专利名称：：用作药物活性成分的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物、它们的制备方法以及这些化合物在药物中的用途。在医学中，对于慢性和非慢性疼痛疾病的治疗具有非常重要的意义。近来，在世界范围内一直需要其它具有良好效果的非阿片类的疼痛治疗方法。最近出现在应用镇痛学领域或感受伤害的基础研究领域的大量的科学论文证明了对于对于慢性和非慢性疼痛的靶向治疗(该治疗适于病人并且对于病人疼痛的治疗是成功并且令人满意的)的迫切需要。多年来一直使用阿片类物质治疗疼痛，尽管它们会产生一系列的副反应，例如依赖性、呼吸抑制、胃肠抑制反应及便秘。因此，为了长时期或大剂量地进行阿片类的给药，需要特殊的预防，例如特殊的医嘱调节(Goddman，Gilman“ThePharmaceuticalBasisofTherapeutics”PergamonPress，NewYork，1990)。反胺苯环醇盐酸盐-(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐-在中枢作用的镇痛剂中占有特殊地位，因为该活性成分可起到很强的疼痛抑制剂的作用而不产生公知的阿片类的副反应〔J.Pharmacol.Exp.Ther.267,331(1993)〕。反胺苯环醇是一个外消旋体，含有等量的(+)和(-)对映体。在体内，该活性成分形成O-去甲基-反胺苯环醇代谢物，该代谢物也同样以对映体混合物的形式存在。研究表明反胺苯环醇的两个对映体以及反胺苯环醇代谢物的对映体均具有镇痛效果〔J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992)〕。从An.Quim.，69(7-8)，915-920(1973)中可以了解用作解痉剂的1，2，4，4-四取代的环己醇化合物。比利时专利说明书BE616646记载了具有镇咳效果的1，2，4，4-四取代的环己醇化合物。在Arzneimittel-Forsch.13，991-999(1963)中公开了1，2，4-三取代的环己醇化合物。其中的一些化合物具有解痉效果。本发明的根本目的是开发具有镇痛效果的物质，该物质适于严重疼痛的治疗而不会产生阿片类物质中常见的副反应。该目的还在于所开发的物质不会出现发生在某些用反胺苯环醇治疗的病例的副反应，例如恶心和呕吐。现在已经发现，某些1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物可满足对待开发物质的要求。这些化合物的突出点在于，与反胺苯环醇相比具有显著增强的镇痛效果。因此，它们甚至可用于中等强度的阿片样效果不够用的、疼痛特别严重的病例。因此该化合物可以小剂量给药，从而减少非特异性的副反应。此外，由于它们强大的镇痛效果，可应用于反胺苯环醇的中等强度的阿片样效果所不能涉及的其它镇痛剂应用领域，例如平衡麻醉或在外周手术领域中的严重或特别严重的疼痛情况。于是，本发明涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物其中X代表O或S，R1代表H，C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基或卤代的C1-6烷基，基团代表或，和R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的苄基，为其碱或生理可接受的酸的盐的形式。优选的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇类包括式I的化合物，其中R1代表H，C1-4烷基，2’-甲基-2’-丙烯基，环戊基或氟乙基，条件是当X代表S时R1是C1-4烷基，并且R2代表C1-4烷基，C2-4烯基，环戊基甲基，苯基，C1-4烷氧苯基，苄基，C1-4烷基苄基，单或二卤代的苯基或单或二卤代的苄基。式I的化合物，其中R1代表H，甲基，乙基，异丙基，2’-甲基-2’-丙烯基，环戊基或氟乙基，条件是当X代表S时R1是甲基，并且R2代表甲基，丙基，2’-甲基-丙基，烯丙基，2’-甲基-2’-丙烯基，环戊基甲基，苯基，3-甲氧基苯基，苄基，4-叔-丁基苄基，4-氯苄基，4-氟苄基或3，4-二氯苄基，是特别优选的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物。最为优选的化合物是式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇，其中R1代表H，甲基或环戊基，条件是当X代表S时R1为甲基，基团代表或，和R2代表环戊基甲基，苄基和4-氯苯基。选择的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物为式I的化合物，其中X是O，R1代表H或甲基，基团代表或，并且R2是苄基。非对映体形式的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物优选具有式Ia的构型其中的苯环和二甲氨基甲基基团彼此处于反式。本发明还提供式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S。R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基，卤代的C1-6烷基，苄基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基团是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的苄基，其特征在于式IIa的4-取代环己-1-酮的制备或者通过将式Ⅳ的化合物其中A是一个带支链或不带支链的CnH2n基团并且n代表2到6之间的整数，用式III的化合物烷基化，R2-G其中G是Cl、Br、I或甲苯磺酰氧基，并随后通过质子催化的方法将其脱乙酰基；或通过将式V的化合物用从式VI的醇R2-OH制备的醇化物烷基化，并随后用质子催化的方法脱去乙酰基形成式IIa的化合物，将得到的式IIa的化合物与二甲胺进行曼尼期(Mannich)反应或与氯化二甲基亚甲基铵反应形成式VIIa的化合物将其用式VIII的有机金属化合物其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，转变成式I的化合物。式IV的化合物与式III的化合物的反应的进行通过将氢化物例如NaH或醇化物例如叔丁醇钾加入到惰性的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，随后加入式IV的化合物，在20℃到60℃的温度下搅拌。然后加入式III的化合物并在20℃到120℃的温度下烷基化。为了制备酮IIa，将烷基化了的化合物IV溶于醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或二氧六环或烃，并与酸例如HCl、HBr或H2SO4一起搅拌脱去乙酰基〔Gray等，J.Org.Chem.35(1970)，1525；Krepcho等，J.Org.Chem.36(1971)，146〕。另一条制备式IIa的酮的可能路线的为将从式VI的醇得到的醇化物在极性惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中用式V的化合物烷基化，随后脱去乙酰基。脱乙酰基在前述的同样条件下进行。式VI的醇的醇化物通过与例如NaH、醇化物、NaOH或KOH反应得到。与二甲胺之间的曼尼期反应可用式IIa的化合物在40℃到120℃之间的温度下进行，从而制得式VIIa的化合物。用直链或支链的C1-4醇或乙酸作为溶剂。甲醛可以用福尔马林溶液或多聚甲醛(J.R.Hwu等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1984，721)。通过将式IIa的酮与氯化二甲基亚甲基铵在非质子溶剂，例如乙腈中，在20℃至40℃之间的温度下反应，还可以以其盐酸盐的形式得到式VIIa的酮。式VIIa的酮与式VIII的格氏试剂或式VIII的有机锂化合物的反应可以在脂肪醚，例如二乙醚和/或四氢呋喃中，在30℃到80℃的温度下进行。可用于本反应的式VIII的有机锂化合物可以通过将式VIII的化合物，其中Q代表Cl、Br或I，与例如n-丁基锂/己烷溶液通过卤素/锂交换得到。本发明还涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基，卤代的C1-6烷基，苄基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基团是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的苄基，其特征在于式IIb的4-取代环己-1-酮的制备通过将式IX的格氏试剂R2-CH2-Mg-Hal，其中Hal代表Cl、Br或I，与式X的酮反应，其中A是带支链或不带支链的CnH2n基团，其中n是2到6之间的整数，生成式XI的化合物随后通过质子催化的脱乙酰基方法从该化合物制得式XII的酮化合物随后进行脱水得到式IIb的化合物；或将式X的酮与式XIII的正膦R3P＝CH-R2，其中R代表芳基，进行维悌希(Wittig)反应，生成式XIV的化合物，随后通过质子催化的方法将其转变为式IIb的酮，然后将得到的式IIb的化合物与二甲胺进行曼尼期反应或与氯化二甲基亚甲基铵反应生成式VIIb的化合物，用式VIII的有机金属化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，将其转变成式I的化合物。