专利名称：高能氧抗癌导向合成剂的制作方法
高能氧抗癌导向合成剂，是以二氯三嗪三酮为先导化合物经优化和改造成双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯，与过氧化氢以肿瘤配型抗原单克隆抗体或多克隆抗体连接脂质体为载体分别导向靶部位反应形成活性氧(本发明称高能氧)和具有三嗪三酮和有效氯等化学结构和生物活性物质协同作用的抗癌药物。本发明属于新药开发领域。
多年来，被科学所证明的事实是，氧的某些代谢产物及其衍生物的含氧物质都是直接或间接由氧转化而成的，由于它们都含有高能级的氧而且具有较活泼的化学反应性。因此这些高能氧有损伤机体的作用，破坏生物基质的细胞和组织，光动力疗法就是利用其光敏反应产生高能氧来实现治疗肿瘤的目的。利用高能氧治疗肿瘤的过程，即在中间过程中产生自由基和单线态氧的过程，除光敏反应法外，还有次氯酸根与过氧化氢混合就可产生高能氧的化学法，及其他方法。
本发明考虑到国内外在化学药物、免疫导向和光动力作用治疗肿瘤方面，从临床实验到基础研究看，无论是肿瘤破坏性的特异性还是治疗效果，上述方法仍不理想。针对化学药物、免疫导向和光动力作用存在的缺陷和尚未克服的障碍，发明了一种化学法与光敏反应法同时产生高能氧和在一种药物上具有三嗪三酮及有效氯化学结构和生物活性物质协同作用的抗癌药物双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯。
本发明的目的是第一个目的是，根据化学结构和与生物活性构效关系对先导化合物进行优化和改造，设计新的双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯与过氧化氢反应能同时以化学法和光敏反应法产生高能氧，对肿瘤进行治疗并提出前景方案，代替并超越现有的光动力疗法诊治肿瘤。
第二个目的是，实现一种化学结构的新药在主要产生抗癌活性物质高能氧的同时，还具有三嗪、三酮及有效氯化学结构和生物活性物质抗癌协同作用，增强对肿瘤的杀伤作用和药效。
第三个目的是，提高药物的靶向分布性和到达性，采用肿瘤配型抗原单克隆抗体或多克隆抗体连接脂质体制成特异趋癌性免疫脂质体为药物载体，实现对肿瘤进行选择性控制治疗。
第四个目的是，本发明合成剂新药包括化学药物治疗、免疫治疗、光动力作用治疗的联合治疗，目的在于提高对癌细胞杀伤率的同时减少对机体的副作用。
第五个目的是，发挥高能氧在临床上的应用，在治疗肿瘤的同时，拓展高能氧对细菌、病毒感染及艾滋病的治疗，获得最大的社会效益和经济效益。
(一)高能氧1.高能氧的产生在理论上任何反应中氧分子被还原成水的过程中，不断吸能产生超氧化合物的自由基 羟自由基(·OH)，过氧化氢(H2O2)，单线态氧(1O2)等高能氧。
高能氧产生的方法有化学法、光敏反应法和其他方法。其他方法如大气中有机化合物的光氧化生成烟雾时，氧分子可变成单线态氧。在体内也可通过自由基相互作用，由其他活性氧形式衍生而来。此外一些酶促反应也可产生高能氧，机体粒细胞或巨噬细胞吞噬破坏异物时，可由溶酶体内过氧化氢经髓过氧化酶(MOP)分解形成高能氧以便氧化破坏异物。
2.高能氧的理化性质基态氧分子吸收能量，使分占两个轨道的两个电子集中到一个轨道，而让原占有一个轨道空着，两个不成对电子自旋方向相反，其能级比氧分子基态能级3∑g-O2高，以1Δg表示。如果吸收能量更大时，其能级以1∑g+表示。1∑g+O2的能量较1ΔgO2约高70％，因此其化学性质较后者更不稳定。1∑g+O2易向1ΔgO2转变，因为1∑g+O2的寿命仅为10-9～10-12秒，而1ΔgO2却为10-3～10-6秒。按自旋多重性的规定原则，1ΔgO2或1∑g+O2中电子成相反自旋，其自旋多重性遂都为1，因此1ΔgO2或1∑g+O2都是高能氧的单线态氧。
