炎、癌痛、慢性头痛、咳嗽、哮喘、慢性胰腺炎、炎性皮肤病包括牛皮癣和自免疫皮肤病、骨质疏松痛。
用于该方法的化合物可以按照公知的化学方法制备。这些化合物可以采用PCT/DK92/00155中所述的方法制备，该文献引入本文作为参考。下面的描述将用于说明制备该方法所用化合物的可能的合成途径。
式I化合物可以通过下列方法制备方法A 将式II化合物(其中R1、R2、X、Y、Z、p、q、r和s如上所定义，并且W是合适的离去基团，例如卤素、对甲苯磺酸基或甲磺酸基)与式III的氮杂杂环化合物(其中R4、R5、R6、m和n如上所定义)反应。该烷基化反应可以在溶剂例如丙酮、二丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃或甲苯中，在碱例如碳酸钾和催化剂例如碱金属碘化物存在下，在最高至所用溶剂回流温度的温度下进行例如1-120小时。如果已经制备了其中R6是烷氧基的式I化合物的酯，则可以通过该酯基的水解制备其中R6是羟基的式I化合物，优选在室温下、在碱金属氢氧化物水溶液和醇例如甲醇或乙醇的混合物中水解约0.5至6小时。
通过方法B制备其中R4和R5不表示一个键；Z不表示-S-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-；并且Y表示＞CH-CH2-的式I化合物方法B 将式IV化合物(其中R1、R2、R4、R5、R6、r、s、p、q、m、n和Z如上所定义，不同的是R4和R5一定不表示一个键，并且Z一定不是-S-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-)加氢，得到其中R4、R5和Z如上所定义的式I化合物。该还原作用在溶剂例如甲醇中，在催化剂例如披钯碳存在下，在例如1-10个大气压的压力下反应约0.5至18小时。
如果已经制备了其中R6是烷氧基的式I化合物的酯，则可以通过该酯基的水解制备其中R6是羟基的式I化合物，优选在室温下、在碱金属氢氧化物水溶液和醇例如甲醇或乙醇的混合物中水解约0.5至6小时。
采用与那些本领域熟知的方法相似的方法制备式II或III化合物。
在某些条件下，需要将上述方法中所用的中间体保护起来，例如用合适的保护基保护式III化合物。例如可以将羧酸基酯化。该基团的引入和去除在″Protective Groups in Organic Chemistry″J.F.W.McOrnie ed.(NewYork，1973)中有所描述。药理学方法基本上采用Wheeler-Aceto和Cowan(Agents Action 1991，34，265-269)的方法，在小鼠中就本发明化合物对福尔马林诱导的疼痛或水肿的体内抑制值进行评价。
在约20克重的NMRI雌性小鼠的左后爪上注射20μl1％福尔马林。然后将这些动物放在加热的(31℃)台子上，并对疼痛反应进行评分。约1小时后，将这些小鼠处死并放血。切下左右后爪，两爪的重量差表示注射福尔马林的爪的水肿反应。
针对上述适应症，剂量将取决于所使用的式I化合物、给药方式和所需的治疗。但是，一般来说，采用约0.5毫克至约1000毫克、优选约1毫克至约500毫克式I化合物可以达到满意的结果，所述剂量每天分1-5次给药，任选地以持续释放的形式给药。通常，适于口服的剂型含有约0.5至约1000毫克、优选约1毫克至约500毫克式I化合物以及可药用载体或稀释剂。
式I化合物可以以可药用酸加成盐或者以金属盐或低级烷基铵盐的形式施用。这些盐的形式与游离碱形式的化合物具有大约同等数量级活性。
本发明还涉及含有式I化合物或其可药用盐的药物组合物，并且通常该组合物还含有可药用的载体或稀释剂。含有本发明化合物的该组合物可以通过常规技术制备，并且可以制成常用的剂型，例如胶囊、片剂、溶液或悬浮液。
所使用的药物载体可以是常规的固体或液体载体。固体载体的实例是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。
类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何时间延迟物质，例如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯、其本身或者与蜡的混合物。
如果使用经口施用的固体载体，该制剂可以被压成片、以粉末或小丸的形式装入硬明胶胶囊，或者可以将其制成糖锭剂或锭剂。固体载体的量可以在很宽的范围内变化，但是通常为约25毫克至约1克。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体例如含水或非水液体悬浮液或溶液的形式。
通常，将本发明化合物以每单位剂量含有50-200毫克活性成分的单位剂量形式给药，所述活性成分在可药用载体中或与可药用载体结合。
当作为药物给患者例如人施用时，本发明化合物的剂量是1-500毫克/天，例如约100毫克/剂。
通过常规的压片技术可以制备含有下列成分的典型的片剂片芯活性化合物(游离化合物或其盐)100毫克胶态二氧化硅(Areosil) 1.5毫克微晶纤维素(Avicel) 70毫克改性的纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5毫克硬脂酸镁包衣HPMC约 9毫克*Mywacett 9-40 T 约0.9毫克*乙酰化的单甘油酯，用作膜包衣的增塑剂。
给药途径可以是任何能有效地输送活性化合物至合适的或所需的作用部位的途径，例如经口，非肠道例如透皮、鼻内、眼用溶液或油膏，优选口服途径。
实施例下列实施例进一步说明式I化合物的制备方法，但是这些实施例不构成对本发明的限制。
下文中，TLC是薄层色谱，THF是四氢呋喃，CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲基亚砜。化合物的结构通过元素分析或NMR证实，如果需要给出标题化合物中特征质子的峰分配。NMR迁移(δ)以每百万的份数(ppm)给出。M.p.是熔点，以℃给出。柱色谱采用W.C.Still等人在J.Org.Chem，1978，43，2923-2925所述的技术，在Merck硅胶60(Art.9385)上进行。用作原料的化合物或者是已知化合物，或者可以容易地按照本身已知的方法制备。
实施例1(R)-N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐在氮气氛下，将氢化钠(0.40克，0.010摩尔，60％油分散液)与10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因(1.95克，0.010摩尔)在无水二丁基醚(30毫升)中的混合物在回流温度下加热3.5小时。将该反应混合物冷却至100℃，加入二-2-氯-乙基醚(4.7毫升)，并在回流温度下加热该混合物16小时。将反应混合物冷却并加入水(50毫升)。
用甲苯(100毫升)萃取该混合物。有机提取物用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到2.8克油状残余物，其中含有2-氯-1-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙烷。向该油中加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯(3.0克，0.019摩尔)，并在150℃加热该混合物1.5小时。将该反应混合物冷却至80℃，并加入甲苯(100毫升)。然后将该混合物冷却至室温，并加入在水(100毫升)中的碳酸钾(1.4克)溶液。分离各相，有机相依次用水、乙酸钠水溶液(pH5)和柠檬酸水溶液(pH5)洗涤。然后用5％柠檬酸水溶液(50毫升)萃取有机相。酸性(pH1)水提取液用甲苯(2×50毫升)洗涤，然后加入4N氢氧化钠溶液至pH为6-7。该含水混合物用甲苯萃取，有机提取液用炭处理，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到2.1克(50％)(R)-N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.20(SiO2；正庚烷/THF＝7∶3)。
将上述酯溶于乙醇(10毫升)中，并加入12N氢氧化钠溶液(1.25毫升)。在室温搅拌该混合物4小时。加入浓盐酸溶液至pH1。加入二氯甲烷(300毫升)，然后加入水，直至固体物质溶解。分离各相，有机相用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物再与丙酮一起蒸发两次，并从丙酮中重结晶。由此得到1.4克(65％)标题化合物。M.P.185-186℃。C24H31ClN2O3·1/4H2O的计算值C，66.9％；H，7.3％；Cl，8.2％；N，6.5％；实测值C，67.0％；H，7.5％；Cl，8.2％；N，6.3％。
实施例2a(R)-N-(2-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐在氮气氛下，将吩噻嗪(3.8克，19毫摩尔)加入氢化钠(0.92克，23毫摩尔，60％油分散液)在无水二丁基醚(25毫升)中的悬浮液中。该混合物在1 35℃加热1小时，然后冷却至约100℃。一次加入2-(2-((四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基氯(8克，38毫摩尔)，并将该混合物在110℃加热过夜。将反应混合物倒入水(250毫升)中，用二氯甲烷(3×50毫升)和乙醚(50毫升)萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到油，该油用二氯甲烷作洗脱剂进行柱色谱。收集合适的馏分，得到3.9克粗品10-(2-(2-((四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-10H-吩噻嗪。TLCrf＝0.72(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