本发明进一步涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基，卤代的C1-6烷基，苄基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基团是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的苄基，其特征在于，将用如上所述的类似的方法制备的式IIb的化合物在Pd或Pt催化剂的存在下氢化，生成式IIc的4-取代环己-1-酮，将得到的式IIc的化合物与二甲胺进行曼尼期反应或与氯化二甲基亚甲基铵反应生成式VIIc的化合物，用式VIII的有机金属化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，将其转变成式I的化合物。式XI的化合物可以通过将式IX的化合物与式X的化合物在脂肪醚或环醚，例如二乙醚或四氢呋喃中，在30℃到100℃之间的温度下反应来制备。为了增加式XI的化合物的产量，可以加入例如1，2-二溴乙烷。然后通过将式XI的化合物的乙缩醛基除去得到相应的式XII的化合物。将式XII的化合物与甲酸，乙酸酐或无机酸的酰氯在20℃到120℃之间的温度下反应生成烯烃的混合物。可以通过公知的分离方法，例如柱色谱的方法将化合物IIb从烯烃混合物中分离。如需要，可以在Pt或Pd催化剂的存在下，在乙酸或者直链或支链的C1-4醇中，在1-100大气压并且20℃到100℃的之间的温度下将烯烃的全部混合物氢化生成式IIc的化合物〔Shiotani等，Chem.Pharm.Bull.，20(1972)，277〕。另一条制备式IIb或IIc的化合物的可能路线为式X的酮与式XIII的正膦(其中R是芳基，例如苯基)进行维悌希反应，生成式XIV的化合物。该反应通常在环醚例如四氢呋喃，或烃例如甲苯中，在50℃到110℃之间的温度下进行。将得到的式XIV的化合物如上所述进行脱乙酰基和脱水。如需要，可以将得到的式IIb的化合物氢化生成式IIc的化合物。本发明还涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S，R1代表H，基团代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的苄基，该方法的特征在于，将其中R1代表甲基的式I的化合物与氢化二异丁基铝反应；或者将其中R1是苄基的式I化合物在Pt或Pd催化剂的存在下氢化；或者将其中R1代表二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基的式I化合物水解或与四正-丁基氟化铵反应。式I的化合物，其中R1是甲基并且X是O，与氢化二异丁基铝的反应优选在芳香族溶剂，例如甲苯中，在60℃到130℃之间的温度下进行。式I的化合物的氢化反应，其中R1是苄基并且X是O，通常在Pt或Pd催化剂的存在下，在乙酸或者支链或直链的C1-4醇中，在1-100大气压并且20℃到50℃的之间的温度下进行。如果以式I的化合物，其中R1是二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基基团，优选叔-丁基二甲基硅烷基或叔-丁基二苯基硅烷基，作为起始化合物，则硅烷基基团用酸，例如稀盐酸或用四正-丁基氟化铵进行裂解。本发明进一步涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S，R1代表H，C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基，卤代的C1-6烷基，苄基，二芳基烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基，基团代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的苄基，其特征在于，将式XV的酮其中A是带支链或不带支链的CnH2n基团，其中n是2到6之间的整数，与氯化二甲基亚甲基铵反应生成式XVI的β-二甲氨基酮，随后用式VIII的有机金属化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，从该化合物制得式XVII的化合物，随后通过质子催化的方法将式XVII的化合物脱乙酰基生成式XVIII的化合物将得到的式XVIII的化合物通过还原生成式XIX的4-羟基衍生物随后将其形成醇化物并与式III的化合物，其中G是Cl、Br、I或甲苯磺酰氧基，反应制得式I的化合物，其中基团是或者将得到的式XVIII的化合物与式XX的化合物反应其中n代表1-3的整数，生成式I的化合物，其中基团是如需要，可将其氢化生成式I的化合物，其中基团是式XV的酮化合物与氯化二甲基亚甲基铵生成具有螺环乙缩醛结构的式XVI的β-二甲氨基酮的反应通常在乙腈中，在乙酰氯的催化下进行。随后将得到的式XVI的化合物与式VIII的有机金属化合物在脂肪醚或环醚，例如二乙醚或四氢呋喃中，在30℃到80℃之间的温度下反应，生成式XVII的化合物。为增加化合物XVII的产量，可加入例如1，2-二溴乙烷。将得到的式XVII的化合物溶于醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或二氧六环，或溶于烃中。随后通过与酸，例如HCl、HBr或H2SO4一起搅拌将螺环乙缩醛基团裂解得到式XVIII的化合物。随后将式XVIII的化合物还原生成式XIX的4-羟基衍生物的反应可以用复杂碱金属氢化物，优选硼氢化钠或氢化铝锂，在有机溶剂，例如四氢呋喃、二乙醚和/或C2-4醇中完成。式XIX的4-醇化物可以用碱金属氢化物，例如氢化钠在非质子溶剂，例如二乙醚中从制得的式XIX的4-羟基衍生物制得，并随后与式III的化合物在40℃到100℃之间的温度下进行反应，将其转变为式I的化合物，其中基团是从式XIX的化合物生成式I的化合物，其中基团是的另一条可能路线为与式XX的化合物，其中n优选代表2，在溶剂例如二甲基甲酰胺中，在0℃到20℃之间的温度下进行霍纳-艾蒙斯(Horner-Emmons)反应。如需要，随后进行式I的化合物，其中基团是氢化反应，生成式I的化合物，其中基团是反应在Pt或Pd催化剂的存在下，在乙酸或者直链或支链的C1-4醇中，在1-100大气压并且20℃到100℃的之间的温度下进行。本发明的式I的化合物以非对映体、对映体或外消旋体形式存在。从外消旋体制备纯净旋光对映体通过本领域已知的方法来完成。本发明的化合物可以用生理可接受的酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸用本领域已知的方式将其转变成盐。成盐优选在溶剂例如，二乙醚、二异丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中进行。在水的存在下，三甲基氯硅烷在上述溶剂之一中的体系也适合于盐酸盐的制备。本发明的化合物具有确切的镇痛效果并且在毒理学上无害。因而它们适合于用作药物活性成分。于是，本发明还涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物用作药物中活性成分的用途，优选用作镇痛药物的活性成分。除含有至少一种式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物外，本发明的药物还含有载体材料，填料，溶剂，稀释剂，着色剂和/或粘合剂。对辅料及用量的选择依据于药物对于例如皮肤感染、粘膜感染及眼感染的应用，是否是通过口服、静脉内、腹膜内、真皮内、肌肉内、鼻内、向颊或局部来进行。片剂、糖衣丸、胶囊、粒剂、滴剂、果汁和糖浆等形式的制剂适合于口服应用。溶液、悬浮液、易重组干制剂和喷雾剂适合于肠胃外或局部应用或者通过吸入应用。本发明的化合物以沉积物的形式存在于溶解剂型或贴剂中时，可选择加入促进皮肤穿透的试剂，是适当的经皮应用剂型的例子。本发明的化合物可以以缓释的形式从可用于口服或经皮的剂型中释放。本发明的药物的静脉内给药是优选的应用形式。用于病人的活性成分的剂量依据病人的体重、应用的类型、适应征以及疾病的严重程度而变化。通常应用1至200mg至少一种式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的剂量。实施例如无另外说明，则使用的石油醚的沸点范围是50-70℃。术语“醚”指二乙醚。使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为柱色谱的固定相，由E.Merck.Darmstadt提供。用于色谱方法的洗脱液的混合物的比例通常是体积/体积。外消旋体的分离在ChiralOD柱上进行，由DaicelChemicalIndustries，Ltd提供。m.p.指熔点，decompn.指分解，Ex.指实施例。实施例1(1RS，2RS，4SR)-4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(1)将2.42g(100毫摩尔)镁屑在25ml四氢呋喃中搅拌，滴加溶于64ml四氢呋喃中的12.7ml(100毫摩尔)1-溴-3-甲氧基苯。混合物回流下煮沸1小时然后冷却至5℃-10℃。在该温度下滴加溶于65ml四氢呋喃的13g(50毫摩尔)4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-环己酮(J.R.HWu等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1984，721-723)。混合物室温下搅拌1小时，冷却至5℃-10℃，然后加入110ml20％的氯化铵溶液将格氏试剂溶液分解。反应混合物用180ml乙醚稀释。进行相分离。水相用180ml乙醚萃取两次，用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。