专利名称：治疗用杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型化合物、其制备、含有此类化合物的药物配方及其在医药上的用途、尤其是偏头痛的预防和治疗。
现已确认，在哺乳动物的末稍神经和大脑中均存在能传递5-羟基色胺(5-HT)作用的受体。目前提出多达七种5-HT受体类别(Hoyer等人，Pharmacol.Rev.，46，157-203，1994)，尽管只有称为5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT4的类别已确定了生理作用。欧洲专利公报0313397描述了一类5-HT激动剂能选择性作用于一种特定的5-HT1受体亚型，而且是有效的治疗剂，可用于治疗需要一种对该受体类型有选择性的激动剂的临床病症。例如，所讨论的受体能传递选择性的颅侧动脉血管收缩和抑制因第五(三叉)神经活化而引起的血浆蛋白向硬脑膜外渗。因此，该欧洲专利公报中所述的化合物可用于治疗或预防需要此类作用的病症，例如偏头痛，即一种与(和/或)神经原引起的颅侧脉管系统炎性膨胀有关的病症。然而，正是在这种早期应用范围内，靶组织可以是任何一种由上述类型5-HT1受体传递作用的组织。
EP-A-0486666公开了一类对上述5-HT1受体有格外活性且经口给药后吸收优异的化合物。这些特性使这些化合物尤其可用于某些医疗用途，特别是预防和治疗与血管失调有关的偏头痛、簇状动痛和头痛，以下统称“偏头痛”。
现在已经发现了一类化合物，它们不仅证实有改进的代谢稳定性和必要的5-HT1受体激动作用，而且也显示潜在选择性地抑制神经原发炎和负责头痛传递的神经途径。这类化合物也显示出对5-HT1受体的部分激动作用，因而与以前已知的5-HT1受体激动剂相比，可能有较低的副作用。
因此，按照本发明的第一方面，提供了通式(I)的化合物 式中R和R1各自独立地是氢或C1-4烷基，或R和R1相联形成一个氮杂环丁烷环；A是C3-6环烷基或C1-3烷基-C3-6环烷基；n是0～3的一个整数；W是一个含有1～3个独立地选自氮、氧和硫杂原子的五元或六元环，所述环任选地有一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-8环烷基、羰基或磺酰基的取代基取代，且所述环任选地稠合到一个苯环上；或W是一个含有1～8个碳原子的芳基、杂芳基、芳氧基或硫代苯氧基基团，所述基团任选地有一个或多个独立地选自C1-4烷基、苯基、氨基或者一或二C1-4烷氨基的取代基取代，且所述杂芳基基团含有1～4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或W是一个-SO2NR6R7、-NHC(O)R6R7或-C(O)NHR6R7基团，其中R6和R7独立地选自氢、任选地有一个芳基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；及其盐、溶剂化物和有生理功能的衍生物；其先决条件是，所述化合物不是3-[顺式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚，或3-[反式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚。
其中A为C3-6环烷基的通式(I)化合物是特别适用的。
较好的是，R和R1各自独立地是氢或C1-4烷基。
在适用的通式(I)化合物中，W是一个含有1～3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元环，所述环任选地有一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-8环烷基、羰基或磺酰基的取代基取代，且所述环任选地稠合到一个苯环上；或W是一个-SO2NR6R7基团，其中R6和R7独立地是氢或C1-4烷基。
尤其适用的通式(I)化合物包括这样的化合物，其中R和R1各自独立地是氢或C1-4烷基；A是C3-6环烷基；n是0～3的整数；
W是一个含有1～3个独立地选自氮、氧和硫杂原子的五元或六元环，所述环任选地有一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-8环烷基、羰基或磺酰基的取代基取代，且所述环任选地稠合到一个苯环上；或W是一个-SO2NR6R7基团，其中R6和R7独立地是氢或C1-4烷基；及其盐、溶剂化物和有生理功能的衍生物；其先决条件是，所述化合物不是3-[顺式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚，或3-[反式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚。
其中A为C3或C4环烷基的通式(I)化合物是尤其适用的，且较好的是其A为C4环烷基的化合物。
因此，第二方面，本发明提供通式(Ia)的化合物 式中Ra和Ra1各自独立地是氢或C1-4烷基；n是0～3的整数；Wa是一个含有1～3个独立地选自氮、氧和硫杂原子的五元或六元环，所述环任选地有一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-8环烷基、羰基或磺酰基的取代基取代，且所述环任选地稠合到一个苯环上，或Wa是一个-SO2NR8R9基团，其中R8和R9独立地是氢或C1-4烷基；
及其盐、溶剂化物和有生理功能的衍生物；其先决条件是，所述化合物不是3-[顺式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚，或3-[反式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚。
通式(I)的W或通式(Ia)中的Wa包括下列基团(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)或(ix) 式中R2、R3和R4是氢或C1-4烷基；R5是氢或NR10R11，其中R10和R11是氢或C1-4烷基；E是-C＝或N；
当E是-C＝时，F为N，当E是N时，F为＝C-；X是-O-、-S-、-NH-或-CH2-；Y是氧或硫；Z是-NH-或-S-；和B是C3-8环烷基，且化学式(i)或(ii)中的手性中心*呈其(S)或(R)形式，或是两者以任何比例形成的混合物；适用的X是-O-。更为适用的基团W或Wa是其中Y为氧的基团。更好的基团W和Wa是化学式(i)和(ii)的基团。尤其好的基团W或Wa是化学式(i)的基团，其中X是-O-，Y是氧，且R2是氢。
本发明的优选化合物实例包括4-[3-(反式-3-氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮乙酸盐；4-[3-(顺式-3-氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮乙酸盐；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-引哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；5-(5，5-二甲基)-3-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮；3-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮；3-{2-[3-(反式-3-氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；2-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}邻苯二酰胺；3-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-3-氮杂螺[5，5]十一烷-2，4-二酮；N-甲基-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]甲磺酰胺；
