专利名称：基于天然雌激素的多相避孕制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于避孕的以天然雌激素为基础的多相制剂。
60年代初，在市场上第一次出现口服避孕药。经过持续不断的科学研究工作成功地将所需的激素的剂量逐渐地降低。今天存在有主要由雌激素组份和孕激素组份组成的低剂量的口服避孕药。因此，在不同的混合物和剂量中，在21或28天内激素的给药形式为混合制剂(单相制剂)或者多阶段混合制剂(多阶段制剂)以及序列制剂(两相制剂)。
单相制剂(通常被称为混合制剂)和特征在于在所有的日剂量中雌激素和孕激素各自是等剂量混合的。从给药的第一天起，通过同时供给孕激素组份与雌激素组份使混合制剂发挥出高的避孕安全性。
所有的混合制剂形式都能有效地抑制排卵峰，所以不仅抑制了排卵而且抑制了黄体的形成(ELSTEIN，M.等人Studies on lowdose oral contraceptivescervicalmucus and plasma hormone changesin relation to circulating d-norgestrel and 17 ethinyl estradiolconcentrations。Fertil Steril 27892(1976)；Kontrazeption mitHormonen.Hrsg.Taubert，H.-D.undkuhl，H.，Georg Thieme VerlagStuttgart/New York，(1995)，S.125-128)。
当然，在孕激素的影响下，首先在第一个月经周期内少量产生的子宫内膜的分泌变态引起经间期出血。
迄今为止，经改善的混合或多阶段制剂是两相(2-阶段制剂)和三相(3-阶段制剂)。
那些在第一个服用阶段含有与常规的混合制剂相比被降低的孕激素剂量和该剂量在第二个阶段(半周期)被增加的被称为2阶段制剂。在避孕药服用制度为21/22天时，给药低孕激素剂量11天，同时在服用期间雌激素仍旧一样。
在服用的第一天中，3阶段制剂除含有低剂量的雌激素外还含有低剂量的孕激素，该孕激素在2阶段中在最后的7-10天中增大到最大的孕激素剂量，同时雌激素组份或者保持不变或者在月经周期中间在与正常的生理周期类似的5-6天的短时间内增加。3阶段制剂提供这种可能性即与其它的口服避孕药相比在服药总天数中的总剂量较低(CARLBORG，L.Comparison of contraceptiveacceptability of levonorgestreland ethinyl oestradioladministered in one three-phasic(Trionette)and one monophasic(Neolette)version.Contraception，275(1983)。
在专利申请DE 43 39 934 C2中描述了一种用于激素避孕药的相关种类的排卵抑制剂，它是由一种多种雌激素和一种孕激素的组合物组成的，其中日剂量单位具有不仅保持不变而且被分为等级的雌激素和孕激素剂量以及在月经周期中具有无给药间隔。
专利申请EP 0491 415 B1描述了一种多相组合物和一种避孕套，其中在一个月经周期的三个阶段和4天的无给药间隔内服用一种被分为等级的雌激素和孕激素剂量。
两相制剂(序列制剂)在使用的第一个7-最多11天中含有纯的雌激素组份以及仅仅在随后的10-最多14天中含有补充的孕激素组份。因此，子宫内膜遭受的变化非常接近生理周期的流出。所以，它产生非常好的月经周期调节。
序列制剂以同混合制剂相似的方式降低基础的促性腺激素的水平，其中，与LH-水平相比，FSH-水平被明显地抑制(AKTORIES，K.等人Die Beieinflussung desOvarialzyklus durch verschiedeneTypen hormonaler Kontrazeptiva.Geburtshilfe Frauenheil Kunde 36318(1976)。
在专利申请DE 4104385 C1和DE 4224534A1中描述了用于激素避孕没有无给药间隔的序列制剂，其中在月经周期的总期限内服用天然的雌激素组份。
这种溶液的缺点是需服用具有相对高的雌激素剂量(有时候4mg雌二醇/天或者雌二醇-当量/天)的日剂量单位。