在生物体系中，电子转移是一项最基本的变化，而氧就是一个最重要的电子受体。由于得到的电子个数不同，氧可以转化成不同的高能氧，即超氧化物自由基 过氧化氢(H2O2)，及羟自由基(·OH)。而单线态氧分子(1O2)，其分子中没有不成对电子，故具有反磁性，表明它不是自由基。
两分子高能氧 的互相反应可转变为两分子氧，释放能量，发出可见光，据此可检测出高能氧。高能氧的化学性质非常活泼，具有极强的氧化能力，其中以·OH和1O2的氧化能力最强，半衰期也就最短，在一定条件下还具有还原能力， 和H2O2又可生成1O2和OH。1O2的化学性质主要表现在和其他分子的反应方式，一种结果是 将激发能转移到其他分子，使它们进入激发状态，而本身却转变为基能态氧分子，这种现象称为淬灭；另一种结果是1O2可与具有＞C＝C＜结构的一些化合物化合，生成内过氧化物，引发光敏化作用电子激发态的分子间传能过程。
3.高能氧的生物效应高能氧在特殊条件下可以诱导产生，在正常情况氧化代谢中更是经常形成，对机体有其一定的功用，如代谢贮能、转化排废和防御消毒作用。本发明是利用高能氧对组织机体的各种大分子物质均有不同程度的破坏作用，对肿瘤和其他疾病进行治疗。
1)氧化破坏脂质机体及生物膜含有大量不饱和脂肪酸，自由基抽提氢键，形成脂自由基，引起连锁反应，并引发脂质过氧化破坏。
2)损害核酸·OH也可抽提核酸分子中嘧啶或嘌呤环氮元素上的氢，生成水和另一新的自由基。脂质过氧化产生的脂自由基通过扩散进入核或核糖体，造成细胞分裂异常、蛋白质和酶的合成异常。
3)破坏碳水化合物核酸分子上的戊糖也可被·OH等抽提氢，形成核糖自由基，如果核酸碱基上也形成自由基，则可致脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)交联、断裂。
4)破坏蛋白质使蛋白质交联，破坏了原来的结构，致使蛋白质变性，因而影响或丧失原来的功能，导致膜的通透等功能改变。
本发明所涉及的高能氧主要是单线态氧(1O2)和羟自由基(·OH)及过氧化氢(H2O2)，在杀伤肿瘤细胞的效应中，高能氧致伤的主要部位决定于所用载体的理化性质，即作用于病变组织的部位和细胞部位的分布。单线态氧的高能氧可氧化色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸与组氨酸，在生物体内可氧化多种生物分子，包括脱氧核糖核酸(DNA)许多重要生物分子，也可作用于体内光敏物质本身，导致氧化损伤，单线态氧在生物膜中能扩散相当长的距离，故在生物系统中具有特殊意义。1O2这种高能氧也是脂质过氧化的引发剂之一，与其他自由基引发剂不同，不是通过提氢而是与多聚不饱和脂肪酸(PUFA)直接反应形成脂质过氧化物。
(二)高能氧抗癌导向合成剂的作用机制1.作用机制
本发明根据化学结构和生物活性构效关系将1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮(或1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)(I)作为先导化合物，优化和改造先导化合物的化学结构和生物活性酯化成双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯(II)，以肿瘤配型抗原单克隆抗体或多克隆抗体连接脂质体制成特异趋癌性免疫脂质体为载体，将双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯(II)和过氧化氢(III)分别导向靶部位并在靶部位反应，生成中间产物过氧草酸脂(IV)和二氯三嗪三酮(I)；二氯三嗪三酮(I)遇水生成次氯酸(VI)与