4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4R)-噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基-(4S)-噁唑烷-2-酮；5，5-二甲基-3-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]咪唑烷-2，4-二酮；3-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]咪唑烷-2，4-二酮；5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁-1-基甲基]-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-甲基氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基-(4R)-噁唑烷-2-酮；3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基乙酰胺；4-[3-(顺式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；5-苯氧基-3-(反式-3-氨基环丁基)-1H-引哚；5-苯氧基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚；N-苄基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基乙酰胺；5-N-苄基甲酰氨基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-引哚；3-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)吲哚-5-基]-1，2，4-噁二唑；3-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)吲哚-5-基甲基]-1，2，4-噁二唑；3-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)吲哚-5-基甲基]-1，2，4-三唑；
(S)-2-(5-(2-氧代-4-噁唑烷基甲基)-1H-引哚-3-基)环丙胺；5-甲酰氨基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚。
生理上可接受的盐特别适合于医疗用途，因为相对于母体化合物即碱性化合物而言它们有更大的水溶性。这样的盐显然必须有一个生理上可接受的阴离子。本发明化合物的适用生理上可接受的盐包括从乙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、硫酸、乳酸或酒石酸衍生的盐。琥珀酸盐和盐酸盐尤其适合医疗用途。具有非生理上可接受阴离子的盐属于本发明范围，可作为制备生理上可接受的盐的有用中间体和/或用于非治疗性如离体试验情况。
按照本发明的第三方面，提供了通式(I)或(Ia)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或有生理功能的衍生物，作为治疗剂，具体地说，作为“类5-HT1”受体激动剂，例如作为颈动脉血管收缩剂或作为神经原发炎抑制剂，用于预防和治疗偏头痛。然而，如所指出的，本发明化合物除颈动脉脉管系统外的靶器官也属于本发明范围。
通式(I)或(Ia)化合物或其盐或溶剂化物达到预期生物效应所需要的数量将取决于许多因素，例如，具体化合物、其预期用途、给药方式和接受者。治疗偏头痛的典型日剂量可望处于0.01～5mg/kg体重的范围。单元剂量可含有1～100mg通式(I)或(Ia)化合物，例如，注射用安瓿可含有1～10mg，可经口给药的单元剂量配方如片剂或胶囊剂可含有1～100mg。这样的单元剂量可以一天给药一次或多次，可单独给药也可以其多倍量给药。静脉内剂量可望处于0.01～0.15mg/kg的范围，而且典型地是以0.0003～0.15mg/kg/分钟的输注方式给药的。适用于这一目的的输注溶液可含有0.01～10mg/ml。
当活性化合物是通式(I)化合物的盐或溶剂化物时，剂量是以(盐的)阳离子或未溶剂化的化合物为基准计算的。
以下凡提到“通式(I)或(Ia)化合物”者，都要理解成包括其生理上可接受的盐或溶剂化物。
因此，按照本发明第四方面，提供了药物组合物，其中作为活性组分，包含至少一种通式(I)或(Ia)化合物和/或其药物上可接受的盐或溶剂化物，同时还包含至少一种药物载体或赋形剂。这些药物组合物可用于预防或治疗需要“类5-HT1”受体激动剂的临床病症，例如偏头痛。该载体必须对受药者是药物上可接受的，而且必须能与该组合物中的其它组分兼容，即不对其产生恶化影响。该载体可以是固体或液体，且较好是与至少一种通式(I)或(Ia)化合物一起配制成单元剂量配方，例如一种可含有0.05～95％(重量)活性组分的片剂。如果希望的话，也可以在本发明药物组合物中掺入其它有生理活性的组分。
可能的配方包括适用于经口、经颊、非经肠(例如，经皮下、经肌内或经静脉内)、经直肠、经局部和经鼻内给药的配方。对特定患者最适用的给药方式将取决于待治疗病症的性质和严重性，还取决于该活性化合物的性质，但在可能的情况下较好是经口给药。
适用于经口给药的配方，其提供方式可以是各自含有预定量活性化合物的独立单元，如片剂、胶囊剂、扁囊剂或糖锭剂；粉剂或颗粒剂；用水或非水液体配制的溶液剂或悬浮液剂；或者水包油或油包水乳液剂。
适用于经舌下或经颊给药的配方包括含有活性化合物且典型地含有矫味基剂如糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的糖锭剂，和在一种惰性基剂如明胶与甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性化合物的锭剂。
适用于非经肠给药的配方典型地包括含有预定浓度活性化合物的无菌水溶液；该溶液较好是与预期受药者的血液等渗的。尽管这样的溶液较好是经静脉内给药，但它们也可以经皮下或肌内注射给药。
适用于经直肠给药的配方较好以单元剂量栓剂形式提供，其中包含活性组分和一种或多种构成该栓剂基剂的固体载体，例如可可脂。
适用于经局部或经鼻内施药的配方包括软膏剂、霜剂、洗剂、膏剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂和油剂。此类配方的适用载体包括石油凝胶、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、及其组合。活性组分典型地以0.1～15％(重量)的浓度存在于这样的配方中。
本发明的配方可以用任何适用的方法制备，典型地是将活性化合物(一种或多种)与液体或微细固体载体或两者兼而有之按所需要的比例均匀、充分混合，然后，如有必要，把所形成的混合物制成所希望的形状。
例如，片剂可以通过压缩一种含有活性组分粉末或颗粒和一种或多种任选组分如粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性分散剂的均匀混合物，或通过模塑粉末状活性组分与惰性液体稀释剂的均匀混合物来制备。
用于非经肠给药的水溶液，其制备典型地是把活性化合物溶解在足以给出所希望浓度的水中，然后对所得到的溶液进行灭菌和等渗处理。
因此，按照本发明的第五方面，提供的是通式(I)或(Ia)化合物以药物制剂形式用于预防或治疗需要“类5-HT1”受体激动剂的临床病症，例如偏头痛。
按照第六方面，提供的是哺乳动物如人类中需要“类5-HT1”受体激动剂的临床病症如偏头痛的预防或治疗方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I)或(Ia)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或有生理功能的衍生物。