专利申请US 4,921,843公开了一种不仅含有合成雌激素而且含有天然雌激素的避孕药体系，其中在服用第一种激素组份的新日剂量单位之前，预先规定在第二种激素组份的最后激素日剂量单位的服用之间具有至少一天的无服用时间。这种无服用间隔应该优选地通过服用安慰剂来消除。
这种溶液的缺陷在于，这种序列制剂在避免安全性方面有些不可靠，这是因为，在单纯的雌激素阶段例如5天长的阶段服用20-40μg乙炔基雌二醇或者剂量与所规定的乙炔基雌二醇的剂量相应的天然雌激素。因此，不能阻止所有妇女的排卵，尤其是没有孕激素的避孕以外的作用。已经已知排卵抑制药剂量需要每天100μg的乙炔基雌二醇。
专利申请DE 43 08 406 C1描述了一种不仅具有28日剂量单位而且具有无激素间隔的多阶段避孕药，其中至少一个阶段含有三种组份也就是说一种生物原的雌激素、一种合成雌激素或者一种孕激素的组合物。
TAUBERT，H.-D和KUHL，H.(Kontrazeption mit Hormonen，Hrsg.Taubert，H.-D.等人，Georg Thieme VerlagStuttgart/New York，(1995)，第397页)指出，天然雌二醇在口服避孕药中作为雌激素成份是失败的。在孕激素单独承担有效的避孕保护的责任时，通过天然雌激素，子宫内膜的增生是不充分的。它导致月经异常如经间期出血直到无血经期。
TAUBERT，H.-D.和KUHL，H.强调指出，一种出路是可连续服用雌激素。
到目前为止，已经有研制出所谓基于天然雌激素(例如微粒化的17β-雌二醇、天然17β-雌二醇的酯、共轭的雌激素、植物雌激素和雌酮，雌三醇和其衍生物)和“半天然避孕药”的尝试。对此，实例为具有33％的经间期出血的雌二醇(戊酸雌二醇，每10或11天1mg或2mg)和醋酸环丙孕酮(每10天或11天1mg或2mg)的组合物(HIRVONEN，E.等人Oral contraceptive containingnatural estradiol for premenopausalwomen.Maturitas 2127，(1995))或者在21天之内具有不可接受的出血紊乱的微粒化雌二醇(1mg)和脱氧孕烯(0.150mg)的组合物(WENZEL，R.等人Ovulationinhibition with a combined oralcontraceptive containing 1mgmicronized 17β-estradiol.Fertilityand Sterility 604，(1993)第616-619页和SERUP，J.等人Natural oestrogensfor oral contraception.Lancet(1979，01.09.)，第471-472页)。
在本发明的准备阶段中，进行调查的目的是为了通过在28天之内保持不变的雌二醇剂量和在24天之内保持不变的孕激素剂量以及通过不同的雌二醇剂量(7天、14天和7天之内为2.0mg、4.0mg和2.0mg)以及在21天之内保持不变的孕激素剂量得到可接受的周期调节。25％的经间期出血率与已经引用的HIRVONEN和WENZEL和SERUP，的论文没有本质的区别。
在专利申请DE 44 29 374 C1中描述了一种用于避孕和用于具生物原的雌激素组份没有无给药间隔的激素替代物的制药学上的制剂，其中，在第一和第三阶段中最后服用生物原的雌激素组份和第二阶段具有至少一种生物原雌激素组份和至少一种孕激素组份。
除了这种溶液具有服用天然雌激素组份的优点之外，这种溶液还存在有缺点，即在月经周期的过程中服用特别高的孕激素的剂量。
本发明的任务在于提供一种基于天然雌激素的用于激素避孕的制剂，在月经周期的所有持续时间内在低的孕激素剂量和低的雌激素剂量方面与相关的传统排卵抑制剂相比，它实现了高的避孕完全性，改善了月经行为和减少或避免了副作用，如致癌的潜在性、外源物质的蓄积。
本发明的任务是通过一种用于避孕的多相制剂解决的，- 它的第一阶段包括2-4个日剂量单位，并且那些日剂量单位仅含有天然雌激素作为活性物质，- 它的第二阶段包括22-16个日剂量单位，并且那些日剂量单位含有由至少一种天然雌激素和至少一种天然或合成的孕激素组成的组合物作为活性物质，- 它的第三阶段包括2-4个日剂量单位，并且那些日剂量单位仅含有天然雌激素作为活性物质以及- 最后的阶段包括2-4个日剂量单位，并且那些日剂量含有在制药学上毫无问题的安慰剂作为活性物质。
本发明优选的实施方案描述于权利要求2-4中。