在60℃，将粗品10-(2-(2-((四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-10H-吩噻嗪(3.8克，10毫摩尔)、2-丙醇(50毫升)和4M硫酸水溶液(8毫升)加热3小时，然后在室温放置过夜。将反应混合物倒入水(500毫升)与4N氢氧化钠溶液(17毫升)的混合物中。该混合物用乙醚(150毫升)萃取，有机提取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到1.5克粗品2-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙醇。TLCrf＝0.52(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
在氮气氛下，将充分搅拌的上述醇(1.5克，5.2毫摩尔)、三乙胺(1.8毫升)和甲苯(20毫升)的混合物在冰浴上冷却。用15分钟加入甲磺酰氯(1.5克，10.4毫摩尔)在甲苯(5毫升)中的溶液。在冰浴上继续搅拌45分钟，然后在室温搅拌30分钟。加入水(15毫升)，并在室温搅拌该混合物15分钟。分离各相，用甲苯(20毫升)萃取水相。合并的有机提取物用5％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到油，将该油溶于甲苯(30毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(2.5克，18.3毫摩尔)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(3.2克，10.4毫摩尔)，并在回流温度下加热该悬浮液3天。过滤冷却的反应混合物，用少量甲苯洗涤固体。从滤液中真空蒸发溶剂，得到残余物，将该残余物溶于乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)的混合物中。加入34％的酒石酸水溶液至pH4。分离各相，用乙酸乙酯(15毫升)萃取水相。向合并的有机相中加入水(10毫升)和34％的酒石酸水溶液(3.5毫升)。分离各相，有机相用水(10毫升)和34％酒石酸水溶液(2毫升)的混合物萃取。合并酸性水相并用乙酸乙酯(15毫升)洗涤。弃去所有的有机相，向酸性水相中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)。加入4N氢氧化钠溶液，直至pH为8.5，分离各相。水相用乙酸乙酯(15毫升)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空蒸发除去溶剂，得到0.8克(R)-N-(2-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.20(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
将上述酯(0.8克，1.8毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，并加入4N氢氧化钠溶液(2毫升)。在室温剧烈搅拌该混合物4小时。真空蒸发溶剂，得到油状残余物。加入二氯甲烷(100毫升)，并将该混合物在冰浴上冷却。加入浓盐酸溶液(1毫升)。将该混合物剧烈搅拌几分钟，并分离各相。有机相用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂。残余物再与二氯甲烷一起蒸发，溶于二氯甲烷中，并在4℃放置过夜。经过滤分离所形成的固体，得到0.6克标题化合物，为固体。M.P.188-189℃。C22H27ClN2O3S的计算值C，60.7％；H，6.3％；N，6.4％；实测值C，60.4％；H，6.3％；N，6.3％。
采用相似的方法制备下列化合物实施例2b(R)-N-(2-(2-(10H-吩噁嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐在与如上所述类似地进行碱水解后，用硫酸钠干燥二氯甲烷提取物，并真空蒸发。将泡沫状残余物与丙酮一起加热至回流温度，冷却，过滤并干燥，得到1.7克固体状的标题化合物。M.P.161-164℃。C22H28ClN2O4的计算值C，63.1％；H，6.5％；N，6.7％；实测值C，63.1％；H，6.6％；N，6.4％。
实施例2c(R)-N-(2-(2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐在与如上所述类似地进行碱水解后，用硫酸镁干燥二氯甲烷提取物，并真空蒸发。将泡沫状残余物与丙酮一起加热，冷却，过滤并干燥，得到2.3克非晶态固体状的标题化合物。M.P.75℃。C22H25ClN2O3S.HCl.H2O的计算值C，54.2％；H，5.8％；N，5.8％；实测值C，54.8％；H，5.7％；N，5.5％。
实施例2d(R)-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐在与如上所述类似地进行碱水解后，用硫酸镁干燥二氯甲烷提取物，并真空蒸发。将残余物与丙酮一起再蒸发两次，并溶解在丙酮(20毫升)中，放置使其结晶。经过滤分离所形成的固体并干燥，得到1.9克非晶态固体状的标题化合物。M.P.115℃。C23H26ClF3N2O3S的计算值C，54.9％；H，5.2％；N，5.6％；实测值C，54.7％；H，5.4％；N，5.4％。1H NMR(DMSO-d6)δ4.20(t，2H)。
实施例2e(R)-1-(2-(2-(5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐M.P.169℃。C24H28ClN2O3的计算值C，67.2％；H，6.8％；N，6.5％；Cl，8.3％；实测值C，66.9％；H，6.9％；N，6.3％；Cl，8.1％。
实施例2f(R)-1-(2-(2-(2，8-二溴-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐M.P.163-164℃。C24H29Br2ClN2O3的计算值C，49.0％；H，5.0％；N，4.8％；实测值C，48.8％；H，5.2％；N，4.6％。
实施例2g(R)-1-(2-(2-(10，11-二氢-3-氟-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐非晶态固体。C24H30ClFN2O3.C3H6O的计算值C，64.0％；H，7.2％；N，5.5％；Cl，7.0％；实测值C，63.5％；H，7.1％；N，5.7％；Cl，7.1％。
实施例2h(R)-1-(2-(2-(2，8-二氟-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐M.P.153-155℃。C24H29ClF2N2O3.1/4H2O的计算值C，61.1％；H，6.3％；N，5.9％；实测值C，61.5％；H，6.5％；N，5.9％。
实施例2i(R)-1-(2-(2-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐非晶态固体。1H NMR(DMSO-d6)δ3.50(t，2H)；3.58(s，2H)；3.92(t，2H)。
实施例3a(R)-N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐将10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(9.4克，0.045摩尔)在无水THF(100毫升)中的溶液置于氮气氛下。以保持反应温度为30-35℃的速度加入在THF中的溴化乙烯基镁溶液(100毫升，0.5M)。添加完成后，在50-60℃加热该混合物1.5小时。该反应混合物在冰浴上冷却，小心地加入氯化铵(10克)在水(50毫升)中的溶液。加入乙醚(100毫升)，并分离各相。水相用乙醚(100毫升)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物与二氯甲烷一起再蒸发两次，得到11.8克粗品的5-乙烯基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇。
将上述粗品的醇(9.2克)溶于二氯甲烷(100毫升)中，并将该混合物置于冰浴上。用30分钟滴加在二氯甲烷(50毫升)中的三甲基甲硅烷基溴(6.6克，0.043摩尔)溶液。添加完成后，在室温搅拌该混合物45分钟。加入冰水(50毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)。分离各相，有机相用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物与环己烷一起再蒸发。由此得到10.5克粗品5-(2-溴亚乙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。
在氮气氛下，向冰冷却的乙二醇(25毫升)中滴加正丁基锂在己烷(12毫升，2.5M)中的溶液。添加完成后，在室温搅拌该混合物30分钟。一次加入上述粗品溴化物(7.1克)在环己烷(20毫升)中的溶液，并通过剧烈搅拌和强氮气流除去己烷。然后将该反应混合物在室温搅拌68小时。加入水(30毫升)，并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取该混合物。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。油状残余物在硅胶(150克)上进行柱色谱，用THF和正庚烷的混合物(3∶7)作洗脱剂。收集合适的馏分，得到2.4克5-(2-(2-羟基乙氧基)亚乙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，为油状。TLCrf＝0.18(SiO2；THF/正庚烷＝3∶7)。