过氧化氢(III)反应化学法生成单线态氧(IX)的高能氧；过氧草酸酯(IV)与过氧化氢(III)反应形成过氧草酸酯化学发光体系，1，2-二噁二酮(X)放出光子(XIV)，与酮类光敏剂三酮引发光敏反应产生单线态氧(IX)的高能氧；中间产物1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮(I)中还有亲癌和抗癌作用的三嗪化学结构组分，在靶部位形成由次氯酸(VI)与过氧化氢(III)化学法和由过氧草酸酯(IV)与过氧化氢(III)形成的化学发光体系与三酮为光敏剂引发的光敏反应法产生的以高能氧为主，三嗪和有效氯组分对肿瘤细胞和组织进行选择性杀伤协同作用，可治疗机体任何部位的恶性肿瘤，还可用于对细菌、病毒感染和艾滋病的治疗。 下面根据化学结构和生物活性的构效关系，以双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸脂为例，进一步说明高能氧抗癌导向合成剂治疗作用机理。
2.高能氧抗癌作用机制主要的高能氧产物之一的单线态氧寿命短致以微秒计，从产生到灭活的扩散距离不到0.1微米，但对细胞而言，亚细胞结构在高能氧作用下功能影响是难以避免的，蛋白质、脂质和核酸都容易受到损伤。高能氧改变了脂肪链的运动性质和旋转活化能，使脂类分子空间排列发生变化，损害了膜结构的完整性，导致细胞损伤和死亡，不是单纯损伤某一细胞器或细胞代谢中的某一环节，而是对细胞生物活性和肿瘤组织脉管系统综合影响的结果。
1)化学法产生单线态氧双二氯三嗪三酮草酸酯(II)与过氧化氢(III)反应后，二氯三嗪三酮(I)遇水(V)产生次氯酸根(VI)。次氯酸是非常弱的酸，它离解为离子时，较碳酸弱到约十倍，它是氯的含氧酸中最强的氧化剂，所有的次氯酸盐均溶于水，它的水溶液由于水解反应而呈碱性。次氯酸根(VI)与过氧化氢(III)混合，就可产生相等于次氯酸根(OCl-)含量的单线态氧(IX)。次氯酸是强氧化 剂，不但在酸性溶液中如此，即便在弱碱性溶液中亦如此，遇还原剂被还原成氯化物，事实上次氯酸被还原的实质为OCl-离子合有一个带正电荷一价Cl+离子，故当Cl+离子得到两个电子，即转为带负电荷的一价Cl-离子，，因此，不同的还原剂与次氯酸盐反应时，一般可按下列离子方程式表示。
酸性溶液，随反应的发生伴有633nm弱的暗红色的化学发光。
在水溶液中，含氧酸的氧化能力完全是由酸分子提供的而不是由酸根离子提供的，这就是含氧酸氧化能力的氧分子理论基础。
2)光敏反应产生单线态氧双二氯三嗪三酮草酸酯(II)与过氧化氢(III)反应生成中间产物过氧草酸酯(IV)和1，2-二噁二酮(X)将化学能转移给辐射受体荧光(F)(XI)受激发(F*)(XII)，其退激至基态时放出光子(hv)(XIV)。光能使具有光引发剂的酮类物质三酮光敏剂受激(XV)，其三线态能量比所有核碱基的三线态能量都大，所以酮类光敏剂的光敏化反应有一313nm波长的吸收峰，可以引起胸腺嘧啶反-反异构型的二聚体，还可引起脱氧核糖核酸(DNA)单链的断裂等。
高能氧的单线态氧的产生方法很多，本发明所涉及的是化学法和光敏反应法两种，因此本发明选用和设定的先导化合物的药物化学结构要含有遇水可产生次氯酸的物质，并且与过氧化氢反应能化学法产生活性强的单线态氧，还需含有化学发光体系草酸酯，酮类光敏剂的三酮光引发剂的化学结构，与过氧化氢反应能以光敏反应生成单线态氧。具有上述化学结构和生物活性的先导化合物可以是1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮，也可以是1，3，5-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮等，经优化和改造酯化成双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯。