在又一个方面，本发明提供了通式(I)化合物的制备工艺，其方法是让通式(II)化合物 式中n和W如此前所定义，与通式(III)化合物反应， 式中A如此前所定义，且Z是苄氧羰基，给出一种其R和R1都是氢的通式I化合物。此反应典型地按如下进行在一种无机酸如硫酸水溶液的存在下，在50～100℃范围内一个适当的非极端温度、较好在约80℃，加热这些化合物，然后在一种催化剂如碳载钯(Pd/C)存在下，在一种极性溶剂体系如甲酸/甲醇中回流，使苄氧羰基脱除。
通式(Ia)化合物可以通过让其W为Wa的通式(II)化合物与其A为环丁基的通式(III)化合物反应来制备。
可以使用标准N-烷基化方法使其R和R1均为氢的通式(I)或(Ia)化合物转化成其R和/或R1为C1-4烷基的对应化合物。
其中R＝R1＝C1-4烷基的通式(I)或(Ia)化合物可以从其中R＝R1＝H的对应化合物用本门技术行家众所周知的N，N-二烷基化方法制备，例如，在一种极性溶剂如甲醇中，在一个还原体系如氰基硼氢化钠/乙酸的存在下，用适当的醛处理。
其中R或R1＝C1-4烷基的通式(I)或(Ia)化合物可以从其中R＝R1＝H的对应化合物在一种极性溶剂如乙醇中用苯甲醛和一种适用还原剂如硼氢化钠进行N-苄基化，然后在一种极性非质子传递溶剂如DMF中典型地在一种碱如无水碳酸钾的存在下用一种适用试剂如适当硫酸二烷酯进行N-烷基化，最后在一种极性溶剂如乙醇中典型地用诸如Pd/C催化加氢进行N-脱苄基化来制备。
通式(III)化合物可以从适当的3-亚甲基环烷-1-羧酸(J.Amer.Chem.Soc.1959，81，p2723)通过如EP-A-0366059中所述的与磷酰叠氮二苯酯和苄醇反应来制备。此外，也可以使用叔丁醇或4-硝基苄醇。此反应可以在一种芳香族溶剂如甲苯、苯、二甲苯或吡啶中进行。氯代溶剂如氯仿和1，2-二氯乙烷，以及极性非质子传递溶剂如甘醇二甲醚和二甲基甲酰胺，也是适用的。中间体氨基甲酸酯也可以通过上述酸的反应生成对应的酰基叠并重排生成异氰酸酯来制备。然后可以让这种异氰酸酯与一种醇反应生成该氨基甲酸酯。
通式(III)化合物是从中间体氨基甲酸酯在一种适用过渡金属催化剂的存在下与氢气和一氧化碳气发生氢甲酰化反应(也称为羰基反应)制备的。可以使用铑、钌、钴或铂催化剂。氯化三(三苯膦)铑(I)和羰基氢化三(三苯膦)铑(I)是较好的催化剂。适用的氢气压力范围为1～100大气压，较好的是大约20大气压的压力。一氧化碳压力的适用范围为1～100大气压，较好的是大约10大气压。氢甲酰化反应可以在一种芳香族溶剂如甲苯、二甲苯或苯中，在一种非芳香族烃类如己烷、庚烷或石油馏分中，或在一种偶极非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中进行。甲苯是较好的溶剂。反应可以在20～100℃范围内一个适用非极端温度进行，较好在大约70℃进行。
通式(III)化合物相信是新型的，因而，在第八方面，本发明提供了通式(III)的新型中间体。
通式(II)的肼类可以按照Cripps et al，J.Amer.Chem.Soc.，81(1959)p2723的方法以及如EP-A-0486666中所述那样制备。制备这些肼的进一步方法在以下的实例中介绍。
其中W为化学式(V)基团的通式(II)的肼中， 杂环残基可以用Lin et al.，J.Org.Chem.，(1979)，44，p4160-4164中所述的方法论构建。
通式(I)化合物制备的典型反应方案如下 式中Z＝苄氧碳酰通式(I)或(Ia)化合物的另一条合成路线是让通式(II)化合物与通式(IV)化合物反应 式中BOC代表一个叔丁氧碳酰基，给出其中R＝R1＝H的通式(I)化合物，并任选地用以上所描述的标准烷基化技术使该化合物转化成其中R和/或R1＝C1-4烷基的通式(I)化合物。
此反应较好在一种无机酸如硫酸水溶液的存在下，典型地在50～100℃范围内的一个非极端温度、较好在约80℃进行。
通式(IV)化合物可以制备如下。通式(X)酰胺 可通过使已知的3-苄氧基环烷-1-羧酸(M.Maxim et al.，Chem.Ber.，1957，90，1425)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐经由酰氯或利用酰胺偶合剂如二环己基碳化二亚胺、N，N’-羰基二咪唑或磷酰叠氮二苯酯发生偶合来制备。这种偶合也可以利用活化酯或借助于混酐来进行。较好是使用酰氯。这种酰氯可以利用亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯制备，但较好是亚硫酰氯。这种偶合的适用溶剂包括吡啶、甲苯或乙腈，或在一种碱如吡啶的存在下的氯代溶剂如二氯甲烷。较好是二氯甲烷。
通式(IX)的胺 可以从通式(X)的化合物制备，其方法是利用一种过渡金属催化剂和一种氢源使苄氧基氢解，生成一种中间体醇。这种醇可诸如通过转化成其甲磺酸酯或甲磺酰基衍生物而转化成一种离去基团，然后与一种叠氮离子源反应生成叠氮化物。该叠氮化物用一种过渡金属催化剂和一种氢源还原。生成通式(IX)的胺。
这一氢解步骤的典型催化剂包括碳载钯、碳载氢氧化钯、钯黑和氧化铂。较好是碳载氢氧化钯。适用的氢源包括1～100大气压压力的氢气、甲酸铵和甲酸。较好的氢源是15大气压的氢气。此反应适合于在一种有机溶剂如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或乙酸中进行，较好在乙醇中进行。
甲磺酸酯或甲磺酰基衍生物的生成，可以在一种碱如吡啶、三乙胺或4-二甲胺基吡啶的存在下用对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯进行。适用的溶剂包括吡啶、二氯甲烷和甲苯。较好是使用对甲苯磺酰氯的吡啶溶液。
叠氮化钠是较好的叠氮离子源，此反应适合于在一种极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中、在40～170℃范围内的一个适当高温进行。较好的是，此反应在二甲基甲酰胺中在大约80℃进行。
叠氮化物的还原是在一种含有无机酸如盐酸或有机酸如乙酸的适用溶剂如乙醇或甲醇等醇类中，用一种过渡金属催化剂如碳载钯、碳载氢氧化钯、钯黑或氧化铂进行的。氢源包括1～100大气压压力的氢气、甲酸铵和甲酸。此还原较好是在含有乙酸的乙醇中在1大气压氢气下用碳载氢氧化钯进行。
通式(IV)的叔丁氧碳酰烯醇醚是从通式(IX)的胺通过用一种适用试剂把氨基保护诸如成为其叔丁氧碳酰衍生物而制备的。然后，用一种氢化物还原剂把N，N’-二甲基羟基酰胺片断还原成醛。该醛与一种适用试剂的Wittig反应给出通式(IV)化合物。
该保护阶段可以在一种溶剂存在下，用碳酸二叔丁酯或N-(叔丁氧碳酰氧基)琥珀酰亚胺等试剂进行。适用溶剂是有机溶剂如二氯甲烷、甲苯和二噁烷。此反应典型地是在一种胺催化剂如4-二甲胺基吡啶的存在下进行的。
N，N’-二甲基羟基酰胺片断的还原典型地是在一种有机溶剂中用诸如氢化铝锂(这是较好的)或氢化二异丁基铝进行的。适用溶剂包括甲苯、四氢呋喃和二乙基醚。四氢呋喃是较好的溶剂，还原较好是在大约0℃的温度进行。
Wittig反应是在一种强碱存在下用诸如溴化甲氧甲基三苯鏻进行的，但溴化甲氧甲基三苯鏻和强碱是较好的。适用的碱是正丁基锂、氢化钠、氨化钠或较好的叔丁醇钾。此反应典型地是在一种溶剂中进行的。适用溶剂是醚类溶剂如四氢呋喃或甘醇二甲醚，或极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺。四氢呋喃是较好的溶剂，反应适合于在0℃～100℃、较好在大约80℃进行。
相信通式(IV)中间体是新型的，因此，在一个进一步的方面，本发明提供通式(IV)化合物。
通式(Ia)化合物是通过让其A为环丁基的通式(IV)化合物与其W为Wa的通式(II)化合物反应制备的。
典型的反应方案如下 试剂 (i)SOCl2/HN(OMe)Me，(ii)Pd/C/H2，(iii)TsCl/吡啶，(iv)NaN3/DMF；(v)Pd/C/H2；(vi)(BOC)2O；(vii)LiAlH4；(viii)Ph3PCH2OMe/KOtBu；(ix)AcOH 25％eq.