第二阶段被划分为2组，其中第一组由5-3个日剂量单位组成和第二组由17-13个日剂量单位组成。在这种情况下，第二组的日剂量中的孕激素含量比第一组的日剂量中的高。优选地，第二组的日剂量中的孕激素含量是第一组的日剂量中的1.5-3倍。
因此，服用的日剂量单位的总数优选地是28。首先，雌二醇例如17β-雌二醇，雌二醇化合物例如17β-戊酸雌二醇(它在被服用之后在体内生成雌二醇)，共轭的雌马激素以及植物雌激素作为天然的雌激素。优选地，19-去甲睾甾酮-衍生物如脱氧孕烯、Dienogest、孕二烯酮和左炔诺孕酮、C-21孕激素如醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮以及天然的黄体酮作为孕激素是实用的。
本发明的多相制剂特别适合于口服，但是，作为给药途径，阴道内、胃肠外包括局部的、直肠的、鼻内的、颊内的或者舌下的给药也是可能的。
该多相制剂是按已知的方法用与所希望的服用方式相适应的常规的固体或液体载体物质或稀释剂和经常使用的制药学技术上的助剂用适当的剂量制成的。
对于口服给药，优选地，片剂、薄膜片剂、糖衣药丸或者硬胶囊是适用的。
本发明的用于避孕的多相制剂使之成为现实，即在第一个半周期中推迟雌激素-孕激素平衡对雌激素组份非常有利以及在某一阶段甚至完全不需要使用孕激素。
这种服用制度以令人吃惊也方式保证在月经周期的过程中不使用特别高的雌激素剂量(多于4mg雌二醇-当量/天)和孕激素剂量。在较低的雌激素剂量下，虽然以多相的方式降低了孕激素除避孕以外的作用或没有该作用，但是还是实现了雌激素/孕激素组合物的避孕安全性。
不给药间隔缩短到2-4天不仅提高了周期的稳定性而且也提高避孕的保护性。在孕激素阶段末延长雌激素阶段2-4天对于月经(Entzugsblutung)的定期出现没有影响，然而对于随后的月经周期来说它阻碍了已经开始的卵泡成熟。
后者在适当的检查中用雌二醇和Dienogest的组合物加以证实。所以，回波描记器所测的卵巢卵泡的大小从来没有超过10mm。
表1给出与在28天内激素给药的服用制度(摘自专利申请DE4429374 C1的实施例3(戊酸雌二醇/Dienogest)，其中实施例3用X表示)相比，根据实施例3(共轭的雌马激素/Dienogest)和5(戊酸雌二醇/Dienogest)的在总的月经周期期限中雌激素和孕激素剂量的总量。
天然雌激素的含量 孕激素的含量-Dienogest-[mg] [mg]实施例3 (X)56.0 52，0实施例3 33.7 36，0实施例5 51.0 36，0表2给出与在28天内激素给药的服用制度(摘自专利申请DE 4429 374 C1的实施例3(戊酸雌二醇/Dienogest)，其中实施例3用X表示)相比，根据实施例3(共轭的雌马激素/Dienogcst)和5(戊酸雌二醇/Dienogest)的在总的月经周期期限中用日剂量单位表示的雌激素和孕激素的剂量。
天数1-3 45-7 8-11 12-23 24-2526-28实施例3(X)雌激素含量25 -E[mg] 1，5 1，5 1，52，5 2，5 2，5 1，5孕激素含量-G[mg] - -2，02，0 2，0 2，0 -实施例330 -E[mg] 2，5 1，25 1，25 1，25 1，250，6 --G[mg] - 1，0 1，02，0 2，0 --实施例5-E[mg] 3，0 2，0 2，02，0 2，0 1，0 -35 G[mg]- 1，0 1，02，0 2，0 --从表1和表2可以看出，与传统的给药制度相比，本发明的给药制度通过低的经划分的等级的雌激素剂量和低的经划分的等级的孕激素保证了月经周期过程中的避孕安全性。
保证避孕安全性的孕激素剂量在传统的给药制度中没有被划分等级并且比例较高。
用几个实施例来说明本发明，但并不是对本发明的限制。
结果表明特别是妇女月经行为得到改善。实施例1使用下面的服用方法1-3天 3mg戊酸雌二醇/天4-7天 2mg戊酸雌二醇/天+0.075mg脱氧孕烯/天
