专利名称：：粒状组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及粒状组合物，该组合物用在牙膏组合物中能提供感觉上的益处。
背景技术：
：用水作为二氧化硅颗粒的粘结剂已公开在GB1,365,516中，水被认为是用于粒度增大的常用粘结剂[粉末工艺手册(HandbookofPowderTechnology)，Vol1，“粒度增大”(ParticleSizeEnlargement)，第41页，表2.3，Elsevier]。含有包括水不溶性材料和水不溶性粘结剂的粒状组合物的牙膏配方已在EP-B-269,966中公开。这种粒状组合物可以含有功能性物质，例如药物、酶和抛光剂。该文献致力于解决的问题是，采用水溶性粘结剂来粘结用于含有大量水的制剂例如牙膏的粒状组合物中的颗粒是不可能的。原因在于水溶性粘结剂会在制剂的含水组分中溶解，并使粒状组合物变软，使其在口腔中不能察觉出粗颗粒。将作为抗牙斑剂的锌盐加入牙膏组合物已公开在GB1,373,001中。已发现，仅含小粒到中粒结构(lowtomediumstructure)、特别是吸油能力低被偏爱用作牙科配方中的磨料和抛光剂的水不溶性颗粒的粒状组合物，与水粘结并干燥后强度太低以致不能在牙膏生产的正常操作中保持完好，因而不能在随后清洁牙齿的过程中被感觉到。此外，含有大粒结构(highstructure)的水不溶性颗粒(即具有高吸油能力)例如被偏爱用作牙膏配方中增稠剂的二氧化硅的粒状组合物，被认为强度太高，以致达到口感不能接受的程度。为了解决上述问题，已发现可以在粘结过程之前，将大粒结构的水不溶性颗粒与小粒到中粒结构的颗粒混合来制备强度足够的粒状组合物。出乎意料的是，添加粉状治疗剂例如柠檬酸锌，乳浊剂例如二氧化钛和着色颜料已显示出对粒状组合物的性能没有显著的不利影响。标准方法本发明的粒状组合物对用来生产附聚物的水不溶性颗粒的特性和结构、其粒度分布以及强度方面均作了限定。i)吸油量采用ASTM的软膏刀擦去法(AmericanSocietyofTestMaterialStandardsD，281)测定吸油量。该测试方法是根据以下原理进行的，通过用软膏刀在光滑表面上揉擦，将亚麻子油与水不溶性颗粒混合，直到形成用软膏刀切割而不破坏或裂开的稠厚油灰状糊剂为止。将所用油的体积换算为重量并以克油/100克水不溶性颗粒表示。ii)重量平均粒度在附聚之前，采用MalvernInstruments，Malvern，Worcestershire制造的带有MS15样品显示装置的X型Malvern标准粒度仪测定水不溶性颗粒的重量平均粒度。该仪器采用利用低功率He/Ne激光的米氏散射原理。先将水不溶性颗粒在水中超声分散5分钟以形成水悬浮液，用机械搅拌之后，再用检测装置中的45mm透镜按该仪器使用手册概述的方法进行测定。Malvern粒度仪可以测定水不溶性颗粒的重量粒度。重量平均粒度(d50)或50百分位数、10百分位数(d10)以及90百分位数(d90)很容易从仪器给出的数据得到。iii)粒状组合物的强度粒状组合物的重量平均粒度分布采用上述相同的Malvern仪器和一般方法测定，但有以下不同之处a)用检测装置中的300mm的透镜测定颗粒。b)颗粒的初始粒度分布采用未经超声分散的读数(0超声)，即仅用机械搅拌分散的样品。c)采用超声分散颗粒2分钟，定位50，然后用常规的测定方法(50超声)测定。d)采用超声分散颗粒2分钟，定位100，然后用常规的测定方法(100超声)测定。然后可以根据仪器给出的粒度分布内推d10、d50和d90，暴露在超声波中之后所得的值越高粒状组合物的强度越强。iv)采用筛析法测定粒度分布采用筛析法更精确地测定粒状组合物的真实粒度分布。将100克样品放置在按45-600微米之间大约50微米间隔的BS筛系列的顶筛之上。这些筛按筛垛底层最细而顶层最粗的顺序排列。将这些筛放置在机械振荡器例如PascallEngineeringCoLtd.生产的InclynoMechanicalSieveShaker上，用罩盖上，然后振荡10分钟。将每个筛分粒级精确称重，并按下式计算出结果然后可根据所得数据绘制粒度分布图。发明概述本发明的第一个目的是提供一种粒状组合物，该粒状组合物包含45-98％(w/w)水不溶性颗粒，其中水不溶性颗粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力为60-180克/100克且选自无定形二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、不溶性偏磷酸钠、焦磷酸钙、羟磷灰石、珍珠岩、沸石、碳酸镁、浮石的水不溶性颗粒材料制成，而水不溶性颗粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油量为200-350克/100克且选自无定形二氧化硅、低密度的氧化铝和膨胀珍珠岩的水不溶性颗粒材料制成，通过筛析，该粒状组合物具有95％的粒度小于600微米和95％的粒度大于40微米。