其中A为环丙基的化合物可以适当地通过让通式(V)化合物与通式(II)的肼反应来制备， 式中BOC代表一个叔丁氧碳酰基。
相信通式(V)中间体是新的，因此，在一个进一步的方面，本发明提供通式(V)化合物。
典型反应方案如下 试剂 (i)N2CHCO2Et/(RhOAc)2，(ii)KOH/H2O，(iii)DPPA/tBuOH/PhMe，(iv)BH3/THF/H2O2/OH-，(v)DMSO/(COCl)2通式(V)的醛可以通过醇(*)的氧化制备。尽管这种醇已在美国专利No.4988703中描述，但以前尚无人指出其立体化学性质。我们现已发现了可用以以其纯反式形式制备醇(*)的方法。因此，按照以上对通式(III)化合物制备描述的方法进行的2-乙烯基环丙烷羧酸的Curtius反应给出氨基甲酸酯产物。在这种情况下，较好的醇是叔丁醇，并分离出反式-N-叔丁氧碳酰-2-乙烯基环丙烷。
现在把由此分离的反式-乙烯基化合物借助于硼氢化反应并用过氧化氢使中间体甲硼烷氧化，转化成端基醇。典型的试剂包括甲硼烷-溶剂配合物或硼氢化钠·三氟化硼醚化物。较好使用甲硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液。醇(*)氧化成醛(V)可以用有机或无机氧化剂进行。有机氧化剂包括草酰氯/二甲基亚砜，无机氧化剂包括铬、锰和钼配合物。混合的有机/催化剂体系如N-甲基吗啉-N-氧化物/过钌酸四丙铵也是适用的。较好的氧化剂体系是草酰氯/二甲基亚砜(称为Swern氧化)。适用的溶剂包括氯代和非氯代有机溶剂。较好是二氯甲烷。
其中R或R1之一为氢而另一个为C1-4烷基的通式(I)或(Ia)化合物的另一种合成方案如下 试剂(i) (EtO)3CH/pTsOH，(ii)NaH/RI，(iii)1％H2SO4/80°，(iv)Pd(OH)2/10％HCOOH/MeOH回流下面仅以举例说明的方式用以下实例来描述本发明通式(III)的醛在该烷基基团可能是C1-C5且可能是脂族环状或环状的情况下可以保护成为双烷基缩醛衍生物。较好是双乙基缩醛。这种保护可以在一种酸催化剂如有机酸或无机酸或Lewis酸的存在下用原甲酸三烷酯或二烷氧基丙烷等试剂进行。较好是在对甲苯磺酸存在下用原甲酸三乙酯进行。
这种缩醛可以用一种碱和一种适用烷基化剂进行烷基化。适用烷基化剂包括烷基卤、磺酸烷酯或硫酸二烷酯。甲基碘是较好的烷基化剂。这一反应的适用溶剂包括极性非质子传递溶剂、醚类溶剂和醇类。较好是二甲基甲酰胺。烷基化的缩醛现在可以与如上所述的通式(II)肼反应，并脱除氨基甲酸酯保护基，给出一烷基化的产物。
实例14-[3-(反式-3-氨基环丁基)-5-吲哚基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮和4-[3-(顺式-3-氨基环丁基)-5-吲哚基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮·乙酸盐(a)顺式-和反式-N-甲氧基-N-甲基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酰胺(1)向3-苄氧基环丁烷-1-羧酸(8.23g，39.95mmol)中添加亚硫酰二氯(50ml)和二甲基甲酰胺(2滴)。反应混合物回流2小时，然后在一个旋转蒸发器上脱除亚硫酰二氯。把所得到的酰氯溶解在二氯甲烷(50ml)中，冷却到0℃。添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.29g，44mmol)，随后添加吡啶(9.71g，100mmol)。让反应混合物回升到室温，搅拌过夜。在旋转蒸发器上脱除挥发物，残留物用10％盐酸水溶液收集，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥。
柱色谱法给出一种清澈油状产物(7.7g，31mmol，77％)。C14H19NO3的HRMS计算值249.13649，实测值249.1354。
(b)顺式-和反式-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基环丁烷-1-羧酰胺所得到的苄基醚(7.7g，30.9mmol)在乙醇(250ml)中用10％碳载氢氧化钯(1g)以15atm H2加氢。产物用柱色谱法纯化，给出4.02g(25.2mmol，82％)。C7H13NO3的HRMS计算值159.08954，实测值159.0892。
(c)顺式-和反式-3-叠氮基-N-甲氧基-N-甲基环丁烷-1-羧酰胺向所得到的醇(4.02g，25.2mmol)的吡啶(40ml)溶液中在0℃添加对甲苯磺酰氯(5.29g，27.7mmol)，反应混合物搅拌16小时。在旋转蒸发器上脱除挥发物，残留物用乙酸乙酯(150ml)收集，用饱和盐水中的3％盐酸水溶液(2×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥。色谱法纯化给出7.47g(23.1mmol，92％)甲磺酰化化合物。直接用于下一阶段。
向这种甲磺酰化物的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中添加叠氮化钠(1.49g，23mmol)，反应混合物在80℃加热4小时。再添加额外数量的叠氮化钠(0.75g，11.5mmol)，继续加热2h。将反应物冷却、倾入水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸钠干燥。柱色谱法给出油状产物(4.1g，22.3mmol，88％)。C7H12O2的HRMS计算值184.09603，实测值184.977。
(d)顺式-和反式-3-氨基-N-甲氧基-N-甲基环丁烷-1-羧酰胺所得到的叠氮化物(4.1g，22.3mmol)在乙醇(60ml)和乙酸(2ml)中用10％碳载钯(100mg)加氢(1atm H2)。柱色谱法给出油状产物(1.28g，8.1mmol，36％)。C7H12N2O2的HRMS计算值158.10553，实测值158.1033。
(e)顺式-和反式-3-叔丁氧碳酰氨基-N-甲氧基-N-甲基环丁烷-1-羧酰胺向所得到的胺(1.28g，8.1mmol)和4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷(20ml)溶液中添加一份碳酸二叔丁酯(3.54g，16.2mmol)，反应混合物搅拌16h。加水(50ml)。反应混合物搅拌30min。分离二氯甲烷，用硫酸钠干燥。柱色谱法给出油状产物(1.46g，5.66mmol，70％)。微量分析计算值C 55.81，H 8.53，N 10.85；实测值C 55.62，H 8.87，N 10.49。
(f)顺式-和反式-3-叔丁氧碳酰氨基环丁烷-1-甲醛在-50℃向甲氧甲基酰胺(258mg，1mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中添加氢化二异丁基铝(1.1mol，1M甲苯溶液)，在30分钟内让反应混合物回升到0℃，然后加水(20ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用硫酸钠干燥。柱色谱法给出纯产品。微量分析计算值C 60.30，H 8.84，N 7.04；实测值C 60.30，H 8.87，N 7.02。
(g)顺式-和反式-N-叔丁氧碳酰-3-(2-甲氧基乙烯基)环丁烷-1-胺向溴化甲氧甲基三苯鏻/氨化钠(0.23mmol)中添加四氢呋喃(5ml)，反应混合物搅拌30分钟。滴加所得到的醛(30mg，0.151mmol)的四氢呋喃(0.5ml)溶液，反应混合物在80℃加热4h。冷却的反应混合物倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。萃取物用硫酸钠干燥。柱色谱法给出油状产品(14.3mg，0.063mmol，42％)。
(h)4-[3-(反式-3-氨基环丁基)-5-吲哚基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮·乙酸盐，和4-[3-(顺式-3-氨基环丁基)-5-吲哚基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮·乙酸盐向适当肼(310mg，1.5mmol)的1％稀硫酸(10ml)溶液中添加所得到的甲基烯醇醚(～1mmol)，反应混合物在80℃加热6h。反应混合物冷却，用乙酸乙酯洗涤。酸性层用氯化钠饱和，用四氢呋喃萃取。萃取物用硫酸钠干燥。柱色谱法和HPLC色谱法给出反式产物(胶状物)(HRMSC16H19N3O2计算值285.14773，实测值285.1477)和顺式产物(mpt 180-181℃；HRMS计算值285.14773，实测值285.1458)。
实例2反式-4-[3-(3-(二甲氨基环丁基)-5-吲哚基甲基]-(S)-1，3-噁唑烷-2-酮(a)反式-N-(苄氧碳酰)环丁胺-3-乙醛反式-N-(苄氧碳酰)-3-亚甲基环丁胺(18g，83mmol)(按EP-A-0366059中所述方法制备)和氯化三(三苯膦)铑(400mg，0.43mmol)在70℃，在甲苯(250ml)中，在100大气压CO∶H2(1∶1混合物)下加热18h。减压蒸发溶剂，残留物在硅胶柱上以25％乙酸乙酯/环己烷洗脱进行色谱法纯化。首先洗脱的产物(Rf～0.25)是顺式与反式支化链醛的混合物。其次洗脱的产物(Rf～0.1)是顺式与反式直链醛的混合物。反式异构体用乙醚结晶，生成白色针状晶体(mpt＝66～67℃)。C14H17NO3的微量分析计算值C 68.02，H 6.88，N 5.67；实测值C 67.92，H 6.90，N 5.63。