8-23天2mg戊酸雌二醇/天+0.150mg脱氧孕烯/天24-25天 1mg戊酸雌二醇/天26-28天 安慰剂该研究在101名年龄为18-25岁的受试者中进行。服用期限为6个周期。平均经间期出血(穿破性子宫出血和渗血(Spotting)率从第一个服用周期的20.2％，降到第6个服用周期的10.7％。在服用期间没有出现意想不到的怀孕。在101名受试者中测定57名受试者各自在每一周期8、22和24天的放射扫描器和孕酮血清浓度。在第四个服用周期仅有一个病人的所测的孕酮为极限值4.0ng/ml。所有其它的测量值均明显地低于2ng/ml。因此，在使用本发明的配制形式时可以为安全排卵提供证据。实施例21-3天3mg微粒化的17β-雌二醇/天4-7天2mg微粒化的17β-雌二醇/天+0.075mg 脱氧孕烯/天8-23天 2mg微粒化的17β-雌二醇/天+0.150mg脱氧孕烯/天24-25天 1mg微粒化的17 β-雌二醇/天26-28天 安慰剂与实施例1相比，在实施例2中用微粒化的17β-雌二醇代替戊酸雌二醇。与实施例1相比受试人数少但得到类似的结果。实施例31-3天2.5mg共轭的雌马激素(CEE)/天4-7天1.25mg CEE/天+1mg 脱氧孕烯/天
8-23天 1.25mg CEE/天+2mg 脱氧孕烯/天24-25天 0.60mg CEE/天26-28天 安慰剂在相应的临床研究中，接收87名35-47岁的妇女、服用期限为6周。经间期出血率(穿破性子宫出血和渗血)在第一个服用周期中是15.7％以及在服用期间连续降至最后一个服用周期的7％。
附加的17名妇女在服用之前和在6个研究周期的最后服用期进行口服葡萄糖耐量试验。从胰岛素的浓度看来没有发现与正常范围(2-25mU/l)的差异。对于所有受试者每次测量的胰岛素/葡萄糖比例都在正常范围中。C-肽的上升是明显的。HbAlc表明在调节周期和6个服用周期之间没有明显的变化。与调节周期相比，在最后的试验中4名受验者的空腹葡萄糖值明显提高。在口服葡萄糖耐受试验中仅仅只有3名受试者的葡萄糖耐受量降低。这3名受试者中的2名超重。
这些结果证明本发明的基于天然雌激素的避孕药具有极好的物质代谢耐受性。实施例41-3天 2.5mg 共轭的雌马激素(CEE)/天4-7天 1.25mg CEE/天+150mg微粒化的孕酮/天8-23天1.25mg CEE/天+300mg微粒化的孕酮/天24-25天 0.6mg CEE/天26-28天 安慰剂在实施例4中用微粒化的孕酮代替Dienogest作为孕激素组份。实施例51-3天 3mg戊酸雌二醇/天4-7天 2mg戊酸雌二醇/天+1mg 脱氧孕烯/天
8-23天 2mg戊酸雌二醇/天+2.0mg Dienogest/天24-25天 1mg戊酸雌二醇/天26-28天 安慰剂在实施例中提及的研究结果证明本发明的服用制度除具有避孕安全性外还具有特别好的周期稳定性。
权利要求
1用于避孕的多相制剂，其特征在于第一阶段由2-4个日剂量单位组成，其中那些日剂量单位仅含有天然雌激素作为活性物质，第二阶段由22-16个日剂量单位组成，其中那些日剂量单位含有由至少一种天然雌激素和至少一种合成或天然孕激素作为活性物质，第三阶段由2-4个日剂量单位组成，其中那些日剂量单位仅含有天然雌激素作为活性物质以及另一阶段由2-4个日剂量单位组成，其中那些日剂量单位含有制药学中毫无问题的安慰剂。
2根据权利要求1的多相制剂，其特征在于第二个阶段由2组日剂量单位组成，其中第一组由5-3个日剂量单位构成和第二组由17-13个日剂量单位构成以及第二组中的合成或天然孕激素的量超过第一组中的量。
3根据权利要求1或2的多相制剂，其特征在于雌激素的活性物质雌二醇是服用后在体内由雌二醇形成的雌二醇化合物、共轭的雌马激素或植物雌激素。
4根据权利要求1-2的多相制剂，其特征在于孕激素的活性物质是天然黄体酮、醋酸甲羟孕酮或一种合成孕激素。
全文摘要
本发明涉及一种基于天然雌激素的避孕多相制剂。该制剂的特征在于第一个阶段由2-4个日剂量单位组成以及那些日剂量单位仅含有天然雌激素作为活性物质，第二个阶段由22-16个日剂量单位组成和那些日剂量单位含有至少一种天然雌激素和至少一种天然或合成的孕激素组成的组合物作为活性物质。第三阶段由2-4个日剂量单位组成和那些日剂量单位仅含有天然雌激素作为活性物质以及最后一个阶段由2-4个日剂量单位组成和那些日剂量单位含有制药学中毫无问题的安慰剂作为活性物质。本发明的多相制剂是一种用于激素避孕的基于天然雌激素的制剂，它与相关的传统排卵抑制剂相比，在月经周期过程中，在较低的雌激素剂量和较低的孕激素下可以实现高的避孕安全性和改善周期性月经行为。
文档编号A61P15/18GK1159917SQ96123360
公开日1997年9月24日 申请日期1996年10月28日 优先权日1995年10月28日
发明者M·迪根, S·弗力克, H·霍夫曼, C·穆尔, M·厄特尔, M·奥斯特塔 申请人:耶拿制药公司