该粒状组合物基本上不含有机或无机的粘结剂。优选该粒状组合物通过筛析测定具有的粒度分布应使95％的颗粒小于400微米和95％的颗粒大于100微米，最优选150微米。由于附聚物的多孔性，它们可以作为对美容有利的物质例如着色颜料、香味剂、香料或其他美容剂的传递媒介。该附聚物也可以包含其他美容剂和/或牙病治疗剂和/或口服活性物，然后使其释放到口腔中。上述物质可以含在材料的孔隙中。将对牙龈或牙齿或口腔具有治疗或美容效果的物质包含在这些附聚物中，在附聚物磨碎或破裂时，治疗剂/美容剂缓慢释放，这样，就可在较长的时间中将治疗剂传递遍及口腔，从而可以提供更多的益处。这些治疗剂的适宜实例是锌盐例如柠檬酸锌；抗菌剂例如二氯苯氧氯酚；抗龋剂例如氟化钠和一氟磷酸钠；抗牙斑剂例如焦磷酸亚锡等。在这方面已意外地发现，将柠檬酸锌加入附聚物中(按用量至多为附聚物的15wt％，优选至多为其12wt％)可显著地降低涩味的水平，这是由经过训练的专门小组成员对具有这类附聚物的牙膏的感觉特性测试时感觉到的。按1-5％(w/w)的含量加入TiO2作为抗牙斑剂(通常以水不溶性颗粒为代价)，保证颗粒具有白色外观，因而在着色牙膏配方中非常醒目。如果需要着色的颗粒，可将适宜的食品级着色颜料例如颜料分散体(按商品名Cosmenyl或按商品名Hostaperm的颜料粉末或CosmeticPinkRC01(D&CRedNo30)，由Hoechst供应)加入颗粒的组合物中，而不会影响该颗粒的强度。如果在含有磨料和增稠二氧化硅的粒状组合物中省去二氧化钛和治疗剂，那么在透明的凝胶配方中看不见粗颗粒。此外，通过改变水不溶性颗粒的结构，可使附聚物的强度在很大范围内变化，即小粒结构的水不溶性颗粒会使强度降低，而大粒结构的水不溶性颗粒会使附聚物的强度增强。采用在牙膏配方中的作用已被认可的水不溶性颗粒，例如牙膏磨料二氧化硅作为小粒结构/中粒结构组分是一个增加的优点，因为这种二氧化硅(例如，SorbosilAC77，可从England的CrosfieldLimited得到)能使配方具有特别的清洁作用，且与配方具有良好的配伍性。实际上，特别优选的配制粒状组合物的水不溶性颗粒是合成的、无定形增稠剂(例如SorbosilTC15，可从England的CrosfieldLimited得到)和磨料二氧化硅的混合物。附聚物在掺入牙膏组合物的介质中应是不溶性的。在这种情况下，“不溶性的”意指在室温下缺乏溶解性，因为附聚物在该组合物中保持不溶解或基本上不溶解状态，这样，在组合物的使用条件下它们的脆性，以及它们施行其清洁/抛光作用的能力并未受到有害的影响。优选附聚物的不溶性水平延续到使用该组合物的口腔环境中，这是由于口腔中存在着唾液和经常用于刷牙的外加水，因此常含有高于例如牙膏的水含量。当将颗粒加入牙膏组合物中时，重要的是在较短时间中通过刷牙而产生的剪切力能使它们破碎，从而消除用户感受到的沙粒质的感觉。这意味着附聚物应具有这样的颗粒强度，以使它们会在刷牙时通常产生的剪切力和/或磨碎力的范围内破裂，因为刷牙时在特定部位上产生显著不同的力，能使至少一些附聚物长时间保持完好，足以使其施行的清洁作用达到令人满意的程度。甚至可以设定附聚物破裂的时间，例如通过控制附聚物的平均磨刷强度，控制给定的持续磨刷该组合物的接触时间，例如选择颗粒材料来源的具体类型和/或它们在生产过程中的附聚方法。当附聚物在剪切力和/或磨碎力的作用下破碎时，形成的平均粒度(直径)通常小于约40微米。这样减小的粒度通常可以避免口腔中任何砂性的感觉，以及传递抛光牙齿的感觉。本发明的另一个目的是提供一种生产粒状组合物的方法，其中将10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力为60-180克/100克，且选自无定形二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、不溶性偏磷酸钠、焦磷酸钙、羟磷灰石、珍珠岩、沸石、碳酸镁、浮石的水不溶性颗粒与10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油量为200-350克/100克，且选自无定形二氧化硅、低密度的氧化铝和膨胀珍珠岩的水不溶性颗粒材料混合，然后用水附聚，并将生成的产物干燥。优选该水不溶性颗粒粉末是大粒结构和小粒到中粒结构的无定形二氧化硅颗粒，在附聚之前，将治疗剂与它们混合。如果需要不透明的颗粒，那么可将TiO2添加到该粉末混合物中。如果需要着色的颗粒，可以添加适宜的食品级着色颜料分散体。附聚后通过干燥产物，可得到在牙膏组合物中稳定的粒状组合物。可以采用例如盘式造粒、挤压、喷雾造粒或转盘式造粒的方法实现附聚。当水∶固体(即水不溶性颗粒与任选的TiO2/治疗剂等的混合物)之比为1.1-1.35∶1时，优选在盘式造粒机中进行附聚。上述比例对于达到最适合强度的附聚物是重要的，因为低于该值时材料保持粉末状，而高于该值时则形成膏状。然后将附聚物干燥。干燥可以采用不同的方法实现，例如在烘箱中或在流化床中进行。在上述干燥的过程中可使附聚物达到所需的强度。