将上述醇(3.7克，13.2毫摩尔)在无水THF(40毫升)中的溶液置于氮气氛下，并置于冰浴上。滴加在己烷中的正丁基锂溶液(3.7毫升，2.5M)，并将该混合物再搅拌15分钟。一次加入对甲苯磺酰氯(2.5克，13.2毫摩尔)，并在冰浴上搅拌该混合物1小时。保持浴温低于20℃，真空蒸发溶剂。将残余物溶于丙酮(25毫升)中，并加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯(3.1克，19.8毫摩尔)和碳酸钾(3.3克，24.0毫摩尔)。在室温搅拌该混合物140小时。将该混合物过滤，并真空蒸发溶剂。油状残余物在硅胶(200克)上进行柱色谱，用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(1∶1)作洗脱剂。收集合适的馏分，得到1.7克(R)-N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.19(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
将上述酯(1.7克，4.1毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，并加入4N氢氧化钠溶液(3.5毫升)。在室温剧烈搅拌该混合物5小时。加入二氯甲烷(300毫升)，然后加入4N盐酸溶液至pH1。将该混合物剧烈搅拌几分钟，并分离各相。有机相用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂。残余物再与丙酮一起蒸发两次，与乙酸乙酯一起蒸发一次，并与乙醚一起蒸发一次，得到1.7克标题化合物，为固体，将该固体从丙酮中重结晶。M.P.157-159℃。C25H30ClNO3的计算值C，70.2％；H，7.1％；N，3.3％；实测值C，70.1％；H，7.1％；N，3.2％。
采用与实施例3a所述类似的方法制备下列化合物实施例3bE/Z-(R)-1-(2-(2-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐非晶态固体。C25H30Cl2NO3.H2O的计算值C，62.5％；H，6.5％；N，2.9％；实测值C，62.7％；H，6.5％；N，2.7％。1H NMR(DMSO-d6)δ次要异构体6.02(t，1H，-CH＝)；主要异构体6.05(t，1H，-CH＝)。
实施例4(R)-N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐将实施例3制备的酸(0.2克，0.5毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，并在氢气氛和室温下、在10％披钯碳催化剂(50％水糊)存在下搅拌16小时。将该混合物过滤，真空蒸发溶剂，得到油状残余物，该残余物与丙酮一起再蒸发，并从丙酮(10毫升)中重结晶。由此得到0.13克(65％)标题化合物。M.P.147-148℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.24(宽峰，1H)。
实施例5(R)-N-(3-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐在氮气氛下，向冰冷却的丙二醇(25毫升)中滴加正丁基锂在己烷(16.8毫升，2.5M)中的溶液。添加完成后，在室温搅拌该混合物15分钟。一次加入粗品5-(2-溴亚乙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(10.1克，如实施例3a所述制备)的溶液，并在室温搅拌该反应混合物42小时。加入水(40毫升)，并用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取该混合物。合并的有机萃取物用水(15毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。油状残余物在硅胶(200克)上进行柱色谱，用THF和正庚烷的混合物(3∶7)作洗脱剂。收集合适的馏分，得到4.2克5-(2-(3-羟基丙氧基)亚乙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，为油状。TLCrf＝0.18(SiO2；THF/正庚烷＝3∶7)。
将上述醇(4.2克，14.3毫摩尔)在无水THF(30毫升)中的溶液置于氮气氛下，并置于冰浴上。用15分钟滴加在己烷中的正丁基锂溶液(5.7毫升，2.5M)，并将该混合物再搅拌15分钟。一次加入对甲苯磺酰氯(2.7克，14.0毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物30分钟。保持低浴温，真空蒸发溶剂。将油状残余物溶于丙酮(25毫升)中，并加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯(3.3克，21.0毫摩尔)和碳酸钾(3.5克，25.0毫摩尔)。在室温搅拌该混合物120小时。将该混合物过滤，并真空蒸发溶剂。油状残余物在硅胶(100克)上进行柱色谱，用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(2∶3)作洗脱剂。收集合适的馏分，得到3.0克(R)-N-(3-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.19(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
将上述酯(2.5克，5.8毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，并加入4N氢氧化钠溶液(4.3毫升)。在室温剧烈搅拌该混合物5小时。加入4N盐酸溶液至pH1，然后加入二氯甲烷(400毫升)。将该混合物剧烈搅拌几分钟，并分离各相。有机相用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂。残余物再与丙酮一起蒸发两次，与乙酸乙酯一起蒸发一次，溶于丙酮(15毫升)中，并放置使其结晶。由此得到1.9克标题化合物，为固体。M.P.78-80℃。C26H32ClNO3.3/4H2O的计算值C，68.6％；H，7.4％；N，3.1％；Cl，7.8％；实测值C，68.3％；H，7.3％；N，3.0％；Cl，7.8％。
实施例6(R)-N-(3-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐将实施例5制备的酸(0.5克，1.1毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)中，并在氢气氛和室温下、在10％披钯碳催化剂(50％水糊)存在下搅拌8小时。将该混合物过滤，真空蒸发溶剂，得到油状残余物，该残余物与丙酮一起再蒸发，并从丙酮和乙酸乙酯的混合物中结晶。由此得到0.3克(60％)标题化合物，为非晶态固体。M.P.80-81℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.21(宽峰，1H)。
实施例7a(R)-N-(2-(((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐将10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(9.4克，45毫摩尔)和羟胺盐酸盐(6.3克，90毫摩尔)在吡啶(60毫升)中的混合物在回流温度下加热48小时。加入另一份羟胺盐酸盐(6.3克，90毫摩尔)，并在回流温度下继续加热24小时。使反应混合物冷却，真空蒸发溶剂，得到油状残余物，将其溶于乙酸乙酯(100毫升)和10％柠檬酸水溶液(100毫升)的混合物中。分离各相，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取。合并的有机相用柠檬酸水溶液(50毫升)萃取。分离的有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到固体残余物，该残余物从环己烷中重结晶。由此得到5.4克肟衍生物，为固体。TLCrf＝0.61(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
向冰冷却的上述肟衍生物(1.0克，4.5毫摩尔)、溴化四丁基铵(0.15克，0.5毫摩尔)和1，2-二溴乙烷(3.8毫升)的混合物中加入12M氢氧化钠溶液(5毫升)。将该反应混合物剧烈搅拌4.5小时。加入2M盐酸溶液(50毫升)和乙醚(25毫升)。分离各相，水相用乙醚(25毫升)萃取。合并的有机相用5％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物依次与乙醇、甲苯、甲醇和二氯甲烷一起再蒸发。由此得到1.4克粗品2-(((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)氨基)氧)乙基溴，为油状。TLCrf＝0.65(SiO2；二氯甲烷)。