将残余物(25g)上到填充有硅胶的6×30cm的柱子上并首先用1∶1乙醚/n-己烷洗脱，然后用3∶1乙醚/n-己烷洗脱。将得到的10.9g纯净碱溶于乙醚/2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水处理。得到10.6g结晶状盐酸盐(1)。收率53％理论产量熔点156℃-158℃实施例2(1)的对映体(1S，2S，4R)-4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐[(-)1]和(1R，2R，4S)-4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐[(+)1]用二氯甲烷/氢氧化钠水溶液将碱从化合物(1)中游离，将溶液干燥并减压蒸除二氯甲烷。然后将外消旋体在手性HPLC柱上分离得到[(-)1]和[(+)1]碱；将它们溶于2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水处理得到盐酸盐。收率42.8％理论产量熔点212℃-214℃[α]RTD＝-20.5°(水，c＝1)[(+)1]收率40％理论产量熔点213℃-215℃[α]RTD＝21.8°(水，c＝1)实施例3(1RS，2RS，4SR)-4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-1-(甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(2)将1-溴-3-乙氧基苯与4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-环己酮在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用6∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化，随后将其溶于2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水处理。以43％理论产量的收率得到化合物(2)。熔点205℃-207℃实施例4(1RS，2RS，4SR)-4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-异丙氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(3)将1-溴-3-异丙氧基苯与4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-环己酮在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用6∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化，随后将其溶于2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水处理。以35％理论产量的收率得到化合物(3)。熔点166℃-167℃实施例5(1RS，2RS，4SR)-4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-1-[3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯基]-环己醇盐酸盐(4)将1-溴-3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯(通过1-溴-3-羟基-苯和3-氯-2-甲基-1-丙烯的烷基化制备)与4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-环己酮在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用9∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化，将其溶于乙醚并用三甲基氯硅烷/水处理得到化合物(4)。收率33％理论产量。熔点166℃-167℃实施例6(1RS，2RS，4SR)-3(-4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚盐酸盐(5)将(3-溴-苯氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷与4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-环己酮在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用乙酸乙酯通过硅胶柱纯化。随后用稀盐酸在四氢呋喃中将硅烷保护基裂解，并将产物用2∶1乙酸乙酯/甲醇通过硅胶柱纯化。然后将其溶于四氢呋喃并用浓盐酸处理。以47％理论产量的总收率得到化合物(5)。熔点245℃-247℃(分解)实施例7(1RS，2RS，4SR)-4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲基硫烷(sulphanyl)基-苯基)-环己醇盐酸盐(6)将1-溴-3-甲硫烷基-苯与4-苄氧基-2-二甲氨基甲基-环己酮在实施例1所述的相应条件下反应。与实施例1的区别在于，使用乙醚作为溶剂并加入了1，2-二溴乙烷以提高产量。得到的碱用n-己烷、二异丙醚和乙醚通过硅胶柱纯化，将其溶于2-丁酮/乙醚并用三甲基氯硅烷/水处理。以43％理论产量的收率得到结晶状的化合物(6)。熔点194℃-198℃(分解)实施例8(6)的对映体(1S，2S，4R)4-苄氧基-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲硫烷基-苯基)-环己醇盐酸盐[(-)6]和(1R，2R，4S)-4-苄氧基-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲硫烷基-苯基)-环己醇盐酸盐[(+)6]用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液将碱从化合物(6)中游离，将溶液干燥并减压蒸除二氯甲烷。然后将外消旋体在手性HPLC柱上分离得到[(-)6]和[(+)6]碱；将它们溶于2-丁酮和少量二异丙醚并用三甲基氯硅烷/水处理得到盐酸盐。收率57％理论产量熔点195℃-196℃[α]RTD＝-19°(水，c＝1)[(+)6]收率50％理论产量熔点194℃-194.5℃[α]RTD＝20°(水，c＝1)实施例9(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基苄氧基)-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(7)第一步4-(3-甲氧基苄氧基)-环己酮(8)在氮气氛下，将4.4g60％氢化钠的矿物油溶液(0.11摩尔)在35ml无水二甲基甲酰胺中搅拌。将15.7g(0.1摩尔)1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇溶于65ml二甲基甲酰胺。将该溶液滴加到氢化钠的悬浮液中。加入溶于25ml二甲基甲酰胺的16ml1-氯甲基-3-甲氧基-苯(0.11摩尔)。混合物在60℃下搅拌30分钟，倒在冰上，用乙醚萃取并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得到29g产物粗品。将其与190ml四氢呋喃和50ml浓盐酸的混合物搅拌1小时以裂解乙缩醛。产物用饱和氯化钠溶液稀释，将两相分离，用乙醚萃取并干燥。蒸除溶剂后将得到的化合物(8)用二异丙醚通过硅胶柱纯化产量14g(60％理论产量)第二步2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基苄氧基)-环己酮(9)将11.8g(50毫摩尔)化合物(8)、0.84g(28毫摩尔)多聚甲醛和2.26g(28毫摩尔)盐酸二甲氨溶于20ml乙酸并在105℃的浴中搅拌15分钟。蒸除溶剂后将混合物用氢氧化钠水溶液调至碱性pH，并用二氯甲烷萃取曼尼期碱。将溶液干燥并蒸除溶剂。得到12.1g(80％理论产量)化合物(9)。第三步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基苄氧基)-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(7)将曼尼期化合物(9)与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应的条件下反应。将得到的碱的混合物(4-位的取代基与OH处于顺式或反式)上到硅胶柱上并依次用二异丙醚、乙醚和乙酸乙酯/甲醇洗脱。随后将两种异构体用7∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化，溶于2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水处理，并在需要时加入乙醚。以7.5％的收率得到化合物(7)的顺式形式，熔点151℃-153℃；化合物(7)的反式形式以20％理论产量的收率得到，熔点133℃-135℃。