还发现，可以采用将粉末混合物压制成形的方法实现附聚，采用这种方法就不需要干燥工序。因此，本发明的另一个目的是提供一种生产粒状组合物方法，其中将10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力为60-180克/100克，且选自无定形二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、不溶性偏磷酸钠、焦磷酸钙、羟磷灰石、珍珠岩、沸石、碳酸镁、浮石的水不溶性颗粒与10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油量为200-350克/100克，选自无定形二氧化硅、低密度的氧化铝和膨胀珍珠岩的水不溶性颗粒材料混合，然后采用压制成形的方法将生成的混合物附聚。重要的是，为了掺入牙膏中，所有的颗粒实际上均小于600微米，优选小于400微米，这是因为沙粒质的颗粒会产生令人不愉快的口感特性。因此，需要采用能量最低的磨细工序，以防止附聚物不必要的破裂。需要一次或多次的筛分步骤，以保证没有超过尺寸的物料，同时提供筛下粒级为例如150微米。发明具体描述本发明将在下列实施例中作详细说明。对比例1采用实验室规模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供应)，按批量规模为200克粉末，将两种大粒结构(SorbosilTC15，可从England的CrosfieldLimited得到)和中粒(近似于小粒)结构(SorbosilAC77，可从England的CrosfieldLimited得到)的二氧化硅各自地用去离子水(水∶固体之比为1.33∶1)附聚。然后将所得的湿附聚物在烘箱中于150℃下干燥4小时，缓和地使其通过420微米的筛子，然后在150微米下筛分，以调节粒度分布。该二氧化硅具有以下特性从England的CrosfieldLimited得到附聚后的粒状二氧化硅具有下列特性超声d10d50d90SorbosilTC1502684155495024941055310070265469SorbosilAC77016187346503.21037.41002.98.521.2大粒结构的二氧化硅TC15(可从England的CrosfieldLimited得到)形成太强的附聚物而不会在用牙膏组合物刷牙所需的时间中破碎，而中粒/小粒结构的二氧化硅AC77(可从Enlgand的CrosfieldLimited得到)产生强度太低的附聚物以致不能在牙膏生产的正常操作中保持完好。实施例1将对比例1中所用的二氧化硅与下列基质中的二氧化钛混合在一起，该基质包括各别的二氧化硅以及TiO2组合物1(重量份数)组合物2(重量份数)组合物3(重量份数)组合物4(重量份数)组合物5(重量份数)SORBOSILTC15(*)97.072.7548.524.250SORBOSILAC77(*)024.2548.572.7597.0TiO23.03.03.03.03.0</table>从England的JosephCrosfield&Sons得到将去离子水加入粉末混合物中，产生水∶固体之比为1.33∶1，采用实验室规模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供应)将所得的200克混合物附聚。所得的湿附聚物在烘箱中于150℃下干燥4小时，缓和地使其通过420微米的筛子，然后在150微米下筛分，以调节粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超声d10d50d90组合物1025840455550254389547100128309500组合物2022837054250201355530100118277474组合物30207351534501673205091005.373220组合物4017632450650415.6711003.41129.8组合物508.8186332502.89.431.61002.68.321.1组合物1和5表明添加TiO2对附聚物的颗粒强度没有不利的影响。可以看出，颗粒强度根据附聚物中存在的大粒和中粒/小粒结构的相对量而变化。对于最佳强度的颗粒而言，组合物1和2被认为强度太强，而组合物4和5的强度太低。组合物3虽然不是最佳的，但是被认为在所需的强度范围内。实施例2将下列粉末混合在一起产生紧密混合物12(重量份数)(重量份数)SorbosilAC77(*)43.1548.5SorbosilTC15(*)43.1548.5二氧化钛3.03.0柠檬酸锌三水合物10.70(*)-从England的CrosfieldLimited得到将水加入上述混合物中产生水∶固体之比为1.33∶1，在100升CMG混合器/造粒机(EuroventLtd，Fenton，Stoke-on-Trent制造，每批装料量为6kg)中将所得的混合物造粒。然后，将所得的湿附聚物在流化床干燥器中部分干燥30分钟，在烘箱中于120℃下干燥2小时后结束。