向2-(((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)氨基)氧)乙基溴(1.4克，4.2毫摩尔)在甲基异丁基酮(40毫升)中的溶液中加入碳酸钾(4.7克，34毫摩尔)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(2.6克，8.5毫摩尔)，在回流温度下加热该悬浮液3天。过滤冷却的反应混合物，从滤液中真空蒸发溶剂。将油状残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)的混合物中。加入34％的酒石酸水溶液至pH4。分离各相，水相用乙酸乙酯(25毫升)萃取。合并的有机相用34％酒石酸水溶液(2×5毫升)萃取，弃去有机相。合并酸性水相，用水稀释三次，加入乙酸乙酯(40毫升)。加入4N氢氧化钠溶液至pH 7，并分离各相。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到1克(R)-N-(2-(((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.39(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
将上述酯(1.0克，3.0毫摩尔)溶于乙醇(25毫升)中，并加入4N氢氧化钠溶液(3.4毫升)。在室温剧烈搅拌该混合物22小时。真空蒸发溶剂，得到油状残余物。加入二氯甲烷(75毫升)，并在冰浴上冷却该混合物。加入浓盐酸溶液(1.6毫升)。将该混合物剧烈搅拌几分钟，并分离各相。有机相用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂。残余物再与二氯甲烷一起蒸发三次，与丙酮一起蒸发一次，得到0.95克标题化合物，为泡沫状。M.P.119℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.5-4.6(m，2H)。
采用与实施例7a所述类似的方法制备下列化合物实施例7b(R)-1-(2-(((3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐M.P.208-210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.55(宽峰，2H，-OCH2-)。
实施例7c(R)-1-(2-(((3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐M.P.143-144℃。C23H26Cl3N2O3的计算值C，57.1％；H，5.2％；N，5.8％；实测值C，57.5％；H，5.6％；N，5.5％。
实施例8(R)-N-(2-((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)甲氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐向10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-甲醛(11.3克，51毫摩尔，按照与Acta Chem.Scand.1978，B33，100-103所述相似的方法制备)和溴化四丁基铵(1.64克，5.1毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入1，2-二溴乙烷(62毫升)和12M氢氧化钠溶液(100毫升)。将反应混合物剧烈搅拌过夜，加入二氯甲烷(100毫升)。分离各相，水相用二氯甲烷(100毫升)萃取。合并的有机相用0.2M盐酸溶液(100毫升)、盐水(25毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到14.1克2-((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)甲氧基)乙基溴。TLCrf＝0.48(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶4)。
向2-((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)甲氧基)乙基溴(14.0克，42.5毫摩尔)在丙酮(100毫升)中的溶液中加入碳酸钾(23.5克，170毫摩尔)、碘化钾(0.7克)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(19.6克，64毫摩尔)，在回流温度下加热该悬浮液3天。过滤冷却的反应混合物，从滤液中真空蒸发溶剂。将油状残余物溶于乙酸乙酯(150毫升)中。加入34％的酒石酸水溶液(100毫升)，并用4M氢氧化钠水溶液调节pH至2.5。分离各相，有机相用2.5％碳酸氢钠水溶液(100毫升)和5％碳酸氢钠水溶液(25毫升)洗涤。合并的水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到12.0克(R)-N-(2-((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)甲氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.45(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
将上述酯(2.0克，4.9毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中，并加入4N氢氧化钠溶液(4.9毫升)。在50℃搅拌该混合物2小时。加入水(10毫升)并真空蒸发乙醇，得到含水残余物。加入4M盐酸水溶液(6.2毫升)，然后加入二氯甲烷(50毫升)。分离各相，水相用二氯甲烷(50毫升)萃取。合并的有机相用水(10毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，并真空干燥残余物，得到1.71克标题化合物，为固体。M.P.111-114℃(分解)。C24H28ClNO3.1/2H2O的计算值C，70.6％；H，7.2％；N，3.3％；Cl，4.2％；实测值C，70.2％；H，7.0％；N，3.2％；Cl，4.5％。
实施例9N-(2-(2-((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酸盐酸盐在10个大气压、室温和10％披钯碳催化剂(50％含水糊)存在下，将5-(2-(2-羟基乙氧基)亚乙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(2.4克，8.2毫摩尔，按照实施例3的方法制备)在二噁烷中的溶液氢化16小时。将该混合物过滤，并真空蒸发溶剂，得到油状残余物，该残余物与四氯化碳一起再蒸发一次。由此得到2.2克2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)乙氧基)乙醇，为油状。
将上述醇(2.2克，7.4毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液置于氮气氛下，并置于冰浴上。滴加在己烷中的正丁基锂溶液(3.0毫升，2.5M)，并将该混合物再搅拌15分钟。向该混合物中一次加入甲磺酰氯(0.85克，7.4毫摩尔)，并在冰浴中搅拌该混合物45分钟。真空蒸发溶剂，将残余物溶于丙酮(25毫升)中。加入1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯盐酸盐(1.5克，7.8毫摩尔)和碳酸钾(2.5克，18毫摩尔)。混合物在回流温度下搅拌16小时。将该混合物过滤，真空蒸发溶剂。油状残余物在硅胶(150克)上进行柱色谱，用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(1∶1)作洗脱剂。收集合适的馏分，得到1.3克N-(2-(2-((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-l，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.14(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
将上述酯(1.3克，3.1毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)中，并加入4N氢氧化钠溶液(2.3毫升)。在室温搅拌该混合物4小时。加入4N盐酸溶液至pH1。加入二氯甲烷(400毫升)，并将该混合物剧烈搅拌几分钟，分离各相。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。残余物与丙酮一起再蒸发，溶于丙酮(50毫升)中，放置使其结晶。由此得到0.45克标题化合物，为固体。M.P.154-155℃。C25H30ClNO3的计算值C，70.2％；H，7.1％；N，3.3％；Cl，8.3％；实测值C，70.1％；H，7.2％；N，3.1％；Cl，8.2％。
实施例10(R)-N-(2-((3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐在氮气氛下，向10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因(8.1克，40毫摩尔)在无水二丁基醚(60毫升)中的溶液中小心地加入氢化钠(1.6克，40毫摩尔，60％油分散液)。将反应混合物在回流温度下加热4小时，并使其冷却至80℃，加入3-溴-1-丙基四氢-2-吡喃基醚(10.7克，48毫摩尔)，并在回流温度下加热该混合物16小时。向冷却的该反应混合物中加入水(20毫升)，分离各相。从有机相中蒸发溶剂，将残余物溶于甲醇(150毫升)和4N盐酸水溶液(50毫升)的混合物中。在回流温度下加热该混合物15分钟，然后在室温搅拌1小时。加入水(250毫升)，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取该混合物。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)、过滤并真空蒸发溶剂。如此得到的残余物在硅胶(200克)上进行色谱，用正庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物作洗脱剂，得到5.5克3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙醇，为油状。TLCrf＝0.30(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