实施例10(1RS，2RS，4SR)-4-烯丙氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐(10)第一步8-烯丙氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(11)将23.7g(150毫摩尔)1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇在氮气氛中溶于120ml无水二甲基甲酰胺。加入7.9g50％氢化钠的矿物油溶液(165毫摩尔)后将混合物在20℃下搅拌1小时。加入14.3ml烯丙基溴(165毫摩尔)，将混合物加热至70℃并搅拌1小时。然后将其用160ml水处理并在10℃-15℃用乙醚萃取三次，用水萃取一次并且用饱和氯化钠萃取一次。蒸除溶剂后得到24g产物粗品(81％理论产量)。第二步4-烯丙氧基-环己酮(12)将19.8g(0.1毫摩尔)化合物(11)与120m乙醚和40ml6N盐酸在室温下搅拌2小时。然后将混合物用碳酸氢钠中和，用乙醚萃取三次并将醚溶液用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得到15.2g产物粗品。产物用3∶1二异丙醚/n-己烷通过硅胶柱纯化。产量12.8g(83％理论产量)第三步4-烯丙氧基-2-二甲氨基甲基-环己酮盐酸盐(13)将15.5g化合物(12)(100毫摩尔)、1.5g(50毫摩尔)多聚甲醛和4.1g(50毫摩尔)盐酸二甲氨的30ml乙酸溶液在105℃的浴中搅拌25分钟。真空蒸除乙酸，将残余物溶于110ml2-丁酮。以77％理论产量的收率得到化合物(13)，熔点125℃-127℃。第四步(1RS，2RS，4SR)-4-烯丙氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐(10)将碱(13)与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的碱用1∶4乙醚/二异丙醚通过硅胶柱纯化并溶于1∶1的2-丁酮/乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以37％理论产量的收率得到化合物(10)。熔点88℃-94℃实施例11(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)-环己醇盐酸盐(14)第一步8-(2-甲基-烯丙氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(15)生成化合物(15)的反应用1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇与2-甲基-烯丙基溴在实施例10，步骤1所述的相应条件下进行。所得到的化合物(15)用1∶2二异丙醚/n-己烷通过硅胶柱纯化。以81％理论产量的收率得到浅色油状的化合物(15)。第二步4-(2-甲基-烯丙氧基)-环己酮(16)化合物(15)的缩醛的裂解在实施例10，步骤2所述的相应条件下完成。所得到的化合物(16)用2∶1二异丙醚/n-己烷通过硅胶柱纯化。以62％理论产量的收率得到油状的化合物(16)。第三步2-二甲氨基甲基-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)环己酮盐酸盐(17)用化合物(16)与盐酸二甲胺在实施例10，步骤3所述的相应条件下进行曼尼期反应。从2-丁酮中以38％理论产量的收率得到化合物(17)。熔点111℃-112℃第四步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)-环己醇盐酸盐(14)将化合物(17)与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的碱用1∶1乙酸乙酯/甲醇通过硅胶柱纯化并溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以36％理论产量的收率得到化合物(14)。熔点112℃-114℃实施例12(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)-1-[3-(2-甲基-2-烯丙氧基)-苯基]-环己醇盐酸盐(18)将碱(17)与1-溴-3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯在实施例1所述的相应条件下反应。产物粗品上到硅胶柱上并用二异丙醚/乙醚洗脱。通过HPLC将得到的混合物(关于1位的差向异构体)分离成顺式和反式的非对映体，然后将它们溶于2-丁酮/二异丙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以18％理论产量的收率得到化合物(18)。熔点151℃-152.5℃实施例13(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)-1-(3-甲硫烷基-苯基)-环己醇盐酸盐(19)将化合物(17)的碱与1-溴-3-甲硫烷基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。与实施例1的区别在于，使用乙醚作为溶剂并向反应液中加入1，2-二溴乙烷以提高产量。将得到的产物粗品用1∶1二异丙醚/乙醚通过硅胶柱纯化并将其溶于乙酸乙酯。加入三甲基氯硅烷/水后以40％理论产量的收率得到化合物(19)。熔点146℃-150℃实施例14(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-异丁氧基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(20)第一步4-异丁氧基-环己酮(21)将16.9g(0.1摩尔)化合物(16)溶于90ml甲醇。在加入1.8g钯/炭(10％Pd含量)后将溶液在室温和常压下氢化。除去催化剂并真空蒸除溶剂。将得到的15g产物粗品与60ml乙醚和30ml4N盐酸一起在室温下搅拌1小时。随后用碳酸氢钠中和，分出乙醚层，用乙醚萃取两次。将醚溶液用硫酸钠干燥并蒸除乙醚。得到的10.5g油用1∶1二异丙醚/n-己烷通过硅胶柱纯化。得到6.85g化合物(21)，收率为40％理论产量。第二步2-二甲氨基甲基-4-异丁氧基-环己酮盐酸盐(22)将化合物(21)与盐酸二甲胺在实施例10步骤3所述的相应条件下反应。从2-丁酮中以53％理论产量的收率得到化合物(22)。熔点113℃-115℃第三步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-异丁氧基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(20)将化合物(22)的碱与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的碱用1∶1乙酸乙酯/甲醇通过硅胶柱纯化并溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以38％理论产量的收率得到化合物(20)。熔点112℃-116℃实施例15(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-异丁氧基-1-(3-甲硫烷基-苯基)-环己醇盐酸盐(23)将化合物(22)与1-溴-3-甲硫烷基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。与实施例1的区别在于，使用乙醚作为溶剂并向反应液中加入1，2-二溴乙烷以提高产量。将得到的产物粗品用二异丙醚通过硅胶柱纯化并将其溶于四氢呋喃/乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后得到的结晶用乙酸乙酯重结晶。以32％理论产量的收率得到化合物(23)。熔点120℃-122℃实施例16(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-环己醇盐酸盐(24)第一步8-苯氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(25)将440mg60％氢化钠的矿物油溶液(0.12毫摩尔)在氮气氛下在9ml无水二甲基甲酰胺中搅拌。加入1.1g(0.12毫摩尔)苯酚，随后加入溶于6ml二甲基甲酰胺的3.1g(10毫摩尔)甲苯-4-磺酸-1，4-二氧杂螺[4.5]-癸-8-基酯〔Gray等，J.Org.Chem.，35，(1970)，1525-1533〕。反应液在80℃到85℃之间的温度下搅拌2小时。冷却后，将反应液倒在冰上并用乙醚萃取，溶液用稀氢氧化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将产物粗品用二异丙醚通过硅胶柱纯化。得到1.27g(54％理论产量)油状化合物(25)。第二步4-苯氧基-环己酮(26)将11.7g(50毫摩尔)8-苯氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(25)溶于250ml乙醚。搅拌下加入50ml水和37.5ml浓盐酸。混合物搅拌2小时并放置过夜。分液后将混合物用乙醚萃取并用饱和食盐溶液洗涤，蒸除溶剂。得到9g(91％理论产量)化合物(26)。第三步2-二甲氨基甲基-4-苯氧基-环己酮盐酸盐(27)将9.5g(50毫摩尔)4-苯氧基-环己酮(26)、0.765g(25毫摩尔)多聚甲醛和2.08g(25毫摩尔)盐酸二甲胺的17ml乙酸溶液在温度为105℃的油浴中加热20分钟。然后真空蒸除溶剂，残余物用2-丁酮处理两次，随后真空蒸除2-丁酮。将得到的盐溶于30ml2-丁酮，得到2.85(40％理论产量)化合物(27)。