(b)4-[3-(反式-3-氨基环丁基)-1H-引哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮适当的肼(6.3g，30mmol)和反式-N-(苄氧碳酰)环丁胺-3-乙醛(6.3g，25.5mmol)在1％稀硫酸(aq)(100ml)和乙醇(150ml)中在80℃加热7h。反应混合物真空蒸发，添加盐水。用乙酸乙酯萃取，给出粗产品(10.5g，83％)。MS(FAB)420(M＋1)+。
以上得到的产品在10％甲酸-甲醇中与碳载氢氧化钯(1g)一起回流7h。真空脱除溶剂，添加盐水。然后，该溶液用乙酸乙酯洗涤，随后用氢氧化铵稀溶液调成碱性(pH10-12)。用THF萃取给出粗产品，再用闪急色谱法(2∶14∶84NH3，ETOH3)纯化(2g，28％)，MS(FAB)286(M＋1)+。
(c)反式-4-[3-(3-二甲氨基环丁基)-5-吲哚基甲基]-(S)-1，3-噁唑烷-2-酮将甲醛(0.1gml，2.22mmol)的甲醇(5ml)溶液添加到步骤(b)产品(250mg，0.88mmol)、乙酸(0.26ml，4.55mmol)和氰基硼氢化钠(70mg，1.17mmol)的甲醇(15ml)溶液中，在室温下在氮气氛下搅拌过夜。
加水，混合物用乙酸乙酯洗涤。然后，水相用碳酸调至pH10，用氯化钠饱和。用乙酸乙酯萃取给出一种粘性胶状物，后者在硅胶上用1％0.88 NH3甲醇溶液洗脱进行色谱法纯化(Rf～0.4)，给出一种非正常白色粉末。C18H23N3O2·0.35CHCl3的元素分析计算值C 62.05，H 6.63，N 11.83；实测值C 62.21，H 6.76，N 11.55；熔点在77-78℃变成胶状物。
这种溶剂化的化合物可以在80℃真空干燥，提供实例4的无水化合物。
下列化合物是通过选择适当起始原料并按照实例2中所述方法制备的。
实例204-[3-(反式-3-氨基环丁基)-5-吲哚基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮，即实例1化合物的另一种合成方法反式-N-(苄氧碳酰)环丁胺-3-乙醛(1g，4mmol)和肼(1.2g，5.8mmol)在1％硫酸水溶液(50ml)中在80℃加热6h。冷却后将固体滤出，真空干燥。粗产品(熔点95-100℃)用于下一阶段。这种Cbz保护的吲哚(500mg，1.2mmol)和碳载氢氧化钯(50mg，0.36mmol)在10％甲酸甲醇溶液(25ml)中回流3h。将催化剂滤出，减压蒸发溶剂。向残留物中添加盐水，用0.88氨水溶液调至pH11。这种乳状溶液用四氢呋喃萃取，用MgSO4干燥、真空蒸发，给出泡沫状游离碱。HRMS计算值285.1477；实测值285.1485。
实例21(+)-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]噁唑烷-2-酮(a)5-苄基-2-噁唑烷酮2，3-环氧丙基苯(60g，448mmol)和氰酸钾(70g，364mmol)在DMF(600ml)和水(300ml)中回流4h。真空蒸发溶剂。加水。然后，此水溶液用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，蒸发。用乙酸乙酯重结晶给出产物(28.2g，36％)，熔点106-107℃，MS(EI)177(M+)，133，86。
(b)5-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮4-苄基-2-噁唑烷酮(5g，28mmol)、硝酸钾(2.9g，29mmol)和对碘甲苯(0.5g，2mmol)在三氟乙酸(50ml)中搅拌过夜。然后将混合物倾到冰上，用乙酸乙酯萃取。此萃取液用碳酸氢钠溶液洗涤、干燥(MgSO4)、蒸发。闪急色谱法(70∶30乙酸乙酯/己烷)给出产品(2.2g，35％)，熔点150-151℃，MS(ES)223(M＋1)+。
(c)5-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮(9.9g，45mmol)和10％碳载钯(900mg)在甲醇(200ml)和2.5N HCl水溶液(50ml)中，在氢气氛下，在室温搅拌4h。将反应混合物过滤、蒸发。加水，溶液用乙酸乙酯洗涤。然后，水相用NaOH稀溶液碱化，用THF萃取，给出粗产品(6.2g，72％)，熔点135-138℃。MS(EI)192(M＋)，106。
把这种5-(4-氨基苄基-2-噁唑烷酮(1.7g，8.9mmol)溶解在浓HCl(2ml)和水(7.5ml)中，然后冷却到5℃以下。滴加亚硝酸钠(0.61g，7mmol)水(7.7ml)溶液。然后，此溶液在～5℃搅拌20分钟。然后将此溶液徐徐添加到亚硫酸钠(3.4g，27mmol)在水(15ml)中的冷溶液(5℃)中。此溶液搅拌20分钟。然后使之回升到室温，而后缓缓加热到60℃。然后添加浓HCl(3ml)，在60℃继续加热过夜。然后此溶液用水(15ml)和乙醇(30ml)稀释。然后添加反式-N-(苄氧碳酰)环丁胺-3-乙醛(1.5g，6mmol)，混合物在80℃加热7小时。部分蒸发后用THF萃取给出粗产品，再进行闪急色谱法(5∶95甲醇/氯仿)纯化(1.7g，46％)，MS(FAB)420(M＋1)+。
然后，本步骤产品用实例2所述方法处理，提供(±)-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]噁唑烷-2-酮。
实例224-[3-(反式-甲基氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]-(4S)-噁唑烷-2-酮(a)反式-N-(苄氧碳酰)环丁胺-3-乙醛二乙基缩醛反式-N-(苄氧碳酰)环丁胺-3-乙醛(1g，4mmol)、原甲酸三乙酯(1.35ml，8mmol)和对甲苯磺酸(100mg)在乙醇中回流3小时。反应混合物真空蒸发，闪急色谱法纯化(10∶90乙酸乙酯/环己酮)，给出一种油状物(1.2g，94％)。
(b)反式-N-苄氧碳酰-N-甲基环丁胺-3-乙醛二乙基缩醛反式-N-(苄氧碳酰)环丁胺-3-乙醛二乙基缩醛(1.2g，3.7mmol)的干DMF(10ml)溶液滴加到氢化钠(在油中60％)(165mg，4.1mmol)的干DMF(10ml)冷悬浮液中。添加完成后，混合物在10℃搅拌1/2h。然后滴加甲基碘(0.23ml，3.7mmol)的干DMF溶液。然后让混合物回升到室温，搅拌2h。然后将反应混合物倾到冰上，用乙醚萃取。闪急色谱法(10∶90乙酸乙酯/环己烷)给出无色油状产物(1g，83％)。
然后，本步骤产物用实例2中所述方法处理，提供4-[3-(反式-3-甲基氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮。
实例235-N-苄基碳酰氨基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚(a)3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-羧酸用实例2中所述方法制备的5-碳酰氨基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚(0.4g，1.6mmol)在10M NaOH溶液(15ml)和甲醇(10ml)中回流7h。所得到的溶液用冰冷却，用稀HCl中和。然后将此溶液真空蒸发至干，添加甲醇。将氯化钠滤出。溶液蒸发，给出粗产品。
(b)5-N-苄基碳酰基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚粗3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-羧酸(0.4g，1.6mmol)、四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.57g，1.8mmol)、苄基胺(0.18ml，1.6mmol)和三乙胺(0.25g，1.8mmol)在干DMF(15ml)中在室温搅拌5h。反应用水终止，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(MgSO4)、蒸发，给出粗产物，后者用闪急色谱法(1∶10∶89 0.88NH3/MeOH/CHCl3)纯化(175mg，32％)，MS(EI)347(M+)。
实例242-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}邻苯二甲酰胺用实例2中所述方法制备的、Cbz保护的中间体(0.5g，1.6mmol)、三氟化硼合乙醚(2ml，16mmol)和乙硫醇(3.4ml，46mmol)回流48小时。然后将混合物真空蒸发、添加盐水。然后用NaOH稀溶液将pH调至pH10-12。用THF萃取给出粗产物，然后在硅胶上用1∶990.88NH3/MeOH洗脱进行色谱法纯化(190mg，33％)，MS(FAB)360(M＋1)+。
然后，本步骤产品用实例2中所述方法处理，提供2-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}邻苯二甲酰胺。
实例253-[反式-3-二甲氨基环丁基]-1H-吲哚-5-基乙酰胺(a)4-肼基苯乙酸·盐酸盐在4℃向含有浓盐酸(76ml)和4-氨基苯乙酸(10g，66mmol)的溶液中滴加亚硝酸钠(4.56g，55mmol)的水(10ml)溶液，同时保持在0～4℃的温度。混合物搅拌30分钟，添加到SnCl2(74.5g，331mmol)的浓HCl(50ml)冷(0℃)溶液中。混合物静置回升至室温过夜。所生成的沉淀滤出，用水(50ml)、50％HCl水溶液(50ml)、水(50ml)和乙醚(2×50ml)洗涤。固体真空干燥，给出产品13g。M.pt.220-223℃分解MS.166(M+)151，135，121NMR[360Mz，1H]ppm 3.5(s，2H)6.9(d，2H)7.1(d，2H)，10.7(bs).