在回流温度和氮气氛下，将氢化钠(0.40克，10毫摩尔，60％油分散液)、3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙醇(2.5克，10毫摩尔)和无水二丁基醚(25毫升)的混合物搅拌16小时。将该反应混合物冷却，并加入2-溴乙基四氢-2-吡喃基醚(2.5克，12毫摩尔)。然后将该混合物加热至回流温度，并在此温度保持16小时。向冷却的该混合物中加入水(10毫升)，分离各相。从有机相中真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物在硅胶(200克)上进行色谱，用正庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物作洗脱剂。得到1.5克四氢-2-吡喃基中间体。TLCrf＝0.55(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。将该中间体溶于甲醇(30毫升)和4N盐酸水溶液(15毫升)的混合物中，并在回流温度下加热该混合物15分钟。使该反应混合物冷却，真空蒸发甲醇。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。有机提取物用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。如此得到0.6克(20％)2-((3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙基)氧)乙醇，为油状。TLCrf＝0.33(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
将上述醇(0.60克，2.0毫摩尔)在无水THF(15毫升)中的溶液置于氮气氛下，并置于冰浴上。在10℃滴加在己烷中的正丁基锂溶液(0.88毫升，2.5M)。添加完成后，在10℃搅拌该混合物30分钟。加入甲磺酰氯(0.25克，2.2毫摩尔)，并在室温搅拌该反应混合物90分钟。真空蒸发挥发性物质，得到残余物，将残余物溶于丙酮(20毫升)中。加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯(0.50克，3.0毫摩尔)和碳酸钾(0.7克，5毫摩尔)，并在室温搅拌该悬浮液16小时，在回流温度下加热7小时。将冷却的反应混合物过滤，真空蒸发溶剂。油状残余物在硅胶(150克)上进行柱色谱，用乙酸乙酯和正庚烷的(2∶3)混合物作洗脱剂。收集合适的馏分，得到0.4克(R)-N-(2-((3-((10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。
将上述酯(0.4克，0.92毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)中，并加入4N氢氧化钠溶液(0.70毫升)。在室温搅拌该混合物4小时。加入4N盐酸溶液至pH 1。加入二氯甲烷(300毫升)，分离各相，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物再与丙酮一起蒸发，溶于乙酸乙酯和丙酮的混合物中，放置使其结晶。由此得到0.13克标题化合物，为固体。M.P.130-132℃。C25H33ClN2O3的计算值C，67.5％；H，7.5％；N，6.3％；实测值C，67.3％；H，7.7％；N，6.1％。
实施例11E/Z-(R)-N-(2-((((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐将(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甲醛(11.5克，52毫摩尔，按照与Acta Chem.Scand.B 1978，33，100所述相似的方法制备)和羟胺盐酸盐(7.2克，103毫摩尔)在96％乙醇(50毫升)中的混合物在室温搅拌2天。加入10％柠檬酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。分离各相，有机相依次用10％柠檬酸水溶液(50毫升)、过量的饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到固体残余物，该残余物从环己烷中重结晶。由此得到5.2克(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甲醛肟，为固体。
向冰冷却的上述肟衍生物(5.4克，23毫摩尔)、溴化四丁基铵(0.73克，2.3毫摩尔)和1，2-二溴乙烷(19.6毫升)的混合物中加入12M氢氧化钠溶液(30毫升)。将该反应混合物剧烈搅拌1.5小时。分离各相，水相用少量甲苯萃取。合并的有机相用另一份甲苯(50毫升)稀释，并依次用柠檬酸水溶液(pH6)、过量的饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到油状残余物，该残余物依次与乙醇和二氯甲烷一起再蒸发。由此得到7.8克粗品2-((((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)亚甲基)氨基)氧)乙基溴，为油状。TLCrf＝0.62(SiO2；二氯甲烷)。
向上述粗品溴化物(7.0克，20毫摩尔)在丙酮(100毫升)中的溶液中加入碳酸钾(16.8克，122毫摩尔)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(12.5克，41毫摩尔)，并在室温搅拌该悬浮液2.5天。真空蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)的混合物中。分离各相，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取。向合并的有机提取物中加入水(100毫升)，用34％酒石酸水溶液调节pH至4。分离各相，有机相用34％酒石酸水溶液(3×18毫升)萃取。三次合并的含水酒石酸提取物用冰水(250毫升)稀释，加入乙酸乙酯(150毫升)。加入4N氢氧化钠水溶液至pH7，分离各相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂后，得到6克(R)-N-(2-((((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.20(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
将上述酯(5.0克，12毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)中，并加入2N氢氧化钠水溶液(27毫升)。在室温搅拌该混合物16小时。真空蒸发溶剂，得到油状残余物。加入二氯甲烷(160毫升)，并将该混合物在冰浴上冷却。加入浓盐酸溶液(5.5毫升)。将该混合物剧烈搅拌几分钟，分离各相。有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到4.1克标题化合物，为泡沫状。所分离的物质由约1∶5的E/Z异构体混合物组成。M.P.110℃。1H NMR(DMSO-d6)δ主要异构体5.03(d，1H)；7.94(d，1H)；次要异构体5.49(d，1H)；7.57(d，1H)。
实施例12(R)-N-(2-(2-(5，6，7，12-四氢二苯并[b，g]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐向5，6，7，12-四氢二苯并[b，g]吖辛因(2.5克，12毫摩尔，按照与Chem.Pharm.Bull.1978，26，942-950所述相似的方法制备)和2-(2-((四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基氯(3.0克，14毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的溶液中加入氨基钠悬浮液(1.50克，19毫摩尔，50％(重量)的甲苯悬浮液)。在回流温度下加热反应混合物10小时。将该混合物冷却至室温，并小心地加入水(52.5毫升)。分离各相，水相用甲苯(50毫升)萃取。合并的有机相用水(2×15毫升)、盐水(15毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂。油状残余物在硅胶(150克)上经柱色谱纯化，用乙酸乙酯和正庚烷(1∶4)的混合物作洗脱剂。收集合适的馏分，得到3.0克粗品的12-(2-(2-四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-5，6，7，1 2-四氢二苯并[b，g]吖辛因。TLCrf＝0.11(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶4)。
向12-(2-(2-((四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-5，6，7，12-四氢二苯并[b，g]吖辛因(3.0克，7.8毫摩尔)在(30毫升)中的溶液中加入4M硫酸水溶液。在室温搅拌该混合物18小时。将反应混合物倒入水(150毫升)和4M氢氧化钠水溶液(6.5毫升)的混合物中。加入乙酸乙酯(100毫升)，并用5％碳酸氢钠水溶液调节pH至8.5。分离各相，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取。合并的有机相用盐水(20毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残余物与二氯甲烷一起再蒸发。由此得到2.1克粗品2-(2-(5，6，7，12-四氢二苯并[b，g]吖辛因-12-基)乙氧基)乙醇。TLCrf＝0.39(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