3.三嗪的抗癌作用本发明的先导化合物的化学结构还有1，3，5-三嗪，而三嗪类化合物具有抗肿瘤作用已广泛应用于临床，其疗效已被证明。三嗪类具有明显的疏水性，对肿瘤细胞有一定的亲和力，对合成剂进入癌细胞增加了生物活性，是直接作用于脱氧核糖核酸的抗肿瘤药物。
4.有效氯物理和化学作用先导化合物二氯三嗪三酮钠盐为白色粉末，有氯气味，含有效氯60～64％，在25℃时，水中溶解25％，在水中产生次氯酸。氯离子可以引起纯物理性质的变化，由于脂溶性、表面张力等物理性质的改变使生物活性发生变化；同时可以引起化学反应性能的变化，还可引起物理性质和化学反应性同时改变。
有效氯的物理和化学性质可直接对肿瘤细胞和组织杀伤，对肿瘤病灶伴有的细菌或病毒感染也有较强的杀灭作用。
5.过氧化氢(H2O2)过氧化氢也是高能氧之一，化学性质不稳定，在化学上常作为弱氧化剂，它可氧化某些有机化合物，并可直接使少数酶失去活性，是草酸酯化学发光体系的催化剂。
1)氧化还原性，H2O2中氧处于中间氧化态，因此它既具有氧化性又具有还原性，氧化能力与介质的酸碱性有关，在酸性介质中
在碱性介质中
应用H2O2氧化还原剂的好处是不引入其它杂质。
2)弱酸性，H2O2的酸性比水稍强，能与碱生成过氧化物。
3)过氧化氢在一定条件下和超氧化物阴离子 还具有还原能力，可生成1O2和·OH。
H2O2+O2.-→O21+OH.]]>6.药物靶向传递机制将现有药物包封在脂质体内或在其分子上连接一种适当的载体，由载体把药物导向靶部位，并在靶部位经酶促反应释放出药物，发挥治疗作用。该药吸收、分布不是取决于药物本身，而是取决于所用载体的理化性质，选择性转运到特定的靶细胞上。
高能氧抗癌导向合成剂的载体，是一种由两种趋癌性具有协同导向作用的药物靶向传递系统，是在脂质体上掺入或连接趋癌物质，可以是肿瘤配型抗原单克隆抗体或多克隆抗体连接脂质体，也可以用聚合物如聚赖氨酸(PLL)连接脂质体为抗癌药物靶向传递的载体，修饰脂质体表面达到提高导向协同作用。
1)肿瘤配型抗原单克隆抗体或多克隆抗体药物转释载体肿瘤抗原包括特异性抗原和相关抗原两种，迄至今日在人体内发现的肿瘤抗原均属于肿瘤相关抗原，其中有的是癌胚共同抗原，有的是异位抗原，是其他器官在正常情况下也存在的抗原。因此，用分析肿瘤抗原分子中的特异成分和分析肿瘤细胞抗原的变化类型，制备和纯化专一地由肿瘤细胞分泌的对肿瘤更具有特异性的抗原，并制备肿瘤配型抗原单克隆抗体，在此基础上制备肿瘤配型抗原多克隆抗体，可提高对肿瘤的亲和力与导向能力。因此，将肿瘤配型抗原纯化便可不用肿瘤细胞的产物制出肿瘤配型抗原多克隆抗体。克服肿瘤相关抗原单克隆抗体存在的特异性不强、出现交叉反应和亲和力弱等缺点，尤其是避免出现抗抗体的免疫副作用，对肿瘤的诊治应用更有实用价值。
抗体对配型抗原有高度的识别能力和特异性结合，因而将抗体作为载体与药物相连结，应显示很强的靶位特异性和选择性。把药物转释到有表面抗原的细胞和组织处，从而减少药物向非靶部位的分布和结合降低药物的毒副作用。本发明先导化合物的水解物对组织稍有刺激性，当与肿瘤细胞的抗体经化学结合生成抗体-药物偶合物，由于抗体具有表面抗原的导向，提高了药物趋癌性能力和杀伤癌细胞的选择性，因而减少了对正常组织的损伤。
2)聚L-赖氨酸药物转释载体聚L-赖氨酸是荷阳电的水溶性均聚物，对癌细胞有亲和力，被内吞摄取，易被胰蛋白酶降解，并具有抗菌和抗病毒活性，作为选择性药物栽体能提供二级和三级靶向，即能在特异组织部位或预定的细胞内释放药物。又因改变了蛋白结合各种细胞特异性的相互反应，故也能改变在各种组织中药物分布，可改变药物的药剂相、药效相和药动相。