熔点104℃-106℃(40％理论产量)第四步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-环己醇盐酸盐(24)将碱(27)与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用6∶1乙酸乙酯/甲醇通过硅胶柱纯化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以47％理论产量的收率得到化合物(24)。熔点216℃-218℃实施例17(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-乙氧基-苯基)-4-苯氧基-环己醇盐酸盐(28)将化合物(27)的碱与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用6∶1乙酸乙酯/甲醇通过硅胶柱纯化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以49％理论产量的收率得到化合物(28)。熔点237℃-239℃实施例18(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-异丙氧基-苯基)-4-苯氧基-环己醇盐酸盐(28)将化合物(27)的碱与1-溴-3-丙氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用6∶1乙酸乙酯/甲醇通过硅胶柱纯化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以38％理论产量的收率得到化合物(29)。熔点200℃-202℃实施例19(1RS，2RS，4SR)-3-(2-二甲氨基甲基)-1-羟基-4-苯氧基-环己基-苯酚盐酸盐(30)将化合物(27)的碱与1-溴-3-苄基-氧-苯在实施例1所述的相应条件下反应。以50％理论产量的收率得到苄基保护的酚(粗产物)。随后将其溶于甲醇，加入钯/炭(10％Pd含量)，在室温和常压下将苄基基团通过氢化裂解。得到的碱用6∶1乙酸乙酯/甲醇通过硅胶柱纯化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以50％理论产量的收率得到化合物(30)。熔点220℃-222℃实施例20(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-[3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯基]-4-苯氧基-环己醇盐酸盐(31)将化合物(27)的碱与1-溴-3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用乙醚通过硅胶柱纯化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以51％理论产量的收率得到化合物(31)。熔点193℃-195℃实施例21(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基苯氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(32)第一步4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己酮(33)3-甲氧基-苯酚与甲苯-4-磺酸-1，4-二氧杂螺[4.5]-癸-8-基酯在实施例16步骤1所述的相应条件下反应。粗产物不经纯化，直接在实施例16步骤2所述的相应条件下进行乙缩醛的裂解。得到酮用二异丙醚通过硅胶柱纯化。以57％理论产量的收率得到化合物(33)。第二步2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己酮(34)将化合物(33)与盐酸二甲胺在实施例16步骤3所述的相应条件下反应。为了进行后处理，蒸除乙酸，将残余物溶于水并用乙醚萃取。用氢氧化钠水溶液将水相pH调至碱性并用二氯甲烷萃取产物。蒸除溶剂，以50％理论产量的收率得到化合物(34)的顺式-反式混合物。第三步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(32)将化合物(34)与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将碱的混合物(关于1位的差向异构体)依次用二异丙醚和乙酸乙酯在硅胶柱上洗脱。然后将富含顺式构型的馏分用7∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化。将其溶于2-丁酮并加入三甲基氯硅烷/水。以10％理论产量的收率得到化合物(32)(4位与OH处于顺式)。熔点208℃-210℃实施例22(1RS，2RS，4SR)-4-苄基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(35)第一步4-苄基-2-二甲氨甲基-环己酮盐酸盐(36)将4-苄基环己酮与盐酸二甲胺在实施例10步骤3所述的相应条件下反应。以50％理论产量的收率得到结晶状的化合物(36)。熔点136℃-138℃第二步(1RS，2RS，4SR)-4-苄基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(35)将化合物(36)的碱与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用7∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化并溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以55％理论产量的收率得到化合物(35)。熔点138℃-142℃实施例23(1RS，2RS，4SR)-3-(4-苄基-2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚盐酸盐(37)第一步4-苄基-1-(3-苄氧基苯基)-2-二甲氨基甲基-环己醇(38)将化合物(36)的碱与1-溴-3-苄氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。得到的碱用7∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化。化合物(38)的收率76％理论产量第二步(1RS，2RS，4SR)-3-(4-苄基-2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚盐酸盐(37)将化合物(38)溶于甲醇。加入钯/炭(10％Pd)后将溶液在室温和常压下进行氢化。滤除催化剂并蒸除溶剂后将产物溶于乙醚。随后加入三甲基氯硅烷/水生成盐酸盐。用2-丁酮/水重结晶后，以61％理论产量的收率得到化合物(37)。熔点187℃-192℃实施例24(1RS，2RS，4SR)-3-[2-二甲氨基甲基-1-羟基-4-(4-甲基-苄基)-环己基]-苯酚盐酸盐(39)第一步4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-环己酮(40)将少量溶于80ml乙醚的22.2g1-溴乙基-4-甲基-苯(120毫摩尔)溶液滴加到2.9g(120毫摩尔)镁屑中。在格氏反应开始后，加入溶液的其它部分并将该混合物回流下煮沸30分钟。然后将其冷却至0℃-10℃并在该温度下加入溶于35ml四氢呋喃和70ml乙醚的15.7g(100毫摩尔)1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮。混合物回流下煮沸2小时。冷却至0℃-10℃后，加入80ml20％的氯化铵溶液并进行分液。随后用乙醚萃取、硫酸钠干燥并蒸除溶剂。将得到的27.5g产物粗品溶于300ml乙醚，用200ml50∶50浓盐酸/水处理，室温下搅拌3小时。随后用饱和食盐溶液稀释。分液后将产物用乙醚萃取并用硫酸钠干燥。然后蒸除溶剂并将产物用2∶1乙醚/己烷通过硅胶柱纯化。化合物(40)的产量为11.5g(53％理论产量)第二步4-(4-甲基-苄基)-环己酮(41)将10.9g(50毫摩尔)化合物(40)溶于250ml甲酸并在回流下煮沸3小时。得到烯烃的混合物。真空蒸除甲酸并将烯烃用1∶1乙醚/己烷通过硅胶柱纯化。得到7.5g烯烃的混合物。将其溶于乙醇，在加入钯/炭(10％Pd含量)后在室温和常压下进行氢化。滤除催化剂并蒸除溶剂得到7.8g酮。乙缩醛的裂解和随后的后处理在步骤1所述的相应条件下完成。得到的6.7g酮用1∶2乙醚/己烷通过硅胶柱纯化。化合物(41)的产量为5.15g；51％理论产量。第三步2-二甲氨基甲基-4-(4-甲基-苄基)-环己酮盐酸盐(42)将化合物(41)与盐酸二甲胺在实施例10，步骤3所述的相应条件下反应。以46％理论产量的收率得到结晶状的化合物(42)。熔点124℃-127℃第四步1-(3-苄氧基苯基)-2-二甲氨基甲基-4-(4-甲基-苄基)-环己醇(43)将1-溴-3-苄氧基-苯和化合物(42)的碱在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的化合物溶于乙醚/己烷并将碱用10％乙酸萃取。在调至碱性pH后，将化合物(43)用乙醚萃取并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后将化合物用1∶1乙醚/二异丙醚通过氧化铝柱(3.6％水)纯化。以65％理论产量的收率得到化合物(43)。第五步(1RS，2RS，4SR)-3-[2-二甲氨基甲基-1-羟基-4-(4-甲基-苄基)-环己基卜苯酚盐酸盐(39)将化合物(43)在实施例23，步骤2所述的相应条件下进行氢化。