4－氨基－3－酰基二氮杂萘衍生物的制作方法

专利名称：：4－氨基－3－酰基二氮杂萘衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的4-氨基-3-酰基二氮杂萘衍生物或其药物可接受的盐，它们可用作抗溃疡或胃液分泌抑制剂，本发明还涉及它们的生产方法和适于该方法用的中间体生产方法。
背景技术：
：已经报道胃肠溃疡可能由过量分泌酸如盐酸或胃蛋白酶和由抗炎剂如消炎痛、有毒化学品、致病病毒或有毒微生物的作用引起的。尤其是，已经报道的H+/K+ATPase(腺苷三磷酸酶)，在胃粘膜上出现的载酶质子与由过量胃液分泌引起溃疡的形成有关。EP339768A、EP0334491A和USP4343804公开了具有有效的抗胃液分泌活性的4-氨基喹啉衍生物。本发明人意外发现了如果现有技术的4-氨基喹啉衍生物的喹啉核用1，5-二氮杂萘母核替代，所得到的新化合物显示有效的抑制溃疡、抑制胃液分泌和抗H+/K+ATPase的活性。发明概述因此，本发明的目的是提供一种新的4-氨基-3-酰基二氮杂萘衍生物，用下列通式(I)表示式中R1是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6低级烷氧基，C1-C6低级烷氧烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基C1-C6烷基，取代或未取代苯基，或苯基可被取代的苯基C1-C6烷基；R2是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，或化学式为NR6R7的基团，其中相同或彼此不同的R6和R7可任意是氢原子或C1-C6低级烷基，或R6和R7一起形成5节或6节环烷基；R3是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，为一个或两个C1-C6烷基取代的氨基，卤原子，氰基，C1-C6链烷酰基，或三氟甲基；R4是氢原子或取代或未取代的C1-C6烷基；R5是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6烷氧基，为一个或两个C1-C6烷基取代的氨基，C1-C6烷硫基，卤原子，氰基，羟氨甲酰基，羧基，C1-C6链烷酰基，或三氟甲基，或与R4一起形成5节或6节环烷基的烷基；m是从0-4且包括0和4的整数；和n是从1-3且包括1和3的整数；但须所有的烷基和烷氧基都是直链或支链的，且所述的卤原子意指氟、氯或溴原子，或其药物可接受的盐。就本发明而言，如果与R4而不是与氯原子键合的碳原子是不对称的，化合物(I)就有可能具有光学活性异构体如对映体、外消旋混合物、或其混合物，所有这些都包括在本发明的范围之内，按照本发明，还提供生产这些化合物的方法。本发明上述和其它目的及特征根据下列详细描述对于本
技术领域：
的技术人员来说将是明显的。本发明的详细描述本发明化合物(I)的药物可接受盐包括化合物(I)与药物可接受的有机和无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、富马酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸的加成盐。用通式(2)表示的化合物可通过由通式(II)表示的化合物与由通式(III)表示的化合物反应制备，通式(II)中，R1、R2和R3具有如上定义的相同含义；且X是为胺基取代的离去基团，并且可用卤原子、OS(O)2R8或OP(O)(OR9)2举例说明，其中R8是甲基、乙基、三氟甲基、苯基或对-亚苄基，R9是甲基、乙基、丙基或可被取代的苯基，在通式(III)中，R4、R6、m和n具有如上定义的相同含义。化合物(II)与化合物(III)的反应可在溶剂中，例如(但不限于)二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、茴香醚、乙腈、丙腈或二甲基甲酰胺、二甲亚砜于室温到所用溶剂沸点范围内的温度下完成。化合物(III)可以使用与化合物(II)等当量或以上的量。加入一种碱以便促进该反应。用于此目的碱可包括但不限于无机碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，或有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。假如不往反应系加碱，化合物(III)优选使用量大于2个当量。本发明的化合物(II)可通过下列示于下面反应图解1中的反应进行制备。其中R1、R2、R3和X具有如上定义的相同含义。化合物(IV)与化合物(V)反应可在100-150℃的温度没有溶剂存在的情况下进行，也可以在有选自甲苯、氯苯或二甲苯的溶剂中，在所用溶剂的沸点温度下进行产生化合物(VI)。再使化合物(VI)在二苯醚中通过加热至200℃温度到所用溶剂沸点环化以制备出通式(VII)的二氮杂萘核。在所属
技术领域：
的技术人员已知的反应条件下，通过化合物(VII)与磷酰氯、三氯化磷、或五氯化磷反应可制备化合物(II)，其中基团X是卤原子，优选为氯原子。在-10℃到室温的温度下，在有碱如三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在的条件下，在二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中通过化合物(VII)与磺酰氯或磷酰氯反应产生化合物(II)，其中基团X是磺酸酯或膦酸酯基。由通式(I)表示的新的4-氨基-3-酰基二氮杂萘衍生物或其药物可接受的盐能有效地抑制H+/K+ATPase，载酶质子，致使它们能被有利地用于抑制胃液的分泌或治疗胃肠溃疡。用本发明有代表性化合物(I)进行的药物实验和以及急性毒性实验的方法和结果在下文予以描述。1.H+/K+ATPase的抑制作用H+/K+ATPase即载酶质子的抑制作用按照Saccomani等人的方法[“生物化学生物物理学报”(Biochim.Biophy.Acta)，1977年，第465期，第311-330页]进行测量。