(b)3-[反式-N-(苄氧碳酰)-3-氨基环丁基]-1H-引哚-5-基乙酸向4-肼基苯乙酸盐酸盐的1％稀硫酸(75ml)溶液中添加反式-N-(苄氧碳酰)环丁胺-3-乙醛(5g，20mmol)。混合物在90℃加热7h。将所生成的半固体滤出，用1％H2SO4和水洗涤。然后，用乙酸乙酯收集此固体，用水洗涤。有机相干燥(MgSO4)。得到粘性固体状产品。产率6.5g(74％)。
(c)3-[反式-N-(苄氧碳酰)-3-氨基环丁基]-1H-吲哚-5-基乙酰胺向3-[反式-N-(苄氧碳酰)环丁胺]-1H-吲哚-5-基乙酸(0.5g，1.38mmol)的DMF(5ml)溶液中添加四氟硼酸O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲[TBTU](0.44g，1.38mmol)和Et3N(0.21ml，1.52mmol)。然后，在室温让无水氨通过溶液鼓泡1h，必要时用冰冷却。混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂。残留物在硅胶上用MeOH(10％)/氯仿(89％)/880NH3(11％)洗脱进行色谱法纯化，产率0.28g(56％)，MS 269，253，182NMR[360MH3，H1]2.49(t，4H)3.3(m，2H)，3.55(m 1H)4.11(m 1H)；5.0(m 3H)，6.78(bs 1H)，6.98(dd 1.6HZ，8.5HZ；1H)7.3(m.9)7.7(d 6.8HZ，1H).
然后，本步骤产品用实例2中所述方法处理，提供3-[反式-3-二甲氨基环丁基]-1H-吲哚-5-基乙酰胺。
实例26N-苄基-3-[反式-3-二甲氨基环丁基]-1H-吲哚-5-基乙酰胺(a)N-苄基-3-[反式-3-(苄氧碳酰氨基)环丁基]-1H-吲哚-5-基乙酰胺向3-[反式-N-(苄氧碳酰)-3-氨基环丁基]吲哚-5-基乙酸(1g，2.76mmol)的DMF(5ml)溶液中添加TBTU(0.97g，3.04mmol)、Et3N(0.42ml，3.04mmol)和苄基胺(0.33ml，3.04mmol)。混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，残留物在硅胶上用5％MeOH/94％CHCl3/1％880NH3进行色谱法纯化，给出一种浅黄色油状物，产率0.81g(80％)MS468(M＋1)，392，333。
然后，本步骤产物用实例2中所述方法处理，提供N-苄基-3-[反式-3-二甲氨基环丁基]-1H-吲哚-5-基乙酰胺。
实例273-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-1，2，4-噁二唑(a)N-[(二甲氨基)偏亚乙基]-3-[反式-3-(苄氧羰酰氨基)环丁基]-1H-吲哚-5-基乙酰胺向3-[反式-N-苄氧碳酰-3-氨基环丁基]吲哚-5-基乙酰胺(4.68g 13mmol)的甲苯(10ml)溶液中添加N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(40ml)。然后，混合物在Dean & Stark条件下，在120℃加热2h。溶液变得非常黑。真空蒸发溶剂，给出N-[(二甲氨基)偏亚乙基]-3-[反式-3-(苄氧碳酰氨基)环丁基]-1-吲哚-5-基乙酰胺。产率5.7g粗产物。
(b)5-{3-[N-(苄氧碳酰)-反式-3-二甲氨基环丁基]-1H-吲哚-5-基}-3-甲基-1，2，4-噁二唑向含有羟胺盐酸盐(10mg，1.6mmol)、5N NaOH(0.2ml)、对二噁烷(3ml)和70％乙酸(10ml)的混合物中添加所得到的脒(500mg，1.6mmol)，混合物在120℃加热11/2小时。真空蒸发溶剂，残留物用硅胶和40％EtOAc/60％环己烷进行色谱法纯化，给出产品。产率150mg(31％)，呈泡沫状。MS417(M＋1)296。
然后，本步骤产品用实例2中所述方法处理，提供3-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-1，2，4-噁二唑。
实例283-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-1，2，4-三唑(a)向以上实例27(a)中制备的脒(3g，6.99mmol)的70％乙酸水溶液(100ml)溶液中添加肼水合物(10.9ml，8.39mmol)。混合物在90℃搅拌5h。混合物减压浓缩，用水(100ml)稀释。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。有机相干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用10％MeOH/89％CHCl3/1％NH3进行色谱法纯化，给出一种油状物。产率200mg。MS416(M＋1)，415(M+)326。
然后，本步骤产品用实例2中所述方法处理，提供3-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-1，2，4-三唑。
实例29(S)-2-(5-(2-氧代-4-噁唑烷基甲基)-1H-吲哚-3-基)环丙胺(a)2-乙烯基环丙胺羧酸乙酯把在-70℃冷凝的丁二烯(200ml，Aldrich)转移到一个玻璃衬里的高压釜容器中，添加重氮基乙酸乙酯(20g，0.175mol，Aldrich)和乙酸铑二聚体(0.3g，Aldrich)。此悬浮液在一个密封高压釜中在常温下搅拌24h。内容物用2％乙醚/戊烷稀释，通过一个硅胶层(50g)。这一层先用少量乙醇洗涤，再用乙醚-戊烷进一步洗涤。含乙醇的洗脱液单独进行处理。这些有机相减压浓缩(＜5℃)，并进行短程球到球(bulbto bulb)蒸馏(90-105℃，12mm)，给出无色液体状产品(14.6g)。
(b)2-乙烯基环丙烷羧酸把上述酯(11.79g，84.21mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(16ml)中，用氢氧化钾(7.32g)水(75ml)溶液处理，在温和回流下加热5h。反应混合物浓缩，将残留物溶解在水中。此溶液用浓盐酸酸化到pH4，此乳液用乙醚萃取。有机相干燥、浓缩，残留油状物蒸馏(100-120℃，3mm)，给出无色液体状产品(8.7g)。
(c)反式-N-叔丁氧碳酰-2-乙烯基环丙胺将上述酸(8，66g，77.43mmol)溶解在无水甲苯(40ml)中，冷却到0℃，用干三乙胺(11.9ml)处理，然后滴加二苯磷酰叠氮(23.4g，Aldrich)的甲苯(25ml)溶液。让此溶液缓缓升温至80℃并在80-85℃保持45分钟。快速添加无水叔丁醇(36ml)和甲苯(10ml)，此溶液在102℃加热6h。让反应混合物冷却，用乙醚稀释，用1N正磷酸(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥、浓缩。残留油状物用色谱法(硅胶350g；己烷∶乙酸乙酯95∶5)纯化，给出无色油状产品(3.91g)。
(d)反式-N-叔丁氧碳酰-2-(2-羟基乙基)环丙胺上述烯烃(3.91g，21.37mmol)的无水THF(20ml)溶液冷却到0℃，用甲硼烷∶HTF配合物(42.7ml，1M THF溶液，Aldrich)处理。在0℃搅拌2.5h，然后使之回升到常温，再次冷却到-5℃，依次用6N氢氧化钠水溶液(24.8ml)和30％过氧化氢水溶液(7.53ml)处理。混合物在室温搅拌10分钟。然后用过量固体碳酸钾处理，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机相用正磷酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤一遍，干燥。脱除溶剂，残留油状物进行色谱法(硅胶300g；1％～4％甲醇/二氯甲烷)纯化，给出油状产品，在3℃静置时结晶(4.1g)。
(e)反式-N-叔丁氧碳酰-2-(2-氧代乙基)环丙胺草酰氯(175ml)的干二氯甲烷(DCM，8ml)溶液冷却到-65℃，用二甲基亚砜(316mg)的DCM(1ml)溶液处理。10分钟后添加上述醇(394mg，1.96mmol)的DCM(2ml)溶液。在-65℃1小时后添加三乙胺(1.1ml)，让反应混合物回升到0℃，用乙醚(25ml)稀释。有机相用水、1N正磷酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥。脱除溶剂，给出浅黄色油状产品(349mg)。