将上述醇(1.8克，6毫摩尔)、三乙胺(2.5毫升)和甲苯(30毫升)的混合物置于氮气氛下，并在冰浴中冷却。滴加在甲苯(5毫升)中的甲磺酰氯(1.7克，12毫摩尔)溶液。在冰浴中继续搅拌45分钟，然后使其恢复至室温，加入水(20毫升)，并在室温搅拌该混合物15分钟。分离各相，水相用甲苯(20毫升)萃取。合并的有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到油，将该油溶于甲苯(30毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(2.9克，21毫摩尔)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(3.7克，12毫摩尔)。在100℃加热该悬浮液24小时，并使其冷却至室温。将该混合物过滤，并用甲苯(20毫升)洗涤固体。真空蒸发溶剂，得到油状残余物，该残余物在硅胶(150克)上进行柱色谱，用乙酸乙酯和正庚烷的(1∶4-1∶1)混合物梯度洗脱。收集合适的馏分，得到1.27克(R)-N-(2-(2-(5，6，7，12-四氢二苯并[b，g]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.39(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
将上述酯(1.2克，2.7毫摩尔)溶于乙醇(5毫升)中。加入4N氢氧化钠水溶液(2毫升)和水(3毫升)。在50℃加热并搅拌该混合物1小时。加入水(25毫升)，真空蒸发乙醇。含水残余物用乙醚(2×25毫升)萃取，弃去乙醚。然后向水相中加入4N盐酸水溶液(3毫升)，并用二氯甲烷(2×50毫升)萃取所得酸性溶液。从合并的二氯甲烷提取物中真空蒸发溶剂，残余物与丙酮一起再蒸发。泡沫状残余物用乙醚研制，得到0.71克非晶态固体，将该固体从2-丙醇(35毫升)中重结晶。真空干燥后得到0.45克标题化合物，为白色固体。M.P.203.5-205.5℃。C25H33ClN2O3的计算值C，67.5％；H，7.5％；N，6.3％；Cl，8.0％；实测值C，67.5％；H，7.7％；N，6.0％；Cl，7.9％。
实施例13(R)-N-(2-(2-(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸甲酸盐在氮气氛下，向6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]吖庚因(5.0克，26毫摩尔，Coll.Czechoslov.Chem.Commun.1958，23，1330)和2-(2-((四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基氯(6.4克，30毫摩尔)在甲苯(25毫升)中的溶液中加入氨基钠悬浮液(5.0克，64毫摩尔，50％(重量)的甲苯悬浮液)。在回流温度下加热反应混合物8小时。将该混合物冷却至室温，并加入甲苯(50毫升)。分离各相，有机相用1N盐酸水溶液(2×100毫升)、过量的5％碳酸氢钠水溶液和盐水(25毫升)洗涤。用硫酸镁干燥后真空蒸发溶剂。油状残余物在硅胶(250克)上经柱色谱纯化，用乙酸乙酯和正庚烷(1∶4)的混合物作洗脱剂。收集合适的馏分，得到2.6克12-(2-(2-四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]吖庚因。TLCrf＝0.41(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
向12-(2-(2-((四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]吖庚因(2.9克，7.9毫摩尔)在2-丙醇(30毫升)中的溶液中加入4M硫酸水溶液(6毫升)。在室温搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入水(100毫升)和甲苯(25毫升)的混合物中。分离各相，有机相用过量的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。酸性水相用氢氧化钠水溶液调为碱性，并用甲苯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到2.2克粗品2-(2-(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)乙氧基)乙醇。TLCrf＝0.17(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
将上述醇(2.1克，7.4毫摩尔)、三乙胺(2.6毫升)和甲苯(30毫升)的混合物置于氮气氛下，并在冰浴中冷却。滴加在甲苯(5毫升)中的甲磺酰氯(2.1克，15毫摩尔)溶液。在冰浴中继续搅拌45分钟，然后使其恢复至室温。加入水(20毫升)，并在室温搅拌该混合物15分钟。分离各相，有机相用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到油，将该油溶于甲基异丁基酮(40毫升)。向该溶液中加入碳酸钾(3.6克，26毫摩尔)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(4.6克，15毫摩尔)。在40℃加热该悬浮液24小时，然后在回流温度下加热3小时。使该反应混合物冷却至室温，加入水(50毫升)。分离各相，从有机相中真空蒸发溶剂。如此得到的油状残余物在硅胶(125克)上进行柱色谱，用乙酸乙酯和正庚烷的(1∶1)混合物作洗脱剂。收集合适的馏分，得到1.0克(R)-N-(2-(2-(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.36(SiO2；乙酸乙酯)。
将上述酯(1.0克，2.4毫摩尔)溶于乙醇(25毫升)中，加入4N氢氧化钠水溶液(4.7毫升)。在50℃加热并搅拌该混合物2.5小时。真空蒸发挥发性物质，向残余物中加入二氯甲烷(100毫升)。将该混合物在冰浴中冷却，并在剧烈搅拌下滴加浓盐酸水溶液(1.2毫升)。分离各相，有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残余物与丙酮一起再蒸发几次。
残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲酸(4∶4∶1)的混合物作洗脱剂。收集合适的馏分，真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物依次与正庚烷、二噁烷和二氯甲烷一起再蒸发。由此得到0.4克标题化合物，为蜡状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ4.13(m，1H)；4.67(m，1H)。
实施例14(R)-N-(2-(2-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐在0℃，向2-(2-氯乙氧基)乙醇(3.9克，31毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入三乙胺(6.2克，61毫摩尔)。保持反应温度低于0℃，小心地加入甲磺酰氯(3.6克，31毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液。添加完成后，将反应混合物在室温放置过夜，然后用二氯甲烷(150毫升)稀释。有机相用2N盐酸溶液(75毫升)和水(75毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到6.3克粗品甲磺酸2-(2-氯乙氧基)乙酯，为油状。
在氮气氛下，将5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因(5.0克，20毫摩尔)在无水THF(75毫升)中的混合物冷却至-68℃。保持温度低于-60℃，滴加在己烷中的正丁基锂溶液(19毫升，49毫摩尔，2.5M)。添加完成后，在此温度继续搅拌30分钟，然后将反应混合物在室温放置过夜。将上述制备的甲磺酸酯溶于无水THF(50毫升)中，并滴加至反应混合物中。添加完成后，在室温搅拌该混合物168小时。加入冰(80克)，分离各相。水相用乙醚(2×50毫升)萃取。合并的有机相用水(2×50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物在硅胶上进行柱色谱，用乙酸乙酯和正庚烷(2∶3)的混合物作洗脱剂。由此得到2.5克2-(2-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基氯，为油状。
将上述氯化物(2.5克，7.9毫摩尔)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(2.4克，16毫摩尔)和碳酸钾(3.3克，24毫摩尔)在甲基异丁基酮(60毫升)中的混合物在回流温度下加热96小时。将该混合物冷却，并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(75毫升)和水(75毫升)的混合物中。分离各相，从有机相中真空蒸发溶剂。该油状残余物在硅胶上进行柱色谱，用含有5％甲醇与25％氨水(9∶1)的混合物的二氯甲烷作洗脱剂。收集合适的馏分，并真空蒸发溶剂。所得残余物再在硅胶上进行一次柱色谱，用含有3％甲醇与25％氨水(9∶1)的混合物的二氯甲烷作洗脱剂。收集合适的馏分，并真空蒸发溶剂，得到0.85克(R)-N-(2-(2-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。