由此，使用差速离心和间断的Ficoll密度梯度离心把兔胃粘膜薄膜均浆用于制备含H+/K+ATPase的小泡。含酶的小泡在约37℃的温度下在含1×10-4M、1×10-5M、1×10-6M或1×10-7M列于表1中的本发明化合物和5mM咪唑缓冲液(pH7.4)的溶液(0.5ml)中预保温约30分钟。奥美拉唑用作参照物。把含2mM的氯化镁，40mM咪唑缓冲液(pH7.4)，10mM氯化钾和10mMATP的溶液加到混合物中。使所生成的混合物于37℃下保温15分钟，再通过加入1ml冰冷的22％三氯乙酸溶液终止反应。酶活性按照Fiske和Subbasaw法[“生物化学杂志”(J.Biol.Chem.)，1925年，第66期，第375-440页]通过测量分离的无机磷酸盐计算。抑制酶活性达50％时的试验化合物的浓度(IC50)列于表1中。表1</tables>2.胃分泌的抑制作用测量胃分泌的抑制作用是按照Shay连接法进行测量(“胃肠病学”(Gastroenterology)，1954年，第26期，第903页)。称量180-200g的雄性Sprague-Dawley(斯普拉格-道利)鼠使之饥饿24小时并扎住其幽门。然后，把示于表2中的本发明化合物或作阳性对照的奥美拉唑送入十二指肠。4小时后，取出胃，测量胃液的酸度和数量。通过比较不给试验化合物参考组胃的胃液酸度和数量测量值，计算胃分泌的抑制作用。抑制胃分泌到50％的试验化合物的有效剂量(ED50)列于表2中。表2</tables>3.溃疡的抑制作用1)乙醇诱导损害的抑制作用本发明化合物对乙醇诱导损害的抑制活性可通过使用重量为180-200g的Sprague-Dawley雄性鼠测量。使该鼠饿24小时后，口服供给列于表3中的本发明化合物或作为阳性对照的奥美拉唑。30分钟后，口报供给纯乙醇(5ml/kg)。1.5小时后，取出胃，测量胃创伤的程度。通过比较不给试验化合物参考组胃创伤程度的测量值，计算抑制溃疡达50％试验化合物的浓度(IC50)并列于表3中。2)甲嘧啶唑诱导溃疡的抑制作用测量本发明化合物对甲嘧啶唑诱导溃疡的抑制活性是通过使用体重200-230g的Sprague-Dawley雄性鼠。不使鼠挨饿，口服供给示于表3中的本发明化合物或作为阳性对照的奥美拉唑。30分钟后，口服悬浮于1％CMC中的甲嘧啶唑(250mg/kg)。给药之前，使鼠饥饿24小时，除去十二指肠。测量十二指肠的溃疡程度。通过与不给试验化合物参考组比较十二指肠溃疡程度的测量值，计算试验化合物抑制溃疡达50％时的有效剂量(ED50)，并列于表3中。3)消炎痛诱导损害的抑制作用测量本发明化合物对消炎痛诱导损害的抑制活性是通过使用Sprague-Dawley雄性鼠进行的。使鼠饥饿48小时并禁供水2小时，皮下供给能引起胃损害的35mg/kg消炎痛(西格玛(Sigma)公司)。在用消炎痛处理之前，口服示于表3的本发明化合物或作为阳性对照的奥美拉唑，观察由试验化合物的作用损害的抑制作用。测量抑制损害达50％时试验化合物的有效剂量(ED50)并列于表3中。4)应力诱导溃疡的抑制作用通过使用Sprague-Dawley雄性鼠评价本发明化合物对应力诱导溃抑制活性。这样，在进行实验之前先使鼠饥饿24小时。应力是引起胃溃疡的重要因素，并且借助于浸于水中对鼠施加应力。然后，口服示于表3中的本发明化合物或作为对照的奥美拉唑，再观察在试验化合物的作用下溃疡的抑制作用。测量抑制溃疡达50％的试验化合物浓度(ED50)，并列于表3中。5)乙酸诱导溃疡的抑制作用通过使用Sprague-Dawley雄性鼠评价本发明化合物对乙酸诱导溃疡的抑制活性。这样，在进行实验之前先使鼠饥饿5小时。使用微型注射器向胃的粘膜下层膜注射20微升30％的乙酸，以便在胃上诱导出圆形的溃疡。口服各种剂量的本发明化合物或作为阳性对照的奥美拉唑10天，再观察在试验化合物的作用下溃疡的愈合。通过与参考组的比较计算溃疡愈合的百分比。表3</tables>*愈合百分比按30mg/kg计4.急性毒性给ICR鼠(雄性和雌性)口服高剂量(最大剂量5g/kg)的本发明化合物(实施例21)再观察其突然死亡或持续病态14天。测量半数致死量(LD50)、急性毒性指数并列于表4中。表4</tables>正如从表1-4的结果所示，已经证实4-氨基-3-酰基二氮杂萘衍生物能显示抗H+/K+ATPase优良的抑制活性和有效地抑制胃液的分泌，致使它们能有利地作为抗溃疡剂使用。本发明将通过实施例更加详细地予以描述。实施例14-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备。(A)2-乙氧基羰基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯。使3-氨基-2-甲氧基吡啶(12.0g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(23.0g)在120℃-130℃的温度下在蒸馏出于反应过程中产生的乙醇的同时反应30分钟。在反应完全后，使反应混合物冷却至60℃，再倒入石油醚(200ml)中冷却至0℃。过滤所生成沉淀，可产生23.5g(82％)的标题化合物。熔点65℃1H-NMR(CDCl3)σ1.35(t，3H)，1.40(t，3H)，4.19(s，3H)，4.27(g，2H)，4.32(g，2H)，6.95(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.94(d，1H)，8.51(d，1H)(B)8-甲氧基-1.7-二氮杂萘-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯在上述(A)中制备的28.5g2-乙氧基羰基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯溶解在150ml二苯醚中，再将所生成的溶液加热至回流1.5小时然后冷却至约60℃。加入石油醚后产生沉淀物，过滤后可得到14.1g(59％)棕色晶体的标题化合物。