(f)(S)-2-(5-(2-氧代-4-噁唑烷基甲基)-1H-吲哚-3-基)环丙胺上述醛(349mg，1.75mmol)用3∶1水/乙酸(25ml)和(S)-4-(2-氧代-4-噁唑烷基甲基)苯基肼(440mg，2.12mmol)处理。此混合物在氮气下在80-85℃加热5h。反应混合物浓缩，添加DCM、乙醇、880氨(85∶15∶1)，再浓缩。残留物进行色谱法(硅胶50g；DCM、乙醇、氨(85∶15∶1)纯化，分离出一种成分(Rf 0.10；硅胶-DCM、甲醇、氨(90∶10∶1)。后者用制备型HPLC(Zorbax C8，MeCN-0.1M aq.NH4OAc)进行纯化(×2)，给出乙酸盐形成黄色泡沫状标题化合物。7.45(1H，s，2-H)；7.70(1H，s，NH)；10.57(1H，s，吲哚NH)。精确质量271.13208(C15H17N3O2)。
药物配方实例在以下实例中，“活性组分”可以是任何一种通式(I)或(Ia)化合物和/或其生理上可接受的盐、溶剂化物或有生理功能的衍生物。
(1)片剂配方(I)经口片剂mg/片AB活性组分 2.5 2.5微晶纤维素 13-乳糖 100.569.5淀粉(玉米) - 9淀粉羟基乙酸钠 5 -吡咯烷酮3 3硬脂酸镁1 2125 85配方A至C可以这样制备前六种组分用吡咯烷酮湿法造粒，随后添加硬脂酸镁、压片。
(ii)经颊片剂mg/片活性组分 2.5羟丙基甲基纤维素(HPMC) 35Polycarbophil(止泻药)51.5硬脂酸镁 190此配方可将各组分混匀后直接压片来制备。
(2)胶囊剂配方(i)粉末mg/胶囊D E活性组分2.5 2.5乳糖175.5 -淀粉(1500NF)45139.5淀粉羟基乙酸钠 - 6硬脂酸镁 2 2225 150配方D和E可以这样制备把各组分混匀，把所形成的混合物灌装到由两部分组成的硬明胶胶囊中。
(ii)液体填充剂mg/胶囊FG活性组成 2.5 2.5Macrogol 4000 BP 222.5-卵磷脂 -110花生油 -112.5225 225配方F可以这样制备把Macrogol 4000 BP熔融，把活性组分分散在熔体中，再将其灌装到由两部分组成硬明胶胶囊中。配方G可以这样制备把活性组分分散在卵磷脂和花生油中，把分散液灌装到软质弹性明胶胶囊中。
(iii)受控释放剂mg/片活性组分2.5微晶纤维素 145.5乳糖62柠檬酸三乙酯3乙基纤维素 12225此配方可以这样制备把前四种组分混合、挤压，并将挤出物团成球状、干燥。这种干粒状物用乙基纤维素包衣，使之成为一层释放控制膜，然后装进由两部分组成的硬明胶胶囊中。
(3)静脉内注射配方％(重量)活性组分 2％盐酸(柠檬酸盐缓冲剂) 适量，足以调到pH7注射用水 补足到100％把活性组分置于柠檬酸盐缓冲剂中，添加足以使之溶解并把pH调至7的盐酸。将所形成的溶液调到适当体积，通过微孔过滤器过滤到无菌玻璃管形瓶中，将其密封，加外部封装。
生物试验A兔隐静脉试验对合成实例1～17中制备的通式(I)化合物按以下方法分别测试其作为传递平滑肌收缩的“类5-HT1”受体的激动剂的活性。
雄性新西兰白兔(2.4-2.7kg)通过静脉内注射戊巴比妥钠(60mg/kg)宰杀，取出右侧和左侧隐静脉。把从每根血管制备的环段(3-5mm宽)悬在两个金属丝钩之间，浸入20ml含有如下组成(mM)的Krebs溶液(pH7.4)的器官浴中NaCl118.41，NaHCO325.00，KCl 4.75，KH2PO41.19，MgSO41.19，葡萄糖11.10和CaCl22.50。实验期间Krebs溶液中始终有可卡因(30μM)存在，以防止交感神经元对胺的吸收。把Krebs溶液保持在37℃，用95％氧/5％二氧化碳不断充气。组织等长力的增大是用Grass FT03C力-位移换能器测量和用Gould BD-212笔式记录仪记录的。
对每个制剂施加1.0g力，在随后30分钟期间重复2次。在此期间，让这些组织暴露于优降宁(巴吉林，500μM)以不可逆地抑制单胺氧化酶和暴露于苯氧苄胺(0.1μM)以使α1-肾上腺素受体失活。在30分钟结束时，通过数次更换器官浴Krebs溶液脱除这些抑制剂。
激动剂活性是模拟添加试验化合物来评价的，其浓度以0.51g 10单位增量增大，直至进一步添加不引起组织力的进一步变化为止。在每个实验中，将试验化合物的活性与5-HT的活性进行比较。活性表达为p〔A50〕(-log10[M]，式中M是产生最大效应的一半所需要的激动剂摩尔浓度)。在发现这些化合物是拮抗剂的情况下，结果表达为pKb。对合成实例1～19和21～28的化合物得到的结果列于表1中。
表1实例pA50(α)pKb1(反式) 6.42(0.78)2(顺式) 5.8(0.76)3 5.724 5.72(0.09)5 6.056 5.5776.7787.1895.0310 5.2511 4.9512 6.2313 4.85(0.38)14 6.25(0.52)15 5.1516 ＜6.517 6.6218 6.0219 5.7321 5.44(0.16)22 6.15(0.72)23 5.9024 5.21(0.48)25 4.7826 5.4127 3.1228 5.18B.小牛尾试验对合成实例1和2中制备的通式(I)化合物用以下方法进一步测试其作为传递平滑肌收缩的“类5-HT1”受体的激动剂的活性。
从小牛尾状核的匀浆制膜。竟争结合研究是以3.5nM[3H]-5HT(约25Ci/ml)，在15μM二甲硫麦角酰胺(mesulergine)和15μM8-OH-DPAT存在下，用5mg湿重/ml膜，总体积为1ml/管进行的。将结合数据与一个四参数逻辑函数拟合，得到pIC50的估计值。这些数值用Cheng-Prussof方程换算成pk值。
合成实例1和2的化合物所得到的结果列于表2中。
表2实例 活性P[A50]1 7.82 7.0权利要求
1.通式(I)化合物 式中R和R1各自独立地是氢或C1-4烷基，或R和R1相联形成一个氮杂环丁烷环；A是C3-6环烷基或C1-3烷基-C3-6环烷基；n是0～3的一个整数；W是一个含有1～3个独立地选自氮、氧和硫杂原子的五元或六元环，所述环任选地有一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-8环烷基、羰基或磺酰基的取代基取代，且所述环任选地稠合到一个苯环上；或W是一个含有1～8个碳原子的芳基、杂芳基、芳氧基或硫代苯氧基基团，所述基团任选地有一个或多个独立地选自C1-4烷基、苯基、氨基或者一或二C1-4烷氨基的取代基取代，且所述杂芳基基团含有1～4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或W是一个-SO2NR6R7、-NHC(O)R6R7或-C(O)NHR6R7基团，其中R6和R7独立地选自氢、任选地有一个芳基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；及其盐、溶剂化物和有生理功能的衍生物；其先决条件是，所述化合物不是3-[顺式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚，或3-[反式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚。
2.通式(I)化合物，式中R和R1各自独立地是氢或C1-4烷基；A是C3-6环烷基；n是0～3的整数；W是一个含有1～3个独立地选自氮、氧和硫杂原子的五元或六元环，所述环任选地有一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-8环烷基、羰基或磺酰基的取代基取代，且所述环任选地稠合到一个苯环上；或W是一个-SO2NR6R7基团，其中R6和R7独立地是氢或C1-4烷基；及其盐、溶剂化物和有生理功能的衍生物；其先决条件是，所述化合物不是3-[顺式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚，或3-[反式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚。
3.通式(Ia)化合物 式中Ra和Ra1各自独立地是氢或C1-4烷基；n是0～3的整数；Wa是一个含有1～3个独立地选自氮、氧和硫杂原子的五元或六元环，所述环任选地有一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-8环烷基、羰基或磺酰基的取代基取代，且所述环任选地稠合到一个苯环上，或Wa是一个-SO2NR8R9基团，其中R8和R9独立地是氢或C1-4烷基；及其盐、溶剂化物和有生理功能的衍生物；其先决条件是，所述化合物不是3-[顺式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚，或3-[反式-1-(N，N-二甲基氨基)环丁-3-基]-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-H-吲哚。
