专利名称：利用哇尔沙通(valsartan)治疗糖尿病型肾病的制作方法
在例如患糖尿病时间较长的患者当中，经常可见到肾血管异常。所见到的症状之一是糖尿病型肾病，也叫做糖尿病型肾小球硬化症。肾小球袢的结状增厚引起血管腔狭窄、毛细血管壁纤维蛋白样沉积和微观动脉瘤。这些病理症状在临床上表现为大量蛋白尿和高血压。如果糖尿病型肾病未得到及时治疗，肾功能将退化至终点的边缘，这时需要肾透析。
因此，最重要的是研究各种能够用适宜的方法，通过预防作用来终止糖尿病型肾病的进程或减轻症状的活性组分。
PCT申请WO 92/10182(出版日期92年6月25日)描述了血管紧张素的II拮抗剂在治疗糖尿病性肾病中的应用。在该申请中，特别描述了含N杂环，尤其是咪唑衍生物以及肽类血管紧张素II拮抗剂可有利地治疗糖尿病型肾病。
大量药理研究表明，式(I)血管紧张素II拮抗剂及其可药用盐出人意料地适于治疗糖尿病型肾病。式(I)化合物及其可药用盐也可用于预防性治疗。其特性尤其可通过全身途径给予活性组分的方法来获得。 式(I)化合物尤其可以其药用盐的形式存在。因为化合物(I)具有至少一个碱性中心，它可以形成酸加成盐。所述盐包括例如与强无机酸如硫酸、磷酸或氢卤酸形成的盐；与强有机羧酸如未取代或取代，例如卤素取代的，C1-C4链烷羧酸，例如乙酸，未饱和或饱和的羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或苯甲酸形成的盐，或与有机磺酸如未取代或取代的，例如卤素取代的，C1-C4链烷-或芳基磺酸，例如甲或对甲苯磺酸形成的盐。与碱形成的合适的盐是例如金属盐，例如碱金属或碱土金属盐如钠、钾、或镁盐，或与铵或有机胺例如吗啉、硫代吗啉、哌啶，一或二或三低级烷基胺例如乙基胺、叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺、或二甲基丙基胺、或一或二或三羟基低级烷基胺例如一或二或三乙醇胺所形成的盐，也可形成相应的内盐。
在公布号为443983的欧洲专利申请(出版日期91年8月28日)实例16中具体描述了式(I)化合物及其盐(该化合物不仅仅在结构上不同于WO 92/10182中所述的化合物)〔(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-〔2’(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕胺，并且其特性为血管紧张素II拮抗剂。在该申请中也公开了化合物的血管紧张素II的拮抗性。
进一步，式(I)化合物以其极好的耐受性和意外明显的活性强度而著名。
例如，用相关领域技术人员熟知的下列动物模型，可证明式(I)化合物或其可药用盐辅助治疗糖尿病型肾病的能力。
因此，例如，在给予高血糖的糖尿病大鼠试验化合物后可测定血管紧张素II拮抗剂对肾小球损害进程的短期和长期作用。所用方法与J.Am.Nephrol.1993，440-49中所描述的方法类似。例如，在这种糖尿病大鼠中，当抑制了肾小球滤过率(GFR)的增加和避免了蛋白尿和肾小球硬化症时，治疗作用是存在的。
在通过注射链尿霉素(例如45mg/kg，i.v)诱导糖尿病的血压正常的大鼠中，可测定血管紧张素II拮抗剂的长期治疗作用。
可以用3H-菊粉和131I-马尿酸盐的廓清率来测定肾小球滤过率和肾血流量。按Diabetes 1990，39，p.1575-1579中类似方法，通过测定肠系膜血管重量和肾小球容积可测定式(I)血管紧张素II拮抗剂对血管肥大(此症为糖尿病的继发症状)的抗营养作用。
在治疗与高脂血相关的肾小球硬化症中可得到类似的有利作用。
在预防中，本发明可使用的式(I)化合物及其可药用盐可有助于抑制糖尿病型肾病所产生的病理症状，例如肾脏血管系统损害的形成和肾小球毛细血管压力的增加，并因此防治肾脏在肾小球，血液动力学和结构上的异常，因此确保肾脏功能的稳定。进一步，在本发明可使用的式(I)化合物及其可药用盐的辅助下，可降低，减轻或逆转糖尿病型肾病所产生的病理症状，例如蛋白尿，肾小球硬化症，肾小球肥大和高肾小球毛细血管压。因此，可纠正异常的肾小球和血液动力学作用并使之正常化。
本发明涉及式(I)化合物及其药用盐在制备用于治疗糖尿病型肾病的药用组合物中的应用。
本申请也涉及治疗糖尿病型肾病的方法，它包含给予需要该种治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本申请也涉及用于治疗糖尿病型肾病的药用组合物，该组合物包含台疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐及特别适于全身途径给药的药用赋形剂。
因此，本发明也涉及全身途径给药的相应的药用组合物，它包含作为活性组分的式(I)化合物或其可药用盐。
台疗有效量可理解为终止或延缓糖尿病型肾病进程或完全治愈该疾病或发挥预防作用所需的量。相关领域的技术人员很容易测定该量。
那些药用组合物适用于温血动物的经肠道如口服或直肠给药，或非肠道给药，所述药用组合物含药用活性组分本身或含药用活性组分和常规药用赋形剂。例如，药用组合物含大约0.1％-100％，优选大约1％-60％的活性组分。例如用于肠道和非肠道以及眼部给药的药用组合物的单位剂量形式为糖锭剂，片剂，胶囊剂或栓剂及安瓿。用已知的方法，例如通过常规的混合，制粒，调制，溶解或冻干方法来生产药用组合物。因此，通过将活性组分与固体载体混合，非强制性地将得到的混合物制粒并且如果需要，在加入适宜的赋形剂后，将混合物或颗粒加工成片剂或糖锭剂的片心。