熔点230-233℃1H-NMR(CDCl3/DMSO-d6)σ1.40(t，3H)，4.18(s，3H)，4.37(g，2H)，7.69(d，1H)，8.03(d，1H)，8.51(s，1H)，12.05(br.s，1H)(C)4-甲磺酰基-2-甲氧基-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯把4.96g的8-甲氧基-1.7-二氮杂萘-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯和4.2ml三乙胺溶入70ml的二氯甲烷，再于0℃-5℃的温度下逐滴加入甲磺酰氯(1.85ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。在相同温度下搅拌所得到的混合物1小时。加入水，再用二氯甲烷提取所得到的混合物三遍，有机相先用水后用盐水洗涤，于硫酸镁上干燥再于减压下蒸馏。往残余物中加乙醚可得到4.4g(67％)黄色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)σ1.48(t，3H)，3.56(s，3H)，4.25(s，3H)，4.50(g，2H)，7.71(d，1H)，8.31(d，1H)，9.40(s，1H)(D)4-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯把4-甲磺酰基-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(261mg)和间-甲苯胺(0.17ml)溶入7ml的乙腈中，再加热溶液至回流持续30分钟。冷却混合物后，减压下蒸发出溶剂，再把残余物溶于氯仿中。先用水后用饱和碳酸氢钠洗溶液，干燥，再于减压下浓缩。采用已烷∶乙酸乙酯(2∶1)的混合物作洗脱液使残余物经过硅胶柱色谱可得到黄色标题化合物(180mg，67％)。熔点158℃1H-NMR(CDCl3)σ1.47(t，3H)，2.39(s，3H)，4.19(s，3H)，4.48(g，2H)，6.69(d，1H)，6.89-7.37(m，4H)，7.68(d，1H)，9.29(s，1H)，10.47(br.s，1H)实施例2-17按照实施例1(D)所描述的程序通过采用在实施例1(C)中制备的4-甲磺酰基-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯和下面各种胺，可获得实施例2-17的本发明化合物。这些化合物及其物理性质列于表5中。实施例18制备3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘(A)2-丁酰-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯使2-甲氧基-3-氨基吡啶(5.25g)和2-丁酰-3-乙氧基丙烯酸乙酯在120℃-130℃的温度下在蒸馏出反应过程产生的乙醇的同时加热反应30分钟。反应完全后，使反应混合物冷却至60℃，再倒入石油醚(100ml)中冷却至0℃。过滤所得到的沉淀可得11.24g(90％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)σ0.99(t，3H)，1.38(t，3H)，1.85(m，2H)，2.97(t，2H)，4.12(s，3H)，4.30(g，2H)，6.97(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.99(d，1H)，8.51(d，1H)，12.68(br.s，1H)(B)3-丁酰-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘-4(1H)-酮把在上述(A)中制备的11.23g2-丁酰-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯溶解于60ml的二苯醚中，把所得到的溶液加热至回流持续2小时再冷却至约50℃。加入石油醚(200ml)后产生沉淀，过滤后可得到6.3g(76％)棕色结晶的标题化合物。熔点206-207℃1H-NMR(CDCl3/DMSO-d6)σ0.98(t，3H)，1.69(m，2H)，3.17(t，2H)，4.15(s，3H)，7.69(d，1H)，8.04(d，1H)，8.45(s，1H)，12.23(br.s，1H)(C)3-丁酰-4-甲磺酰基-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘把4.93g3-丁酰-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘-4(1H)-酮和4.2ml三乙胺溶于70ml二氯甲烷，在0℃-5℃温度下滴加甲磺酰氯(1.85ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。在相同温度下搅拌所生成的混合物1小时。加水，再用二氯甲烷提取所生成的混合物三遍，先用水后用盐水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥再于减压下蒸馏。往残余物加乙醚可产生4.61g(71％)黄色结晶的标题化合物。熔点184-185℃1H-NMR(CDCl3)σ1.05(t，3H)，1.81(m，2H)，3.05(t，2H)，3.49(s，3H)，4.28(s，2H)，7.67(s，3H)，8.25(d，1H)，9.17(s，1H)(D)3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘把3-丁酰-4-甲磺酰基-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘(259mg)和间-甲苯胺(0.17ml)溶入7ml的乙腈，用氯仿提取溶液，再先用水后用饱和碳酸氢钠洗涤有机相。干燥后，于减压下浓缩，采用已烷∶乙酸乙酯(1∶1)的混合合物作洗脱液，使所得到的残余物经硅胶柱色谱可得到黄色标题化合物(150mg，56％)。