4.按照权利要求1～3中任何-项的通式(I)或(Ia)化合物，式中W或Wa选自基团(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)或(ix) 式中R2、R3和R4是氢或C1-4烷基；R5是氢或NR10R11，其中R10和R11是氢或C1-4烷基；E是-C＝或N；当E是-C＝时，F为N，当E是N时，F为＝C-；X是-O-、-S-、-NH-或-CH2-；Y是氧或硫；Z是-NH-或-S-；和B是C3-8环烷基，且化学式(i)或(ii)中的手性中心*呈其(S)或(R)形式，或是两者以任何比例形成的混合物。
5.选自由下列组成的一组的通式(I)化合物4-[3-(反式-3-氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮乙酸盐；4-[3-(顺式-3-氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮乙酸盐；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-引哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；5-(5，5-二甲基)-3-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮；3-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮；3-{2-[3-(反式-3-氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；2-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}邻笨二酰胺；3-{2-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-3-氮杂螺[5，5]十一烷-2，4-二酮；N-甲基-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基]甲磺酰胺；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-引哚-5-基甲基]-(4R)-噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基-(4S)-噁唑烷-2-酮；5，5-二甲基-3-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]咪唑烷-2，4-二酮；3-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]咪唑烷-2，4-二酮；5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁-1-基甲基]-1H-引哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；4-[3-(反式-3-甲基氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基-(4R)-噁唑烷-2-酮；3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基乙酰胺；4-[3-(顺式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮；5-苯氧基-3-(反式-3-氨基环丁基)-1H-吲哚；5-苯氧基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚；N-苄基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基乙酰胺；5-N-苄基甲酰氨基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-引哚；3-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)吲哚-5-基]-1，2，4-噁二唑；3-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)引哚-5-基甲基]-1，2，4-噁二唑；3-甲基-5-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)吲哚-5-基甲基]-1，2，4-三唑；(S)-2-(5-(2-氧代-4-噁唑烷基甲基)-1H-吲哚-3-基)环丙胺；4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基-(4R)-噁唑烷-2-酮；5-甲酰氨基-3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚。
6.按照权利要求5的化合物，该化合物是4-[3-(反式-3-二甲氨基环丁基)-1H-吲哚-5-基甲基]-(4S)-噁唑烷-2-酮或其生理上可接受的盐、溶剂化物或有生理功能的衍生物。
7.用作治疗剂的按照权利要求1～6中任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或有生理功能的衍生物。
8.用于预防和/或治疗需要“类5-HT1”受体激动剂的临床病症的按照权利要求1～6中任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物。
9.用于预防和/或治疗偏头痛的按照权利要求1～6中任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物。
10.一种医药组合物，其中含有作为活性组分的至少一种如权利要求1～6中任何一项所定义的通式(I)或(Ia)的化合物和/或其药物上可接受的盐或溶剂化物，同时含有至少一种药物上可接受的载体或赋形剂。
11.用于预防或治疗需要“类5-HT1”受体激动剂的临床病症以医药制剂形式存在的按照权利要求1～6中任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物的用途。
12.按照权利要求11的用途，其中所述临床病症是偏头痛。
13.需要“类5-HT1”受体激动剂的哺乳动物如人体中临床病症的预防或治疗方法，包括将按照权利要求1～6中任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物以有效量给药。
14.按照权利要求13的方法，其中该临床病症是偏头痛。
15.通式(I)化合物的制备方法，该方法包括a)让通式(II)化合物 式中W和n如权利要求1中所定义，与通式(III)化合物反应 式中Z是一个苄氧碳酰基团，然后脱除该苄氧碳酰基团，给出一种其中Ra＝R1＝H的通式(I)化合物，并任选地通过N-烷基化使该化合物转化成一种其中R和/或R1为C1-4烷基的通式(I)化合物；或者b)让通式(II)化合物与通式(IV)化合物反应 式中BOC是叔丁氧碳酰，给出一种其中R＝R1＝H的通式(I)化合物，并任选地通过N-烷基化使该化合物转化成一种其中R和/或R1为C1-4烷基的通式(I)化合物；或者c)当希望制备一种其中A为环丙基基团的化合物时，让通式(II)化合物与通式(V)化合物反应 式中BOC是叔丁氧碳酰基，给出一种其中R＝R1＝H的通式(I)化合物，并任选地通过N-烷基化使该化合物转化成其中R和/或R1为C1-4烷基的通式(I)化合物。
16.通式(III)的中间体化合物 式中A和Z如以上所定义。
17.通式(IV)的中间体化合物 式中A如以上所定义。
18.通式(V)的中间体化合物 式中BOC如以上所定义。
全文摘要
通式(I)的化合物式中R和R
文档编号A61K31/405GK1143960SQ95192108
公开日1997年2月26日 申请日期1995年1月25日 优先权日1994年1月26日
发明者R·C·格伦, C·J·福斯特, D·L·塞伍德, G·R·马丁 申请人:惠尔康基金会集团公司