将产物溶于1∶1二氯甲烷/乙醚并加入三甲基氯硅烷/水。用2-丁酮/水重结晶后以56％理论产量的收率得到化合物(39)。熔点188℃-191℃实施例25(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基苄基)-环己醇盐酸盐(44)将化合物(42)的碱与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的碱用7∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化并溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以39％理论产量的收率得到化合物(44)。熔点116℃-122℃实施例26(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-苯乙基-环己醇盐酸盐(45)第一步4-羟基-4-苯乙基-环己酮(46)将(2-氯乙基)-苯与1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮在实施例24，步骤1所述的相应条件下反应。产物用5∶1乙醚/n-己烷在硅胶柱上纯化。以71％理论产量的收率得到化合物(46)。第二步4-(苯乙基)-环己酮(47)将化合物(46)在实施例24，步骤2所述的相应条件下脱水并氢化。脱水后，将得到的烯烃混合物用3∶1二异丙醚/n-己烷通过硅胶柱纯化。氢化后得到的化合物(47)用1∶1二异丙醚/n-己烷通过硅胶柱纯化。以54％理论产量的收率得到化合物(47)。第三步2-二甲氨基甲基-4-(苯乙基)-环己酮盐酸盐(48)将20.2g(0.1摩尔)化合物(47)、1.5g(0.05摩尔)多聚甲醛和4.07g(0.05摩尔)盐酸二甲胺溶于40ml乙酸并在搅拌下在105℃的浴中加热20分钟。随后真空蒸除乙酸，将残余物溶于100ml水并用乙醚萃取。将水相用氢氧化钠水溶液调至pH11并将曼尼期碱用二氯甲烷萃取。干燥并蒸除溶剂后得到17.5g化合物(47)的碱，将其溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以58％理论产量的收率得到17.2g化合物(48)。熔点159℃-160℃第四步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-苯乙基-环己醇盐酸盐(45)将化合物(48)的碱与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的碱首先用7∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化，随后通过HPLC纯化。将其溶于2-丁酮并加入三甲基氯硅烷/水，需要时可加入乙醚。以40％理论产量的收率得到化合物(45)。熔点170℃-173℃实施例27(1RS，2RS，4SR)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-4-苯乙基-环己基)-苯酚盐酸盐(49)第一步1-(3-苄氧基苯基)-2-二甲氨基甲基-4-苯乙基-环己醇(50)将化合物(48)的碱与1-溴-3-苄氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的碱用6∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化。以87％理论产量的收率得到化合物(50)。第二步(1RS，2RS，4SR)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-4-苯乙基-环己基)-苯酚盐酸盐(49)将化合物(50)在实施例23，步骤2所述的相应条件下进行氢化。将得到的碱用三甲基氯硅烷/水转变为盐酸盐。以63％理论产量的收率得到化合物(49)。熔点254℃-256℃实施例28(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲硫烷基-苯基)-4-苯乙基-1-环己醇盐酸盐(51)将化合物(48)的碱与1-溴-3-甲硫烷基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。与实施例1所述条件的区别在于，使用乙醚作为溶剂并向反应液中加入1，2-二溴乙烷以提高产量。将得到的产物粗品用二异丙醚通过硅胶柱纯化并将其溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以23％理论产量的收率得到化合物(51)。熔点161℃-163℃实施例29(1RS，2RS，4SR)-4-(环戊基-乙基)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐(52)第一步溴化(环戊基乙基三苯基鏻)(53)将17.7g(100毫摩尔)(2-溴乙基)-环戊烷、32.5g(124毫摩尔)三苯膦和100ml甲苯在回流下煮沸56小时。该混合物在室温下搅拌过夜。将形成的结晶抽滤，用乙醚洗涤并真空干燥。化合物(53)的产量为35.6g(82％理论产量)。熔点210℃-213℃第二步8-(2-环戊基-亚乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(53)反应在隔绝湿气的氮气氛下进行。将21.9g(50毫摩尔)化合物(52)加入到5.6g(50毫摩尔)叔-丁醇钾的400ml甲苯溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟并在80℃下搅拌1小时，随后冷却至60℃。加入7.8g(50毫摩尔)1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮。然后在60℃搅拌混合物18小时，冷却。滴加100ml水。分出有机相，水相用甲苯萃取两次并用硫酸钠干燥，蒸除溶剂。得到的29g油用1∶4二异丙醚/n-己烷在硅胶柱上纯化。化合物(54)的产量为6.8g(58％理论产量)第三步(2-环戊基-乙基)-环己酮(55)将9.45g(40毫摩尔)化合物(54)溶于50ml甲醇，用1.3g钯/炭(10％Pd含量)处理并在常压和室温下进行氢化。分出催化剂并将残余液与10份四氢呋喃和4份50∶50浓盐酸/水一起搅拌。然后将产物用碳酸氢钠中和，用乙醚萃取并用硫酸钠干燥，蒸除溶剂。得到的油用1∶9乙醚/n-己烷通过硅胶柱纯化。以5.9g的产量(76％理论产量)得到化合物(55)。第四步4-(2-环戊基-乙基)-2-二甲氨基甲基-环己酮盐酸盐(56)将化合物(55)与盐酸二甲胺在实施例26，步骤3所述的相应的条件下反应。以76％理论产量的收率得到化合物(56)。熔点127℃-128℃第五步(1RS，2RS，4SR)-4-(环戊基-乙基)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐(52)将化合物(56)的碱与1-溴-3-甲氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的碱用二异丙醚通过硅胶柱纯化并将其溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以54％理论产量的收率得到化合物(52)。熔点154℃-156℃实施例30(1RS，2RS，4SR)-3-[4-(2-环戊基-乙基)-2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基]-苯酚盐酸盐(57)反应在隔绝湿气的氮气氛下进行。将1.44g(4毫摩尔)化合物(52)的碱溶于15ml甲苯。搅拌下滴加25ml20％的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(35毫摩尔)。随后将混合物在回流下煮沸6.5小时，冷却。在0℃到10℃的温度下依次滴加5ml甲醇、5ml1∶1乙醇/水和35ml甲苯。搅拌一小时后抽滤除去形成的盐并蒸除溶剂。将得到的油溶于乙酸乙酯。加入三甲基氯硅烷/水后以0.35g的产量(23％理论产量)得到化合物(57)。熔点226℃-228℃实施例31(1RS，2RS，4SR)-4-(环戊基乙基)-2-二甲氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-环己醇盐酸盐(58)将化合物(56)的碱与1-溴-3-乙氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的碱用二异丙醚通过硅胶柱纯化并将其溶于2-丁酮/乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以52％理论产量的收率得到化合物(58)。熔点152℃-152.5℃实施例32(1RS，2RS，4SR)-4-(2-环戊基-乙基)-1-(3-环戊氧基-苯基)-2-二甲氨基甲基-环己醇盐酸盐(59)将化合物(56)的碱与1-溴-3-环戊氧基-苯在实施例1所述的相应条件下反应。将得到的碱用二异丙醚通过硅胶柱纯化并将其溶于乙酸乙酯/二异丙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以67％理论产量的收率得到化合物(59)。熔点140℃-143℃实施例33(1RS，2RS，4SR)-4-环戊基甲氧基-1-(3-环戊氧基-苯基)-2-二甲氨基甲基-环己醇盐酸盐(60)第一步4-(环戊基甲氧基)-环己酮(61)将23.7g(150毫摩尔)1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇溶于120ml二甲基甲酰胺并与7.2g(159毫摩尔)50％氢化钠的矿物油溶液一起在氮气氛和室温下搅拌1小时。