熔点144℃1H-NMR(CDCl3)σ1.08(t，3H)，1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，3.15(t，2H)，4.19(s，3H)，6.67(d，1H)，6.95-7.38(m，4H)，7.65(d，1H)，8.22(s，1H)，11.85(br.s，1H)实施例19-32按照实施例18(D)中所述程序使用实施例18(C)中所制备的3-丁酰-4-甲磺酰基-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘和下面各种胺，可获得实施例19-32的发明化合物。这些化合物及其物理性质列于表5中。实施例33制备3-丁酰-8-乙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮杂萘(A)3-丁酰-8-乙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮杂萘按类似于实施例18(A)的程序由3-氨基-2-乙氧基吡啶和2-丁酰-3-乙氧基丙烯酸乙酯制备2-丁酰-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯(93％)，然后按类似于实施例18(B)的方式使产物经过环化处理可产生3-丁酰-8-乙氧基-1，7-二氮杂萘-4(1H)-酮(86％)，按类似于实施例18(C)的方式使其经甲磺酰化，可产生3-丁酰-8-乙氧基-4-甲磺酰氧基-1，7-二氮杂萘(67％)。熔点115℃-116℃1H-NMR(CDCl3)σ1.04(t，3H)，1.50(t，3H)，1.80(m，2H)，3.00(t，2H)，3.41(s，3H)，4.32(s，3H)，7.62(d，1H)，8.23(d，1H)，9.25(s，1H)(B)3-丁酰-8-乙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮杂萘把3-丁酰-8-乙氧基-4-甲磺酰基-1，7-二氮杂萘(338mg)和间-甲苯胺(214ml)溶于7ml的乙腈中，把溶液加热至回流持续30分钟并在减压条件下浓缩并蒸发溶剂。往残余物加水，混合物用氯仿提取，有机相先用水后用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥之后，于减压下浓缩，使所得到的残余物用已烷∶乙酸乙酯(2∶1)混合物作洗脱液经硅胶柱色谱可得到黄色标题化合物(300mg，86％)。熔点112℃1H-NMR(CDCl3)σ1.05(t，3H)，1.55(t，3H)，1.83(m，2H)，2.36(s，3H)，3.10(t，2H)，4.61(g，2H)，6.65(d，1H)，6.91-7.38(m，4H)，7.82(d，1H)，9.25(d，1H)，11.81(s，1H)实施例34-42按照实例33(B)所描述的程序通过采用实施例33(A)中制备的3-丁酰-8-乙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮杂萘和下面的各种胺，可获得实例34-42的本发明化合物。这些化合物及其物理性质列于表5中。实施例43制备3-丁酰-8-异丙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮杂萘(A)3-丁酰-8-异丙氧基-4-甲磺酰基-1，7-二氮杂萘按类似于实施例33(A)的方式使3-氨基-2-异丙氧基吡啶反应可获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)σ1.05(t，3H)，1.51(d，6H)，1.80(m，2H)，3.02(t，2H)，3.45(s，3H)，5.69(s，3H)，7.61(d，1H)，8.23(d，1H)，9.19(s，1H)(B)3-丁酰-8-异丙基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮杂萘按照实施例33(B)所述的类似程序采用3-丁酰-8-异丙基-4-(甲磺酰基-1，7-二氮杂萘(282mg)和间-甲苯胺(0.17ml)可生成标题化合物(168mg，58％)。1H-NMR(CDCl3)σ1.03(t，3H)，1.52(d，6H)，1.82(s，3H)，2.38(s，3H)，3.10(q，2H)，5.59(m，1H)，6.62(d，1H)，6.90-7.35(m，4H)，7.85(d，1H)，9.30(s，1H)，11.80(s，1H)实例44-45按照实施例43(B)中所描述的程序通过使用实例43(A)中所制备的3-丁酰-8-异丙氧基-4-甲磺酰氧基-1，7-二氮杂萘和各种胺，可获得实施例44-45的本发明化合物。这些化合物及其物理性质列于表5中。实施例46制备4-(2-甲基苯基氨基)-8-(4-吗啉代)-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(A)4-甲磺酰基-8-(4-吗啉代)-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯按与实例1(A)-(C)类似方式使3-氨基-2-(4-吗啉代)吡啶反应可产生标题化合物。1H-NMR(CDCl3)σ1.45(t，3H)，3.51(s，3H)，3.80-4.05(m，8H)，4.49(q，2H)，7.50(d，1H)，8.29(d，1H)，9.27(s，1H)(B)4-(2-甲基苯基氨基)-8-(4-吗啉代)-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯按照实施例1(D)中所描述的类似程序使用4-甲磺酰基-8-(4-吗啉代)-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(305mg)和间-甲苯胺(0.17ml)可产生标题化合物(203mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)σ1.46(t，3H)，2.40(s，3H)，3.75-4.01(m，8H)，4.45(q，2H)，6.65(d，1H)，6.80-7.35(m，4H)，7.75(d，1H)，9.19(s，1H)实施例47-57按照实施例46(B)中所描述的程序通过采用实例46(A)中所制备的4-甲磺酰基-8-(4-吗啉代)-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，可获得实施例47-57的本发明组合物。