将上述酯(0.4克，0.9毫摩尔)溶于乙醇(7毫升)中。加入2N氢氧化钠水溶液(1.8毫升)。在室温搅拌该反应混合物16小时。将该混合物置于冰浴上，并加入浓盐酸水溶液(0.37毫升)。真空蒸发挥发性物质，将残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤除去固体。从滤液中真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物与二氯甲烷一起再蒸发，得到0.30克标题化合物，为非晶态固体。M.P.60-80℃。C25H33ClN2O3.1/4CH2Cl2的计算值C，65.1％；H，7.2％；N，6.0％；实测值C，65.2％；H，7.1％；N，6.0％。
实施例15N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酸盐酸盐在5℃，向2-(2-氯乙氧基)乙醇(15.3克，123毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的溶液中加入三乙胺(50克，500毫摩尔)。保持反应温度为约5℃，小心地加入甲磺酰氯(28克，245毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的溶液。添加完成后，将反应混合物在5℃搅拌45分钟，然后在室温搅拌75分钟。加入水(100毫升)，并搅拌该混合物15分钟。分离各相，有机相用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到粗品甲磺酸2-(2-氯乙氧基)乙酯，为油状。
在氮气氛下，将10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因(24克，123毫摩尔)在无水THF(100毫升)中的溶液冷却至-70℃。保持温度低于-60℃，滴加在己烷中的正丁基锂溶液(49.2毫升，123毫摩尔，2.5M)。添加完成后，在-70℃继续搅拌15分钟，然后使反应混合物达到室温。将上述制备的甲磺酸酯溶于无水THF(50毫升)中，并滴加至反应混合物中。添加完成后，在室温搅拌该混合物64小时。加入水(100毫升)，分离各相。水相用乙醚(50毫升)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到油状残余物，该残余物在硅胶(300克，Lichroprep.40-63μ)上进行柱色谱，用二氯甲烷和正庚烷(1∶5)的混合物作洗脱剂。由此得到10.4克2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基氯，为油状。TLCrf＝0.23(SiO2；二氯甲烷/正庚烷＝1∶1)。
将上述氯化物(5.0克，16.6毫摩尔)、1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯盐酸盐(6.3克，33毫摩尔)、碳酸钾(8.0克，58毫摩尔)和碘化钾(0.55克)在甲基异丁基酮(50毫升)中的混合物在回流温度下加热48小时。将反应混合物冷却，加入水(50毫升)。分离各相，从有机相中真空蒸发溶剂，得到油状残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)的混合物中，并用34％酒石酸水溶液调节pH至4。分离各相，有机相用34％酒石酸水溶液(3×15毫升)萃取。合并三次含水酒石酸提取物，加入冰水(150毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。加入12N氢氧化钠水溶液至pH4，并分离各相。有机相用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到6.0克N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.47(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
将上述酯(5.0克，12毫摩尔)溶于乙醇(250毫升)中，加入2N氢氧化钠水溶液(24毫升)。在室温搅拌该混合物16小时。真空蒸发溶剂，得到油状残余物。加入二氯甲烷(200毫升)，并将该混合物在冰浴上冷却。加入浓盐酸溶液(5.9毫升)。将该混合物剧烈搅拌几分钟，并分离各相。有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物与丙酮一起再蒸发。由此得到4.8克标题化合物，为泡沫状。M.P.103℃。C24H29ClN2O3.H2O的计算值C，64.5％；H，6.5％；N，6.3％；实测值C，64.9％；H，6.9％；N，5.9％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.53(t，2H)；3.95(t，2H)；6.96(宽峰，1H)。
实施例16N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷乙酸盐酸盐将2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基氯(1.5克，4.9毫摩尔，如实施例15所述进行制备)、3-吡咯烷乙酸甲酯乙酸盐(2.0克，9.8毫摩尔)、碳酸钾(2.4克，17毫摩尔)和碘化钾(0.16克)在甲基异丁基酮(30毫升)中的混合物在回流温度下加热48小时。将反应混合物冷却，加入水(40毫升)。分离各相，从有机相中真空蒸发溶剂，得到油状残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯(25毫升)和水(25毫升)的混合物中，并用34％酒石酸水溶液调节pH至4。分离各相，弃去有机相。向水相中加入乙酸乙酯(25毫升)，并用2M氢氧化钠水溶液调节pH至约9。分离各相，从有机相中真空蒸发溶剂，得到油状残余物，该残余物在硅胶(180毫升)上柱色谱，用THF和正庚烷(1∶1)作洗脱剂。收集合适的馏分，得到1.0克N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷乙酸甲酯，为油状。
将上述酯(1.0克，2.5毫摩尔)溶于乙醇(25毫升)中，加入2N氢氧化钠水溶液(4.9毫升)。在室温搅拌该混合物16小时。真空蒸发溶剂，得到油状残余物。加入二氯甲烷(100毫升)，并将该混合物在冰浴上冷却。滴加浓盐酸溶液(1毫升)。在约10℃将该混合物剧烈搅拌15分钟。加入硫酸镁，在室温搅拌该混合物30分钟并过滤。真空蒸发溶剂，得到0.9克标题化合物，为泡沫状。M.P.138℃。C24H31ClN2O3的计算值C，66.9％；H，7.3％；N，6.5％；实测值C，66.8％；H，7.4％；N，6.2％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.54(t，2H)；3.94(t，2H)。
实施例17(R)-N-(2-(2-(3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐在氮气氛下，向3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因(2.0克，7.6毫摩尔，按照英国专利777546所述进行制备)在无水二甲基亚砜(20毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.36克，55％油分散液，8.3毫摩尔)。在70℃搅拌反应混合物1小时，然后使其冷却至室温。加入2-(2-((四氢-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基氯(1.7克，8.3毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2天。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并的有机提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到3.7克油，将该油溶于甲醇(100毫升)中。加入4N盐酸水溶液(30毫升)，并在50℃搅拌该混合物1小时。冷却的反应混合物用水(700毫升)稀释，并用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并的有机提取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到油状残余物，该残余物在硅胶(100克)上进行柱色谱，用乙酸乙酯和正庚烷(3∶7)作洗脱剂。收集合适的馏分，得到1.3克2-(2-(3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙醇，为油状。TLCrf＝0.32(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