然后加入38g(150毫摩尔)甲苯-4-磺酸环戊基甲基酯〔Krapcho，Johnson，J.Org.Chem.，36，146(1971)〕。将混合物在室温下搅拌，然后冷却至5℃到10℃之间。滴加125ml水。产物用乙醚萃取并用硫酸钠干燥，蒸除溶剂。将得到的产物(32g)溶于二异丙醚并与65ml水和95ml浓盐酸一起搅拌20小时。然后将其用碳酸氢钠中和，用乙醚萃取并用硫酸钠干燥。得到的油(23.4g)用1∶1二异丙醚/n-己烷通过硅胶柱纯化。得到17.5g化合物(61)(60％理论产量)。第二步4-(环戊基甲氧基)-2-二甲氨基甲基-环己酮(62)将化合物(61)根据实施例26，步骤3所述的条件进行反应。以90％理论产量的收率得到化合物(62)。第三步(1RS，2RS，4SR)-4-环戊基甲氧基-1-(3-环戊氧基-苯基)-2-二甲氨基甲基-环己醇盐酸盐(60)将化合物(62)与1-溴-3-环戊氧基-苯在实施例1所述的相应条件下进行反应。将形成的顺式和反式异构体的混合物分离并用20∶1乙醚/甲醇通过硅胶柱纯化。将顺式异构体溶于2-丁酮并加入三甲基氯硅烷/水。用2-丁酮重结晶后以12％理论产量的收率得到化合物(60)。熔点181℃-182.5℃实施例34(E)-(1RS，2RS)-4-苯亚甲基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐[E(63)]和(Z)-(1RS，2RS)-4-苯亚甲基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐[Z(63)]第一步7-二甲氨基甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮盐酸盐(65)室温下将130g(0.83摩尔)1，4-二氧杂螺[4.5]-癸-8-酮和79.5g(0.83摩尔)氯化二甲基亚甲基铵在500ml乙腈中搅拌。加入1ml乙酰氯后将混合物在室温下搅拌3小时，此刻形成澄清、无色的溶液。然后向反应混合液中滴加1升乙醚。得到203g(98％理论产量)结晶形式的7-二甲氨基甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]-癸-8-酮盐酸盐(64)。第二步7-二甲氨基甲基-8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(64)将溶于350ml四氢呋喃的85ml(0.68摩尔)1-溴-3-甲氧基-苯滴加到在50ml四氢呋喃中的16.4g(0.68摩尔)镁屑中。将该混合物在回流下煮沸1小时并冷却至5℃到10℃的温度下。用二氯甲烷/氢氧化钠水溶液从7-二甲氨基甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]-癸-8-酮盐酸盐(64)中释放出碱，将溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的95g(0.45摩尔)碱溶于150ml四氢呋喃并加入格氏试剂溶液。将该混合物放置过夜并随后冷却至5℃到10℃的温度下。加入600ml20％的氯化铵溶液将格氏试剂溶液分解。产物用500ml四氢呋喃稀释，分出有机相，水相用乙醚萃取两次。用硫酸钠干燥后蒸除溶剂，将残余物(156g)上到硅胶柱上并依次用4∶1n-己烷/二异丙醚和1∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱。得到137g(94％理论产量)淡黄色粘性油状的碱(65)。第三步3-二甲氨基甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己酮(66)将78g(0.24毫摩尔)7-二甲氨基甲基-8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(65)溶于500ml四氢呋喃并冷却至0℃到5℃。在30分钟内加入200ml盐酸溶液(2∶1浓盐酸/水)。将该混合物在室温下搅拌12小时后冷却至0℃到5℃。加入250ml浓氢氧化钠水溶液后将产物用乙醚萃取三次并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，残余物(66g)上到硅胶柱上并用二异丙醚、1∶1二异丙醚/乙醚、1∶1乙酸乙酯/甲醇连续洗脱。得到36g(48％理论产量)淡黄色粘性油状的碱(66)。第四步(E)-(1RS，2RS)-4-苯亚甲基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐[E(63)]和(Z)-(1RS，2RS)-4苯亚甲基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐[Z(63)]将16.45g(72.1毫摩尔)苄基-膦酸二乙酯溶于70ml二甲基甲酰胺，并在冰浴冷却下用4.28g(80毫摩尔)甲醇钠处理。搅拌30分钟后，在冰浴冷却下滴加10g(36毫摩尔)3-二甲氨基甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己酮(66)的20ml二甲基甲酰胺溶液。将混合物加热至室温并在该温度下搅拌24小时。冰浴冷却下滴加45ml水和25ml甲醇将其分解。用乙醚萃取三次后将产物用水洗涤并用硫酸镁干燥。随后蒸除乙醚并将残余物(15.8g)上到硅胶柱上。用7∶1二异丙醚/甲醇洗脱得到4.9g化合物[Z(63)]和3.8g化合物[E(63)]，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从它们制得盐酸盐。产量5.0g(35％理论产量)m.p.191℃-192℃[E(63)]产量3.9g(28％理论产量)m.p.220℃-221℃实施例35(1RS，2RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苄氧基)-2-二甲基-氨基-甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(67)第一步2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己-1，4-二醇盐酸盐(68)将10g(36毫摩尔)化合物(66)溶于80ml异丙醇并冷却至10℃。搅拌下加入0.56g(15毫摩尔)硼氢化钠。混合物在室温下搅拌两小时。将混合物用冰浴冷却，加入20ml稀盐酸(1∶4浓HClH2O)，随后加入10ml20％氢氧化钠水溶液。产物用二氯甲烷萃取两次。干燥并蒸除溶剂后，将得到的产物粗品(10.3g)溶于2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水将其转变为盐酸盐以进行非对映体的分离。析出10.2g(90％理论产量)化合物(68)的结晶。第二步(1RS，2RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苄氧基)-2-二甲基-氨基-甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇盐酸盐(67)用二氯甲烷/氢氧化钠水溶液将碱从化合物(68)中游离出来，将溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的2.8g(10毫摩尔)碱溶于10ml二甲基甲酰胺并用480mg氢化钠(50％)处理。随后将混合物在55℃下搅拌两小时。滴加1.38ml(1.95g；10毫摩尔)1，2-二氯-4-氯甲基-苯。在55℃搅拌两小时后将混合物冷却至室温，倒入冰/水中，用乙醚萃取三次，依次用氢氧化钠水溶液和水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得到4.0g产物粗品并将其上到硅胶柱上。用7∶1二异丙醚/甲醇洗脱得到3.0g碱，用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中从它制得熔点为196℃-197℃的化合物(67)(3.1g；65％理论产量)。实施例36-61在下表中对实施例36-61进行了概述。列出的化合物从相应的起始化合物在实施例1-35所述的条件下制备。<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="1033">实施例化合物XR1YR2熔点[α]RTD制备类似于实施例36(1RS，2RS，4RS)-3-(4-环戊基甲氧基)-2-二甲氨基甲基-(1-羟基-环己基)-苯酚盐酸盐(69)OHO环戊基甲基188-191℃-637(-)-(1S，2S，4R)-4-(2-环戊基乙基)-1-(3-环戊氧基-苯基)-2-二苯基氨基甲基-环己醇盐酸盐(70)O环戊基CH2环戊基甲基165.5-167℃-21°32+238(+)-(1R，2R，4S)-4-(2-环戊基乙基)-1-(3-环戊氧基-苯基)-2-二苯基氨基甲基-环己醇盐酸盐(71)O环戊基CH2环戊基甲基193-194℃+22°32+239(-)-(1S，2S，4R)-4-(2-环戊基乙基)-2-二苯氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐(72)O甲基CH2环戊基甲基212-212.5℃-24°29+2</table></tables></tables></tables>药理学研究使用小鼠尾部闪动试验(tailflicktest)的镇痛试验本发明的化合物的镇痛效果用D’Amour和Smith方法〔J.Pham.Exp.Ther.72，74-79(1941)〕在小鼠热辐射(尾部闪动)试验中进行研究。