这些化合物及其物理性质列于表5中。实例584-(2-甲基苯基氨基)-8-(1-哌啶子基)-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯通过以与实施例1(A)-(C)相同方式使3-氨基-2-(1-哌啶子基)吡啶反应制备的4-甲磺酰基-8-(1-哌啶子基)-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(303mg)与间-甲苯胺(0.17ml)以与实施例1(D)相同方式反应产生标题化合物(187mg，60％)。1H-NMR(CDCl3)σ1.25(t，3H)，1.60-1.90(m，6H)，2.25(s，3H)，3.81(m，4H)，4.45(q，2H)，6.59(d，1H)，6.80-7.38(m，4H)，7.78(d，1H)，9.20(s，1H)，10.25(br.s，1H)实施例59制备4-(1-(2，3-二氢化茚基)氨基)-8-(1-哌啶子基)-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯使在实施例58中制备的4-甲磺酰基-8-(1-哌啶子基)-1，7-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(303mg)与1-氨基1，2-二氢化茚按与实例58相同方式反应产生标题化合物(60％)。1H-NMR(CDCl3)σ1.39(t，3H)，1.62-1.88(m，6H)，2.00-2.23(m，1H)，2.65-3.15(m，3H)，3.80(m，4H)，4.45(q，2H)，5.64(q，1H)，7.20-7.50(m，5H)，8.04(d，1H)，9.05(d，1H)，9.08(s，1H)表5化合物R1R2Ar产率熔点1H-NMR(CDCl3)(％)(℃)实施例2乙氧基甲氧基苯基621271.45(t，3H)，4.20(s，3H)，4.48(t，2H)，6.85(d，1H)，7.05-7.40(m，5H)，7.75(d，1H)，9.30(s，1H)，10.50(br.s，1H).实施例3乙氧基甲氧基2-甲氧基苯基671941.45(t，3H)，3.84(s，3H)，4.21(s，3H)，4.48(q，2H)，6.80-7.25(m，5H)，6.78(d，1H)，9.29(s，1H)，10.30(s，1H).实施例4乙氧基甲氧基2-三氟甲基苯基351461.44(t，3H)，4.20(s，3H)，4.50(q，2H)，6.70(d，1H)，6.82(d，1H)，7.35(m，3H)，7.79(d，1H)，9.39(s，1H)，10.55(s，1H)实施例5乙氧基甲氧基2-氯苯基581601.45(t，3H)，4.21(s，3H)，4.49(g，2H)，6.82(d，1H)，6.83(m，1H)，7.15(m，2H)，7.53(m，1H)，7.80(d，1H)，9.38(s，1H)，10.39(s，1H).实施例6乙氧基甲氧基2-氟苯基601461.49(t，3H)，4.22(s，3H)，4.50(g，2H)，6.88(d，1H)，7.00-7.25(m，4H)，7.79(d，1H)，9.33(s，1H)，10.39(s，1H).实施例7乙氧基甲氧基4-甲基苯基611511.45(t，3H)，2.39(s，3H)，4.20(s，3H)，4.47(q，2H)，6.85(d，1H)，6.99(d，2H)，7.18(d，2H)，7.72(d，1H)，9.28(s，1H)，10.49(s，1H).实施例8乙氧基甲氧基3-甲氧基苯基641741.47(t，3H)，3.78(s，3H)，4.20(s，3H)，4.49(q，2H)，6.60-6.81(m，3H)，6.95(d，1H)，7.21(d，1H)，7.79(d，1H)，9.29(s，1H)，10.45(s，1H).实施例9乙氧基甲氧基4-甲氧基苯基601391.46(t，3H)，3.85(s，3H)，4.19(s，3H)，4.45(q，2H)，6.81(d，1H)，6.90(d，2H)，7.05(d，2H)，7.70(d，1H)，9.25(s，1H)，10.55(s，1H).实施例10乙氧基甲氧基3-氟苯基571521.49(t，3H)，4.22(s，3H)，4.50(q，2H)，6.72-6.98(m，3H)，7.30(m，1H)，7.81(d，1H)，9.35(s，1H)，10.40(s，1H).实施例11乙氧基甲氧基4-氟苯基591611.47(t，3H)，4.19(s，3H)，4.48(q，2H)，6.79(d，1H)，7.05(d，1H)，7.75(d，1H)，9.30(s，1H)，10.45(s，1H).实施例12乙氧基甲氧基4-正-丁氧基苯基441051.00(t，3H)，1.50(t，3H)，1.52(m，2H)，1.78(m，2H)，3.96(t，2H)，4.19(s，3H)，4.45(q，2H)，6.81(d，1H)，6.85(d，2H)，7.05(d，2H)，7.71(d，1H)，9.25(s，1H)，10.55(s，1H).实施例13乙氧基甲氧基4-正-丁基苯基371080.97(t，3H)，1.25-1.70(m，4H)，1.45(t，3H)，2.63(t，2H)，4.20(s，3H)，4.47(q，2H)，6.85(d，1H)，7.00(d，2H)，7.17(d，2H)，7.71(d，1H)，9.27(s，1H)，10.48(s，1H).实施例14乙氧基甲氧基(R)-1-苯基乙基691091.45(t，3H)，1.69(d，3H)，4.15(s，1H)，4.44(q，2H)，5.30(m，1H)，7.35(m，6H)，7.80(d，1H)，9.18(s，1H)，9.55(d，1H).