通过在150和400微米下筛分调节粒度分布。粒状组合物的特性归纳如下。超声d10d50d90组合物10193334502501122894751003.314.341.5组合物20268391539502243655261003.31239显然，柠檬酸锌的存在对粒状组合物的强度几乎没有影响，且上述强度的颗粒已显示出在牙膏生产中所采用的正常操作条件下可以保持完好，在牙膏组合物中是稳定的且具有良好的感觉特性。实施例3-7制备了以下均匀的粉末混合物将去离子水加入粉末混合物(200克)中，产生水∶固体之比为1.33∶1(对实施例3、4和7)和0.72∶1(对实施例5和6)。采用实验室规模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供应)将所得的混合物附聚。所得的湿附聚物在烘箱中于150℃下干燥12小时，缓和地使其通过420微米的筛子，然后在150微米下筛分，以调节粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超声d10d50d90实施例3018630648850142224251003.82362实施例40223385530509.415142310041641实施例503223346050111283761003.91745实施例6019938655450818041210031341实施例70190346532503028651010041646实施例8-10制备了以下均匀的粉末混合物</tables>将粉末混合物输送穿过辊式压实机FitzpatrickChilsonatormodelL83(FitzpatrickCompany，Elmhurst，Illinois，USA制造)，该压实机根据PowderandBulkEngineeringDecember1987中引用的CalvinE.Johnson(TheFitzpatrickCompany)所著“Preconditioningprocesspowderswithdrygranulation”一文的图1构形。上层筛孔尺寸为425微米，下层筛孔尺寸为250微米。附聚后所得的产品具有以下特性超声d10d50d90实施例80150326526501716238310042969实施例9017633153050742925161006.972314实施例1001603004975012028849510031569实施例11-14制备了以下均匀的粉末混合物将去离子水加入粉末混合物(200克)中，产生水∶固体之比为1.33∶1(对实施例11、12和14)和0.72∶1(对实施例13)。采用实验室规模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供应)将所得的混合物附聚。然后，将所得的湿附聚物在烘箱中于150℃下干燥12小时，缓和地使其通过420微米的筛子，然后在150微米下筛分，以调节粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超声d10d50d90实施例11019735452650102134651003.31550实施例1201873114985016250471100534297实施例130190333518501421045510042469实施例1401963265145096282476100429104实施例15-16制备了以下均匀的粉末混合物将去离子水加入粉末混合物(200克)中，产生水∶固体之比为1.33∶1。采用实验室规模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供应)将所得的混合物附聚。然后，将所得的湿附聚物在烘箱中于150℃下干燥12小时，缓和地使其通过420微米的筛子，然后在150微米下筛分，以调节粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超声d10d50d90实施例150219379536501943555241006.743186实施例1602153735345017733951710033795实施例17-19制备了以下混合物</tables>将去离子水加入粉末混合物(200克)中，产生水∶固体之比为1.33∶1。对实施例17和19而言，将Cosmenyl颜料分散体添加到去离子的混合水中，然后将其加入粉末混合物中。采用实验室规模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供应)将所得的混合物附聚。然后，将所得的湿附聚物在烘箱中于150℃下干燥12小时，缓和地使其通过420微米的筛子，然后在150微米下筛分，以调节粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超声d10d50d90实施例170182301487504125144710042262实施例180191344532501633475341005.639210实施例190192345537507728551110041949实施例20生产了具有以下组成的牙膏。