向上述醇(1.3克，3.7毫摩尔)、三乙胺(1.3毫升)和无水乙醚(75毫升)中的混合物中滴加甲磺酰氯(0.63克，5.5毫摩尔)在无水乙醚(25毫升)中的溶液。在室温继续搅拌1小时。反应混合物用水洗涤，用碳酸钾干燥。真空蒸发溶剂，得到油状残余物，将该残余物溶于丙酮(30毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(1.0克，7.4毫摩尔)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯(1.2克，7.4毫摩尔)，并将该悬浮液在回流温度下加热16小时。加热另一份(R)-3-哌啶甲酸乙酯(0.5克)，混合物在回流温度下加热24小时。将冷却的反应混合物过滤，从滤液中真空蒸发溶剂。由此得到油状物，该油状物在硅胶(100克)上进行柱色谱，用乙酸乙酯和正庚烷(1∶1)的混合物作洗脱剂。收集合适的馏分，得到1.5克(R)-N-(2-(2-(3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。TLCrf＝0.18(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
将上述酯(1.5克，3.1毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中，加入4N氢氧化钠水溶液(2.3毫升)，并在室温搅拌该混合物3小时。加入浓盐酸水溶液(3毫升)至pH1，用二氯甲烷(300毫升)萃取该混合物。分离各相，有机相用水(10毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，并将残余物与丙酮一起再蒸发。将泡沫状残余物溶于丙酮(20毫升)中，放置使其结晶。由此得到1.25克标题化合物，为固体。M.P.213-214℃。C24H29Cl3N2O3的计算值C，57.7％；H，5.9％；N，5.6％；实测值C，57.6％；H，6.1％；N，5.6％。
实施例18(R)-N-(3-(2-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐将5-(亚乙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(4.0克，18毫摩尔，按照与J.Med.Chem.1990，33，3095所述类似的方法进行制备)、过氧化二苯甲酰(60毫克)、N-溴琥珀酰亚胺(3.2克，18毫摩尔)和四氯化碳(20毫升)的混合物在回流温度下加热18小时。加入N-溴琥珀酰亚胺(1.6克，9毫摩尔)，并将该混合物在回流温度下加热24小时。将该混合物冷却，经硅胶(50毫升)过滤，用二氯甲烷(150毫升)洗涤硅胶。从合并的滤液和洗液中真空蒸发溶剂，得到6.85克油。在氮气氛下，向冰冷却的丙二醇(100毫升)中滴加正丁基锂溶液(6.7毫升，16.7毫摩尔，2.5M)。添加完成后，在室温搅拌该混合物90分钟。加入上述制备的粗品溴化物(5克)在甲苯(50毫升)中的溶液，在室温搅拌该混合物3天。用水(100毫升)稀释该混合物，分离各相。水相用甲苯(2×50毫升)萃取。合并的有机相用水(50毫升)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到残余物，该残余物在硅胶(225克)上进行柱色谱，用THF和正庚烷的混合物(3∶7)作洗脱剂。收集合适的馏分，得到0.6克3-(2-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)-1-丙醇，为油状。
将上述醇(0.6克，2.0毫摩尔)和三乙胺(0.52克，5.1毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的混合物置于氮气氛下，并置于冰浴上。保持温度低于10℃，加入甲磺酰氯(0.59克，4.1毫摩尔)在甲苯(1.5毫升)中的溶液。添加完成后，在5℃搅拌该混合物45分钟，并在低于15℃搅拌该混合物30分钟。加入水(5毫升)，在室温搅拌该混合物15分钟。分离各相，水相用甲苯(5毫升)萃取。合并的有机相用5％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到残余物，将该残余物溶于甲苯(10毫升)中。加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(1.25克，4.1毫摩尔)和碳酸钾(0.98克，7.1毫摩尔)，并在回流温度下加热该混合物16小时。使该混合物冷却，然后过滤。从滤液中蒸发溶剂，剩下油，将该油溶于乙酸乙酯(20毫升)中。加入水(20毫升)，用34％酒石酸水溶液调节pH至4。分离各相，水相用乙酸乙酯(10毫升)萃取。合并有机相，用过量的5％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到油，该油依次与甲醇和二氯甲烷一起再蒸发。由此得到0.77克油，将该油溶于甲苯(15毫升)中，用34％酒石酸水溶液(15＋7毫升)萃取。合并的含水提取物用甲苯(5毫升)洗涤，弃去甲苯相。酸性水相用水(30毫升)稀释，加入乙酸乙酯(50毫升)。加入4N氢氧化钠水溶液(12毫升)和过量的5％碳酸氢钠水溶液。分离各相，水相用乙酸乙酯(30毫升)萃取。合并的乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到油，该油依次与甲醇和二氯甲烷一起再蒸发。由此得到0.42克(R)-N-(3-(2-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸乙酯，为油状。
将上述酯(0.42克，1.0毫摩尔)溶于乙醇(5毫升)中，并加入12N氢氧化钠水溶液(0.36毫升)。在室温搅拌该混合物3.5小时，真空蒸发溶剂，得到油状残余物。加入二氯甲烷(30毫升)，在冰浴上冷却该混合物。滴加浓盐酸溶液(0.45毫升)溶液，并加入少量冰水以溶解所形成的固体。分离各相，有机相用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到油状残余物，残余物再与二氯甲烷一起蒸发。由此得到0.43克标题化合物，为非晶态固体。M.P.114-119℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(dd，1H)；4.08(dd，1H)；5.63(dd，1H)；6.90-6.97(m，2H)。
权利要求
1.对需要进行神经原性炎治疗的患者进行神经原性炎治疗的方法，包括给所述患者施用有效量的式I化合物或其可药用的盐 其中R1和R2独立地为氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；当s是0、1或2时，Y是＞N-CH2-、＞CH-CH2-或＞C＝CH-，或者当s是0时，Y是＞CH-CH＝N-或＞C＝N-，其中带下划线的原子为环系原子；X是-O-；Z是-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-或-O-CH2-；R4和R5各自表示氢，或者当m是2时它们结合在一起表示一个键；R6是OH或C1-8-烷氧基；p是0或1；q是0或1；s是0、1或2；r是2、3或4；m是1或2；当m是1时，n是1，或者当m是2时，n是0。
2.按照权利要求1的方法，其中化合物选自下列化合物或其可药用盐(R)-N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酸；N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷乙酸；(R)-N-(2-(2-(3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-((3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(5，6，7，12-四氢二苯并[b，g]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(S)-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(10H-吩噁嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；N-(2-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酸；(R)-N-(3-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(3-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(3-(2-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)甲氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-((((10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(2，8-二溴-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(10，11-二氢-3-氟-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(2，8-二氟-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；E/Z-(R)-1-(2-(2-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(((3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(((3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸。
全文摘要
对需要进行神经原性炎治疗的患者进行神经原性炎治疗的方法，包括给所述患者施用有效量的式(I)化合物。
文档编号A61P11/00GK1142183SQ9519180
公开日1997年2月5日 申请日期1995年1月3日 优先权日1994年1月4日
发明者K·E·安德逊, U·B·奥尔森 申请人:诺沃-诺迪斯克有限公司