实施例15乙氧基甲氧基(S)-1-苯基乙基601101.45(t，3H)，1.69(d，3H)，4.14(s，1H)，4.45(q，2H)，5.30(m，1H)，7.35(m，6H)，7.80(d，1H)，9.19(s，1H)，9.55(d，1H).实施例16乙氧基甲氧基苄基851481.42(t，3H)，4.20(s，3H)，4.40(q，2H)，5.00(d，2H)，7.40(m，5H)，7.55(d，1H).7.91(d，1H)，9.19(s，1H)，9.55(br.s，1H).实施例17乙氧基甲氧基2-甲硫基苯基711741.45(t，3H)，2.53(s，3H)，4.20(s，3H)，4.45(q，2H)，6.76(d，1H)，6.77-7.40(m，4H)，7.75(d，1H)，9.30(s，1H)，10.40(s，1H).实施例19正-丙基甲氧基4-甲基苯基621451.05(t，3H)，1.82(m，2H)，2.39(s，3H)，3.13(t，2H)，4.19(s，3H)，6.83(d，1H)，7.01(d，2H)，7.18(d，2H)，7.70(d，1H)，9.21(s，1H)，11.82(s，1H).实施例20正-丙基甲氧基苯基641191.05(t，3H)，1.81(m，2H)，3.12(t，2H)，4.20(s，3H)，6.82(d，1H)，7.09-7.40(m，5H)，7.71(d，1H)，9.22(s，1H)，11.81(s，1H).实施例21正-丙基甲氧基(R)-1-苯基乙基571111.07(t，3H)，1.73(d，3H)，1.82(m，2H)，3.08(t，2H)，4.18(s，3H)，5.37(m，1H)，7.25-7.49(m，6H)，7.80(d，1H)，9.15(s，1H)，11.31(d，1H).实施例22正-丙基甲氧基(S)-1-苯基乙基541101.05(t，3H)，1.73(d，3H)，1.81(m，2H)，3.08(t，2H)，4.18(s，3H)，5.38(m，1H)，7.24-7.46(m，6H)，7.79(d，1H)，9.13(s，1H)，11.13(d，1H).实施例23正-丙基甲氧基2-甲氧基苯基631351.03(t，3H)，1.81(m，2H)，3.12(t，2H)，3.79(s，3H)，4.20(s，3H)，6.83-7.27(m，5H)，7.70(d，1H)，9.21(s，1H)，11.67(s，1H).实施例24正-丙基甲氧基3-甲氧基苯基601441.07(t，3H)，1.83(m，2H)，3.18(t，2H)，3.80(s，3H)，4.20(s，3H)，6.65-6.85(m，4H)，6.95(d，1H)，7.30(d，1H)，7.78(d，1H)，9.25(s，1H)，11.80(s，1H).实施例25正-丙基甲氧基4-甲氧基苯基501251.05(t，3H)，1.82(m，2H)，3.16(t，2H)，3.82(s，3H)，4.19(s，3H)，6.80(d，1H)，6.91(d，2H)，7.08(d，2H)，7.69(d，1H)，9.20(s，1H)，11.90(s，1H).实施例26正-丙基甲氧基2-甲硫基苯基731071.08(t，3H)，1.85(m，2H)，2.52(s，3H)，3.15(t，2H)，4.20(s，3H)，6.75(d，1H)，6.88-7.40(m，4I)，7.71(d，1H)，9.24(s，1H)，11.76(s，1H)实施例27正-丙基甲氧基苄基751291.01(t，3H)，1.79(m，2H)，3.01(t，2H)，4.19(s，3H)，5.00(d，2H)，7.40(m，5H)，7.55(d，1H)，7.90(d，1H)，9.12(s，1H)，11.05(br.s，1H).实施例28正-丙基甲氧基2-苯基乙基64981.03(t，3H)，1.79(m，2H)，3.05(m，4H)，4.12(m，2H)，4.20(s，3H)，7.30(m，5H)，7.60(d，1H)，7.97(d，1H)，9.05(s，1H)，10.85(s，1H).实施例29正-丙基甲氧基4-苯基-正-丁基50901.05(t，3H)，1.80-2.05(m，6H)，2.71(m，2H)，3.03(t，2H)，3.85(m，2H)，4.21(s，1H)，7.28(m，5H)，7.60(d，1H)，7.98(d，1H)，9.05(s，1H)，10.82(s，1H).实施例30正-丙基甲氧基4-正-丁基苯基66940.91(t，3H)，1.04(t，3H)，1.21-1.90(m，6H)，2.62(t，2H)，3.07(t，2H)，4.18(s，3H)，6.81(d，1H)，7.02(d，2H)，7.18(d，2H)，7.65(d，1H)，8.22(s，1H)，11.80(s，1H).实施例31正-丙基甲氧基3-(2，3-二氢化茚基)341561.05(t，3H)，1.81(m，2H)，2.15(m，2H)，2.90(m，4H)，3.12(t，2H)，4.20(s，3H)，6.85-7.03(m，3H)，7.20(d，1H)，7.70(d，1H)，9.20(s，1H)，11.86(s，1H).实施例32正-丙基甲氧基1，2，3，4-四氢-1-萘基311191.02(t，3H)，1.60-2.30(m，6H)，2.87(m，2H)，3.00(t，2H)，4.20(s，3H)，5.40(m，1H)，7.10-7.35(m，4H)，7.59(d，1H)，7.99(d，1H)，9.15(s，1H)，10.75(d，1H).实施例34正-丙基乙氧基2-甲硫基苯基791361.05(t，3H)，1.58(t，3H)，1.85(m，2H)，2.52(s，3H)，3.11(t，2H)，4.62(q，2H)，6.70(d，1H)，6.85-7.38(m，4H)，7.69(d，1H)9.25(s，1H)，11.70(s，1H).实施例35正-丙基乙氧基4-正-丁基苯基861210.96(t，3H)，1.03(t，3H)，1.25-1.90(m，6H)，1.59(t，3H)，2.61(t，2H)，3.17(t，2H)，4.61(q，2H)，6.80(d，1H)，7.01(d，2H)，7.18(d，2H)，7.65(d，1H)，9.21(s，1H)，11.80(s，1H).