3)脂质体制备方法制备脂质体方法很多，本发明采用冷冻干燥法，也可用乳化法。为了保证药物避免有机溶媒的毒副作用，首选采用冷冻干燥法，使药物和趋癌性物质避免热敏失活，还可进一步采用重建型脂质体可进一步避免易水解药物的水解。将类脂高度分散在水溶液中，冷冻干燥，然后再分散到含药的水性介质中，形成特异趋癌性脂质体。
(三)高能氧抗癌导向合成剂的制备1.新药名称中文名高能氧英文名High Energy Oxygen，HEO分子式及分子量C8H2Cl4N6O8＝452结构式 化学名双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯英文化学名Bis(1，3-Dichloro-1，3，5-triazine-2，4，6-trione)oxalate。
2.制备工艺、技术路线1)先导化合物根据化学结构和生物活性的关系，即构效关系选用一种药物具有遇水后产生次氯酸，并且有三嗪三酮和含氯化学结构的1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮为先导化合物，也可以是1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮为先导化合物，对先导化合物的化学结构和生物活性进行优化和改造，和草酰氯为原料，在碱性有机溶剂中进行酯化反应，经分离纯化后制得双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯。考虑到化学性质的稳定性，首选1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮钠盐，由于性质稳定，一般室温下保存半年以上，遇水产生次氯酸和有效氯，与过氧化氢混合反应可化学法产生高能氧的单线态氧。酯化制成双二氯三嗪三酮草酸酯不仅提高了化学稳定性，与过氧化氢反应生成中间产物过氧草酸酯和1，2-二噁二酮化学发光体系，与光敏剂三酮启动光动力作用产生高能氧的单线态氧，1，3-二氯遇水生成有效氯，对细菌、病毒及肿瘤细胞有较强的杀伤作用。
2)双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯的制备化学反应式如下 反应步骤取1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮钠盐(0.02mol)于100mL双口烧瓶内，加入苯50mL，加热蒸馏出10mL苯后，将反应液冷至10℃，再加入新鲜蒸馏的三乙胺(Et3N)在相转移催化下，缓慢滴加草酰氯(0.011mL)，边搅拌边滴加完毕后，把反应混合液温热至25℃，继续酯化反应22小时，减压除溶剂，留下浅黄色固体，加入石油醚20mL，搅拌15分钟，得白色固体，过滤，分别用上述溶剂洗沉淀物，真空干燥，得白色晶体双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯粗品，经苯或醋酸乙酯重结晶纯化处理，得纯品为白色粉末结晶。
3)靶向载体的制备脂质体对靶细胞分子水平上的识别能力，取决于其表面所连接识别分子的结合特异性。采用肿瘤配型抗原单克隆抗体或多克隆抗体修饰脂质体表面，与对特定抗原阳性的细胞具有选择性和亲和性的配体形成特异趋癌性免疫脂质体，此时抗体作为导向装置，将含有药物的脂质体转释到含有配型表面抗原的肿瘤细胞处，释放出药物，因而提高了向靶部位分布和结合的特异性，以达到专一性并杀伤靶细胞。
可采用交联法将配型抗原单克隆抗体结合到脂质体表面。用重建冷冻干燥法，将乙醇液与磷酸盐缓冲溶液混合并制成空白特异趋癌性免疫脂质体，灭菌，超声破碎，加入药物和冻结保护剂，冷冻干燥即得。