适宜的载体具体是指填充剂如糖，例如乳糖，蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和粘合剂如淀粉糊，例如玉米，小麦，大米或土豆淀粉，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如需要也包括崩解剂如上述淀粉，及羧甲基淀粉，交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸或其盐，如藻酸钠。赋形剂具体是指流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。用适宜的包衣材料(可任选为肠溶包衣材料)包衣锭剂芯，所述包衣材料具体可使用包含阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液或在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣剂溶液，或者，为了制备肠溶包衣材料，可使用适宜的纤维素制品如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。例如，为了区分的目的或表示不同剂量的活性组分，可将染料或色素加到片剂或糖锭剂包衣中。
进一步，口服给药的药用组合物为由明胶制备的干填充胶囊剂，和由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制备的软的密封胶囊剂。干填充胶囊剂可以颗粒形式，例如可与填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁，如果需要，和稳定剂的混合物的形式含活性组分。在软胶囊剂中，优选将活性组分溶解或悬浮在适宜的液体如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇中，其中也可加入稳定剂。
例如，肠道给药的药用组合物中，要考虑由活性组分和栓剂基质组分而成的栓剂。例如，适宜的栓剂基质为中性或合成的甘油三酯，链烷烃，聚乙二醇或高级链烷醇。也可以使用含活性组分和基质物质混合物的明胶胶囊剂。例如，适宜的基质物质为液态甘油三脂，聚乙烯醇或链烷烃。
尤其适于非肠道给药的形式为水溶形式的活性组分的水溶液例如水溶性盐的水溶液和活性组分的悬浮液，如相应的性状注射悬浮液，其中可使用适宜的亲油性溶剂或载体如脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸的酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或水性注射悬浮液，其中包含粘度增加物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇和/或糊精，和可任选加入稳定剂。
活性组分的剂量可信赖于各种因素，如给药方式，温血动物的种类，年龄和/或个体状况。通常，体重为75kg的患者，在口服给药情况下，每天剂量大约为10mg-250mg。
本申请也涉及制备用于治疗糖尿病型肾病的药用组合物的方法，其中所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐。
下列实施例说明上述本发明，但不以任何方式限制本发明范围。制剂例1例如可如下制备含活性组分例如(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基N-〔2’(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基〕胺的硬明胶胶囊剂组分(1)活性组分 80.0mg(2)微晶纤维素 110.0mg(3)聚乙烯吡咯烷酮K3045.2mg(4)十二烷基硫酸钠 1.2mg(5)交联的聚乙烯吡咯烷酮 26.0mg(6)硬脂酸镁 2.6mg用组分(3)和(4)在水中的溶液将组分(1)和(2)制粒。将组分(5)和(6)加到干颗粒中并将得到的制剂填充到1号硬明胶胶囊中。
权利要求
1.式(I)化合物 或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病型肾病的药用组合物中的应用。
2.台疗糖尿病型肾病的方法，它包括给予需要该种治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物 或其可药用盐。
3.治疗糖尿病型肾病的药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)化合物 或其可药用盐，和可药用赋形剂。
4.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防肾脏中肾小球、血液动力学和结构异常，蛋白尿，肾小球硬化症，肾小球肥大和高肾小球毛细血管压的药用组合物中的应用。
5.根据权利要求2的用于治疗或预防肾脏中肾小球、血液动力学和结构异常，蛋白尿，肾小球硬化症，肾小球肥大和高肾小球毛细血管压的方法。
6.根据权利要求3的用于治疗肾脏中肾小球、血液动力学和结构异常，蛋白尿，肾小球硬化症，肾小球肥大和高肾小球毛细血管压的药用组合物。
全文摘要
式(I)血管紧张素II拮抗剂及其药用组合物可用来治疗糖尿病型肾病。
文档编号A61K31/41GK1143908SQ95192132
公开日1997年2月26日 申请日期1995年3月7日 优先权日1994年3月17日
发明者M·迪加斯帕罗, N·莱文斯 申请人:西巴-盖尔基股份公司