实施例36正-丙基乙氧基(S)-1-苯基乙基69751.03(t，3H)，1.56(t，3H)，1.70(d，3H)，1.82(m，2H)，3.05(t，2H)，4.60(t，2H)，5.35(m，1H)，7.21-7.50(m，6H)，7.79(d，1H)，9.17(s，1H)，10.07(d，1H).实施例37正-丙基乙氧基(R)-1-苯基乙基69761.03(t，3H)，1.57(t，3H)，1.69(d，3H)，1.81(m，2H)，3.05(t，2H)，4.60(q，2H)，5.35(m，1H)，7.21-7.50(m，6H)，7.79(d，1H)，9.17(s，1H)，10.07(d，1H).实施例38正-丙基乙氧基4-甲基苯基861371.05(t，3H)，1.58(t，3H)，1.83(m，2H)，2.39(s，1H)，3.16(t，2H)，4.62(q，2H)，6.82(d，1H)，6.96-7.23(q，4H)，7.70(d，1H)，9.25(s，1H)，11.82(s，1H).实施例39正-丙基乙氧基4-氟苯基741571.05(t，3H)，1.57(t，3H)，1.82(m，2H)，3.12(t，2H)，4.62(q，2H)，6.75(d，1H)，7.10(m，4H)，7.70(d，1H)，9.28(s，1H)，11.79(s，1H).实施例40正-丙基乙氧基2-三氟乙基苯基571601.06(t，3H)，1.60(t，3H)，1.89(m，2H)，3.14(t，2H)，4.68(q，2H)，6.67(d，1H)，6.90(d，1H)，7.38(m，2H)，7.73(d，1H)，7.78(d，1H)，9.32(s，1H)，11.81(s，1H).实施例41正-丙基乙氧基4-苯基-正-丁基57731.01(t，3H)，1.58(t，3H)，1.58-1.90(m，6H)，2.67(m，2H)，3.00(t，2H)，3.81(m，2H)，4.62(q，2H)，7.12-7.37(m，5H)，7.58(d，1H)，7.95(d，1H)，9.08(s，1H)，10.80(s，1H).实施例42正-丙基乙氧基1，2，3，4-四氢-1-萘基591361.02(t，3H)，1.61(t，3H)，1.68-2.30(m，6H)，2.90(m，2H)，3.00(t，2H)，4.67(q，2H)，5.42(m，1H)，7.12-7.35(m，4H)，7.60(d，1H)，7.98(d，1H)，9.18(s，1H)，10.70(d，1H).实施例44正-丙基异-丙氧基2-甲硫基苯基701441.05(t，3H)，1.52(d，6H)，1.85(m，2H)，2.51(s，3H)，3.10(t，2H)，5.60(m，1H)，6.68(d，1H)，6.82-7.40(m，4H)，7.69(d，1H)，9.30(s，1H)，10.65(s，1H).实施例45正-丙基异-丙氧基2-三氟甲基苯基361271.04(t，3H)，1.53(d，6H)，1.84(m，2H)，3.12(t，2H)，5.61(m，1H)，6.63(d，1H)，6.92(d，1H)，7.39(m，2H)，7.73(d，1H)，7.79(d，1H)，9.37(s，1H)，11.80(d，1H).实施例47正-丙基4-吗啉基苯基731.45(t，1H)，3.95(m，8H)，4.45(q，2H)，6.80(d，1H)，7.00-7.68(m，5H)，7.80(d，1H)，9.18(s，1H)，10.40(s，1H).实施例48乙氧基4-吗啉基4-甲基苯基681.44(t，3H)，2.38(s，3H)，3.90(m，8H)，4.45(q，2H)，6.81(d，1H)，6.96(d，2H)，7.15(d，2H)，7.79(d，1H)，9.19(s，1H)，10.38(s，1H).实施例49乙氧基4-吗啉基2-甲氧基苯基771.43(t，3H)，3.70-4.20(m，11H)，4.42(q，2H)，6.75-7.22(m，5H)，7.81(d，1H)，9.19(s，1H)，10.21(s，1H).实施例50乙氧基4-吗啉基3-甲氧基苯基721.45(t，3H)，3.78(s，3H)，3.92(m，8H)，4.45(q，2H)，6.60-7.30(m，5H)，7.82(d，1H)，9.20(s，1H)，10.34(s，1H).实施例51乙氧基4-吗啉基4-甲氧基苯基691.42(t，3H)，3.75-4.03(m，11H)，4.42(q，2H)，6.71-7.10(m，5H)，7.78(d，1H)，9.17(s，1H)，10.42(s，1H).实施例52乙氧基4-吗啉基2-甲硫基苯基701.46(t，3H)，2.55(s，3H)，3.91(m，8H)，4.46(q，2H)，6.67-7.40(m，5H)，7.80(d，1H)，9.20(s，1H).实施例53乙氧基4-吗啉基3-甲硫基苯基631.47(t，3H)，2.45(s，3H)，3.95(m，8H)，4.45(q，2H)，6.72-7.29(m，5H)，7.83(d，1H)，9.20(s，1H)，10.18(s，1H).实施例54乙氧基4-吗啉基2-氟苯基721.47(t，3H)，3.96(m，8H)，4.45(q，2H)，6.80(d，1H)，6.90-7.20(m，4H)，7.82(d，1H)，9.20(s，1H)，10.22(s，1H).实施例55乙氧基4-吗啉基3-三氟基苯基701.44(t，3H)，3.97(br.s，8H)，4.45(q，2H)，6.71(d，1H)，7.10-7.47(m，4H)，7.85(d，1H)，9.21(s，1H)，10.39(s，1H).实施例56乙氧基4-吗啉基4-正丁氧基苯基671.00(t，3H)，1.47(t，3H)，1.42-1.85(m，4H)，3.80-4.15(m，8H)，4.44(q，2H)，6.72-7.10(m，5H)，7.79(d，1H)，9.18(s，1H)，10.40(s，1H).