成分％(重量)山梨糖醇45水22.12SorbosilAC7710.0本发明的二氧化硅7.0SorbosilTC156.0PEG15005.0SLS1.5TiO21.0留兰香香味剂DP50170.5SMPF0.8SCMC0.8糖精0.2苯甲酸钠0.08上述制剂是在Lang混合器中采用常规的制备方法在真空下制得的。在制备例1中，将香味组分越过容器的壁向下加到靠近制剂的底部。进行了另一个相同的制备例2，不同之处是，在将香味剂引入牙膏混合器之前，用移液管将其添加到本发明的二氧化硅颗粒上。将含有香味剂的本发明的颗粒与其他两种二氧化硅干混合，然后，在密闭真空下将所得的粉末混合物按份数在40分钟内加入。然后，邀请6位评定味道特性的人员对两种牙膏进行“盲”检。所有6人均指出牙膏2显著地比牙膏1的留兰香味更浓，这表明本发明的颗粒比分别地将其径直添加到牙膏混合物中能更有效地携带和传递香味。权利要求1.一种粒状组合物，该粒状组合物包含45-98％(w/w)水不溶性颗粒，其中水不溶性颗粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力为60-180克/100克且选自无定形二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、不溶性偏磷酸钠、焦磷酸钙、羟磷灰石、珍珠岩、沸石、碳酸镁、浮石的水不溶性颗粒材料制成，而水不溶性颗粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油量为200-350克/100克且选自无定形二氧化硅、低密度的氧化铝和膨胀珍珠岩的水不溶性颗粒材料制成，通过筛析，该粒状组合物具有95％的粒度小于600微米和95％的粒度大于40微米。2.根据权利要求1的粒状组合物，该组合物包含1-5％(w/w)的TiO2。3.根据权利要求1和2的粒状组合物，该组合物包含至多15％的柠檬酸锌。4.根据权利要求1-3的粒状组合物，其特征在于该附聚物包含具有香味或对治疗牙病有利的材料。5.根据权利要求1-3的粒状组合物，其中具有香味或对治疗牙病有利的材料是一种香味化合物。6.根据权利要求1-3的粒状组合物，该组合物包含大粒结构的二氧化硅增稠剂和小粒结构的二氧化硅磨料。7.一种生产权利要求1的粒状组合物的方法，其中将10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力为60-180克/100克且选自无定形二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、不溶性偏磷酸钠、焦磷酸钙、羟磷灰石、珍珠岩、沸石、碳酸镁、浮石的水不溶性颗粒与10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油量为200-350克/100克且选自无定形二氧化硅、低密度的氧化铝和膨胀珍珠岩的水不溶性颗粒材料混合，然后用水附聚，并将生成的产物干燥。8.一种生产粒状组合物的方法，其中将10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力为60-180克/100克且选自无定形二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、不溶性偏磷酸钠、焦磷酸钙、羟磷灰石、珍珠岩、沸石、碳酸镁、浮石的水不溶性颗粒与10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油量为200-350克/100克选自无定形二氧化硅、低密度的氧化铝和膨胀珍珠岩的水不溶性颗粒材料混合，然后采用压制成形的方法将生成的混合物附聚。9.根据权利要求7或8的方法，其中在附聚之前将TiO2和柠檬酸锌添加到无定形的二氧化硅颗粒上。10.根据权利要求7的方法，其中采用水在水∶固体之比为1.1∶1-1.35∶1的情况下进行附聚。全文摘要一种粒状组合物，该粒状组合物包含45-98％(w/w)水不溶性颗粒，其中水不溶性颗粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力为60-180克/100克的水不溶性颗粒材料制成，而水不溶性颗粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油量为200-350克/100克的水不溶性颗粒材料制成，通过筛析，该粒状组合物具有95％的粒度小于600微米和95％的粒度大于40微米。文档编号A61K8/24GK1158562SQ95195194公开日1997年9月3日申请日期1995年9月9日优先权日1994年9月21日发明者P·W·斯坦尼尔申请人:克罗斯菲尔德有限公司