使用重量在20到24g之间的NMRI雄性小鼠进行试验。将动物单独地放在特殊的试验笼内并将它们尾巴的根部暴露在电灯(RhemaAnalgesiemeterType3010)的聚焦热辐射下。调节电灯的强度以使从打开电灯到尾巴突然闪开的时间(疼痛潜伏期)对于未给药的动物为3-5秒。在施用本发明的化合物之前，将动物在五分钟内预试验两次并计算出这些测量的平均值作为预试验的平均值。在静脉内给药24、40和60分钟后进行疼痛试验。当疼痛潜伏期增加时，将暴露的最大时间限制在12秒，并将潜伏期增加≥150％预试验平均值评价为镇痛效果。为了测定剂量的关联性，将本发明的各个化合物以3-5的倍数对数增加的剂量应用，每次均包括阈值和最大效果的剂量。ED50值通过Litchfield和Wilcoxon方法从镇痛动物的数量测定〔J.Pharm.Exp.Ther.96，99-1123，(1949)〕。ED50在有效最大值的静脉内给药20分钟后测定。所有使用的本发明的化合物均显示出确切的镇痛效果。试验结果在下表中进行了概述。表使用小鼠尾部闪动试验的镇痛试验</tables>权利要求1.式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物其中X代表O或S，R1代表H，C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基或卤代的C1-6烷基，基团代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苄基，为其碱或生理可接受的酸的盐的形式。2.根据权利要求1的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物，其特征在于R1代表H，C1-4烷基，2’-甲基-2’-丙烯基，环戊基或氟乙基，条件是当X代表S时R1是C1-4烷基，并且R2代表C1-4烷基，C2-4烯基，环戊基甲基，苯基，C1-4烷氧基苯基，苄基，C1-4烷基苄基，单或二卤代的苯基或单或二卤代的苄基。3.根据权利要求1或2的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物，其特征在于R1代表H，甲基，乙基，异丙基，2’-甲基-2’-丙烯基，环戊基或氟乙基，条件是当X代表S时R1为甲基，并且R2代表甲基，丙基，2’-甲基-丙基，烯丙基，2’-甲基-2’-丙烯基，环戊基甲基，苯基，3-甲氧基苯基，苄基，4-叔-丁基苄基，4-氯苄基，4-氟苄基或3，4-二氯苄基。4.根据权利要求1至3之一的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物，其特征在于R1代表H，甲基或环戊基，条件是当X代表S时R1是甲基，基团代表或并且R2代表环戊基甲基，苄基和4-氯苯基。5.根据权利要求4的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物，其特征在于X代表O，R1代表H或甲基，基团代表或，并且R2是苄基。6.根据权利要求1至5之一的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物，其特征在于该类化合物具有式Ia的构型7.式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基，卤代的C1-6烷基，苄基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基团是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苄基，其特征在于式IIa的4-取代环己-1-酮按下法制备将式IV的化合物其中A是一个带支链或不带支链的CnH2n基团并且n代表2到6之间的整数，用式III的化合物R2-G其中G是Cl、Br、I或甲苯磺酰氧基，进行烷基化，并随后通过质子催化的方法将其脱乙酰基，或者通过将式V的化合物其中A是一个带支链或不带支链的CnH2n基团并且n代表2到6之间的整数，用从式VI的醇R2-OH制备的醇化物进行烷基化，并随后通过质子催化的方法脱去乙酰基形成式IIa的化合物，将得到的式IIa的化合物与二甲胺进行曼尼期反应或与氯化二甲基亚甲基铵反应形成式VIIa的化合物将其用式VIII的有机金属化合物其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，转变成式I的化合物。8.一种式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基，卤代的C1-6烷基，苄基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基团是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苄基，其特征在于式IIb的4-取代环己-1-酮按下法制备将式IX的格氏试剂R2-CH2-Mg-Hal，其中Hal代表Cl、Br或I，与式X的酮反应，其中A是带支链或不带支链的CnH2n基团并且其中n是2到6之间的整数，生成式XI的化合物随后通过质子催化的脱乙酰基方法从该化合物制得式XII的酮化合物随后进行脱水得到式IIb的化合物，或将式X的酮与式XIII的正膦R3P＝CH-R2，其中R代表芳基，进行维悌希反应，生成式XIV的化合物，其中A是带支链或不带支链的CnH2n基团并且其中n是2到6之间的整数，随后通过质子催化的方法将其转变为式IIb的酮，将得到的式IIb的化合物与二甲胺进行曼尼期反应或与氯化二甲基亚甲基铵反应生成式VIIb的化合物，将其用式VIII的有机金属化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，转变成式I的化合物。9.式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基，卤代的C1-6烷基，苄基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基团是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苄基，其特征在于，将根据权利要求8制备的式IIb的化合物在Pd或Pt催化剂的存在下氢化，生成式IIc的4-取代环己-1-酮，将得到的式IIc的化合物与二甲胺进行曼尼期反应或与氯化二甲基亚甲基铵反应生成式VIIc的化合物，将其用式VIII的有机金属化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，转变成式I的化合物。10.一种式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S，R1代表H，基团代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苄基，其特征在于，将式I的化合物，其中R1代表甲基，与氢化二异丁基铝反应；或者将式I的化合物，其中R1是苄基，在Pt或Pd催化剂的存在下氢化；或者将式I的化合物，其中R1代表二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，裂解或与四正-丁基氟化铵反应。11.式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物的制备方法，其中X代表O或S，R1代表H，C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基，卤代的C1-6烷基，苄基，二芳基烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基，基团代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7环烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苄基，其特征在于，将式XV的酮其中A是带支链或不带支链的CnH2n基团并且n代表一个2到6之间的30整数，与氯化二甲基亚甲基铵反应生成式XVI的β-二甲氨基酮，随后用式VIII的有机金属化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，从该化合物制得式XVII的化合物，随后将式XVII的化合物通过质子催化的方法脱乙酰基生成式XVIII的化合物将得到的式XVIII的化合物还原生成式XIX的4-羟基衍生物，随后将其形成醇化物并与式III的化合物，R2-G其中G是Cl、Br、I或甲苯磺酰氧基，反应制得式I的化合物，其中基团是或者将得到的式XVIII的化合物与式XX的化合物反应其中n代表1-3的整数，生成式I的化合物，其中基团是如需要，可将其氢化生成式I的化合物，其中基团是12.权利要求1的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物作为药物中活性成分的应用。13.根据权利要求12的用途，其特征在于所述药物是镇痛药。全文摘要公开了1-苯基-2-二甲氨基甲基-环己-1-醇化合物、它们的制备方法以及这些化合物在药物中的用途。文档编号A61P25/04GK1157815SQ9612324公开日1997年8月27日申请日期1996年12月19日优先权日1995年12月20日发明者I·格劳丹斯,W·温特,E·弗兰克斯,W·W·A·施特拉斯堡格申请人:格吕伦塔尔有限公司