实施例57乙氧基4-吗啉基1-(2，3-二氢化茚基)651.42(t，3H)，2.15(m，1H)，2.60-3.15(m，3H)，3.80-4.15(m，8H)，4.46(q，2H)，5.65(q，1H)，7.20-7.45(m，4H)，7.57(d，1H)，8.05(d，1H)，9.10(s，1H)，9.15(d，1H).应当理解仅通过举例说明给予前面详细描述，并且还应理解可以进行改进和变更，都不会偏离本发明的精神和范围。权利要求1.一种用下列通式(I)表示的化合物，其通式中R1是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6低级烷氧基，C1-C6低级烷氧烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基C1-C6烷基，取代的或未取代的苯基，或苯基基团可被取代的苯基C1-C6烷基；R2是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，或化学式为NR6R7的基团，其中R6和R7相同或彼此不同，可任意为氢原子或C1-C6低级烷基，或R6和R7一起形成5节或6节环烷基；R3是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，为一个或两个C1-C6烷基取代的氨基，卤原子，氰基，C1-C6链烷酰基，或三氟甲基；R4是氢原子或取代的或未取代的C1-C6烷基；R5是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6烷氧基，为一个或两个C1-C6烷基取代的氨基，C1-C6烷硫基，卤原子，氰基，羟氨甲酰基，羧基，C1-C6链烷酰基，或三氟甲基，或与R4一起形成5节或6节环烷基的烷基；m是从0到4且包括0和4的整数；和n是从1到3且包括1和3的整数；先决条件是所有烷基和烷氧基都是直链的或支链的，并且所述卤原子意指氟、氯或溴原子，或其药物可接受的盐。2.按权利要求1的化合物(I)，其中R1是乙氧基或丙基；R2是甲氧基，乙氧基，丙基，异丙基，羟乙氧基，哌啶子基或吗啉代基；R3是氢原子；R4是氢原子，或甲基或乙基；R5是氢原子，或甲基，乙基，乙烯基，三氟甲基，甲氧基，或乙氧基，或氯或氟原子，或烯丙基或丁基，或与R4一起形成5节或6节环烷基的烷基；m是0到4的整数；和n是1或2的整数，或其药物可接受的盐。3.按权利要求2的化合物(I)，其中R1是乙氧基或丙基；R2是甲氧基，乙氧基，或异丙基；R3是氢原子；R4是甲基或乙基；R5是氢原子；m是1的整数；和n是1的整数，或其药物可接受的盐。4.按权利要求2的化合物(I)，其中R1是乙氧基或丙基；R2是甲氧基，乙氧基，异丙基，羟乙氧基，哌啶子基或吗啉代基；R3是氢原子；R5是氢原子，或甲基，乙基，乙烯基，三氟甲基，甲氧基，或乙氧基，或氯或氟原子，或烯丙基或丁基，或与R4一起形成5节或6节环烷基的烷基；m是0；和n是1或2的整数，或其药物可接受的盐。5.按权利要求1的化合物(I)，它是3-丁酰-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-8-甲氧基-1，7-二氮杂萘，或其药物可接受的盐。6.按权利要求1的化合物(I)，它是3-丁酰-4-(5-(R)-(+)-甲苄氨基)-8-乙氧基-1，7-二氮杂萘，或其药物可接受的盐。7.一种生产由下列通式(I)表示的化合物方法，其通式中R1是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6低级烷氧基，C1-C6低级烷氧基烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基C1-C6烷基，取代的或未取代的苯基，或苯基被取代的苯基C1-C6烷基；R2是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，或化学式为NR6R7的基团，通式中的R6和R7可相同或彼此不同，任意是氯原子或C1-C6低级烷基，或R6和R7一起形成5节或6节环烷基；R3是氯原子，C1-C6低级烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，为一个或两个C1-C6烷基取代的氨基，卤原子，氰基，C1-C6链烷酰基，或三氟甲基；R4是氯了或取代或未取代的C1-C6烷基；R5是氢原子，C1-C6低级烷基，C1-C6烷氧基，为一个或两个C1-C6烷基取代的氨基，C1-C6烷硫基，卤原子，氰基，羟氨甲酰基，羧基，C1-C6链烷酰基，或三氟甲基，或与R4一起形成5节或6节环烷基的烷基；m是从0-4且包括0和4的整数；和n是从1-3且包括1和3的整数；先决条件是所有的烷基和烷氧基都是直链的或支链的，而且所述卤原子意指氟、氯、或溴原子，或其药物可接受的盐，该方法包括由通式(II)表示的化合物的反应步骤，通式中，R1，R2和R3具有如上述定义的相同含义；和X是氯原子，OS(O)2R8或OP(O)(OR9)2，其中R8是甲基、乙基、三氟甲基、苯基、或对-亚苄基，和R9是甲基、乙基、丙基或被取代的苯基，或由通式(III)表示的化合物的药物可接受的盐，通式中，R4、R5、m和n具有如上定义的相同含义。8.按权利要求7的方法，其中化合物(II)或其药物可接受盐是通过由通式(IV)表示的化合物与由通式(V)表示的化合物反应制备的，通式(IV)中，R2和R3具有如权利要求7中定义的相同含义，通式(V)中，R1具有如在权利要求7中定义的相同定义，可产生用通式(VI)表示的化合物，在通式(VI)中，R1、R2和R3具有如在权利要求7中定义的相同含义；使化合物(VI)经过环化产生用通式(VII)表示的化合物，在通式(VII)中，R1、R2和R3具有如在权利要求7中所定义相同含义；使化合物(VII)经过卤化、磺化和磷酸化产生化合物(II)。全文摘要公开由通式(Ⅰ)表示的新的4－氨基－3－酰基二氮杂萘衍生物,其中R文档编号A61P1/04GK1179158SQ96191356公开日1998年4月15日申请日期1996年6月1日优先权日1995年7月12日发明者柳汉龙,郑启钟,张满植,金圣圭,崔完铢,姜大弼,金永勋,白璋勋,孙相权,姜福求,金荣熙,徐贵贤申请人:永进药品工业株式会社