(1)双二氯三嗪三酮草酸酯特异趋癌性免疫脂质体制备取蛋磷脂偶联配型抗原单克隆抗体2.5克分散在0.067摩尔/升等渗磷酸盐缓冲溶液(pH＝7)中，超声处理，加适量甘露醇混匀，在真空下冷冻干燥，随即用12.5毫克双二氯三嗪三酮草酸酯的上述缓冲液进行分散，即得到双二氯三嗪三酮草酸酯特异趋癌性免疫脂质体混悬液。
(2)二氯三嗪三酮特异趋癌性免疫脂质体制备取蛋磷脂偶联配型抗原单克隆抗体2.5克分散在0.067mol/L等渗磷酸盐缓冲溶液(pH＝7)中，超声处理，加适量甘露醇混匀，在真空下冷冻干燥，随即用12.5毫克1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4.6-三酮的上述缓冲液进行分散，即得到二氯三嗪三酮特异趋癌性免疫脂质体混悬液。
(3)过氧化氢特异趋癌性脂质体制备取蛋磷脂偶联配型抗原单克隆抗体或多克隆抗体2.5克分散在0.067mol/L等渗磷酸盐缓冲溶液(pH＝7)中，超声处理，加适量甘露醇混匀，在真空下冷冻干燥，随即用12.5毫克过氧化氢的上述缓冲液进行分散，即得到过氧化氢特异趋癌性免疫脂质体混悬液。
高能氧抗癌导向合成剂的优点是1.本发明与光动力学疗法诊治肿瘤相比较其优点是，无需用无法进入体内多数病变部位的昂贵的、笨重的体外激光装置和有明显毒副作用的光敏剂的光敏反应法产生高能氧取而代之的是用化学法在体内靶部位产生高能氧治疗肿瘤，实现了用简便、安全、高效、经济的化学法产生高能氧抗癌的新方案。
2.本发明与发明人最近发明的创新光动力疗法的“导向微型抗癌光弹”(公开号CN1119518A)相比较其优点是，不仅在体内靶部位由化学发光体系产生光敏反应的高能氧，同时还产生化学反应的高能氧，增加高能氧的产率，提高对肿瘤的杀伤效力。
3.本发明与化学药物疗法治疗肿瘤相比较其优点是，具有高能氧、三嗪类、三酮类和有效氯多种化学结构和生物活性为一体的合成剂，是含有多种抗癌协同作用的新药，实现了化疗、免疫治疗、光动力作用治疗的联合治疗。
4.本发明与靶向药物传递系统的治疗肿瘤“导弹”相比较其优点是，以肿瘤配型抗原单克隆抗体连接脂质体为药物载体，具有脂质体与配型抗原单克隆抗体协同导向作用，对配型抗原的靶细胞有特异性结合，提高了导向靶部位的命中率和分布率。
5.本发明与临床抗癌药物相比较的优点是，除用于肿瘤治疗外，还对细菌、病毒有较强的杀灭作用，还可用于病毒、细菌感染及艾滋病等疑难病症的治疗。
6.本发明的优点还在于，在合成工艺、技术线路上不采用产生有毒副作用的有机溶剂，优化和改造临床证明有效的化学结构和生物活性的先导化合物，提供高效、安全、经济的广谱新药，获取重大的社会效益和经济效益。
权利要求
1.一种根据化学结构和生物活性构效关系作为先导化合物的1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮(I)与过氧化氢可产生活性氧的高能氧抗癌导向合成剂的发明特征是，优化和改造先导化合物二氯三嗪三酮的化学结构和生物活性酯化成双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯(II)，以肿瘤配型抗原单克隆抗体或多克隆抗体连接脂质体制成特异趋癌性免疫脂质体为载体，将双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯和过氧化氢分别制成特异趋癌性免疫脂质体并导向同一靶部位，在靶部位反应生成中间产物过氧草酸酯和二氯三嗪三酮；二氯三嗪三酮遇水产生次氯酸与过氧化氢反应化学法生成高能氧和有效氯，过氧草酸酯与过氧化氢反应形成草酸酯和1，2-二噁二酮化学发光体系，与酮类光敏剂三酮引发光动力作用产生化学发光光敏反应的高能氧，在二氯三嗪三酮化合物中还有三嗪化学结构具有亲癌和抗癌生物活性物质，在靶部位形成由化学法和光敏反应法产生的高能氧为主及三嗪和有效氯生物活性物质对肿瘤细胞和组织进行选择性杀伤的协同作用，可治疗机体任何部位的恶性肿瘤，还可用于对细菌、病毒感染及艾滋病等疑难病症的治疗。
2.根据权利要求1所述的高能氧抗癌导向合成剂其特征在于，所述的先导化合物1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮也可以是1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮，和草酰氯酯化成双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)单酸酯与过氧化氢反应生成的中间产物包括被还原成先导化合物的1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮，遇水产生次氯酸与过氧化氢作用可化学法生成单线态氧，实现化学法产生高能氧治疗肿瘤。
3.根据权利要求1所述的高能氧抗癌导向合成剂其特征在于，所述的化学法产生高能氧，也可将先导化合物1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮以肿瘤配型抗原单克隆抗体连接脂质体为载体导向靶部位与过氧化氢反应，减少工艺步骤并避免掺入有机溶剂残留物的毒副作用，实现简捷技术路线化学法产生高能氧治疗肿瘤。
4.根据权利要求1所述的高能氧抗癌导向合成剂其特征在于，所述的中间产物过氧草酸酯与过氧化氢形成的发光体系，与在同一苯环上具有酮类光敏剂化学结构的三酮引发光敏反应进行分子间传能产生单线态的高能氧，产生杀伤肿瘤复加作用的化学法和光敏反应法的高能氧。
5.根据权利要求1所述的高能氧抗癌导向合成剂其特征在于，所述的中间产物二氯三嗪三酮具有三嗪化学结构的抗癌活性，三酮化学结构的光敏剂生物活性，及水溶液中含有效氯，对肿瘤细胞、细菌、病毒有较强的杀灭作用，发挥与高能氧的协同作用，实现化疗、免疫治疗、光动力作用治疗的联合治疗。
6.根据权利要求1所述的高能氧抗癌导向合成剂其特征在于，所述的过氧化氢是合成剂的氧化剂或还原剂，是化学法和光敏反应法产生高能氧及三嗪、有效氯抗癌作用的催化剂和启动剂。
7.根据权利要求1所述的高能氧抗癌导向合成剂其特征在于，所述的导向载体是肿瘤配型抗原单克隆抗体或多克隆抗体，连接脂质体制成特异趋癌性免疫脂质体，连接脂质体可采用交联法。
8.根据权利要求1所述的高能氧抗癌导向合成剂其特征在于，所述的药物特异趋癌性免疫脂质体的制备方法，采用冷冻干燥法也可用减少有机溶煤影响的乳化法实施以超声为主的微乳液。
9.根据权利要求1所述的高能氧抗癌导向合成剂其特征在于，所述的高能氧、三嗪、有效氯协同作用，除治疗肿瘤外，通过改换连接脂质体的修饰脂质体表面的靶向传递物质，还可制成细菌、病毒和艾滋病抗原单克隆抗体特异免疫脂质体，治疗细菌、病毒感染及艾滋病等疑难病症。
全文摘要
高能氧抗癌导向合成剂，是以二氯三嗪三酮(I)为先导化合物经优化和改造成双(1，3-二氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮)草酸酯(II)，与过氧化氢以肿瘤配型抗原单克隆抗体连接脂质体为载体分别导向靶部位，并反应形成由次氯酸根与过氧化氢反应的化学法和由化学发光引发的光敏反应法产生高能氧，与具有三嗪和有效氯生物活性物质对肿瘤细胞和组织进行选择性杀伤协同作用，可治疗恶性肿瘤，还可用于细菌、病毒感染和艾滋病的治疗。
文档编号A61K39/395GK1148493SQ9610905
公开日1997年4月30日 申请日期1996年8月6日 优先权日1996年8月6日
发明者董国臣 申请人:董国臣