治疗糖尿病的药用组合物的制作方法

专利名称：：治疗糖尿病的药用组合物的制作方法
技术领域：
：本发明是涉及一种治疗糖尿病的组合物，制造此组合物的方法，以及含有适用于治疗糖尿病的活性成份的一种药盒。发明的背景糖尿病折磨着相当多的人，大约有5％，但糖尿病治疗则仍有许多待改进之处。对患I型糖尿病的病人胰岛素是绝对需要的。胰岛素通常是注射给药，需要用平衡的饮食和运动协调，并必须小心监察。对患II型糖尿病的人(占整个糖尿病病人的90％以上)，宜减少体重，但这又是常常难以达到的，需要口服降血糖药或胰岛素。虽然经这些努力，糖尿病的并发症如致盲、肾脏衰退、神经受损、动脉粥样硬化等，仍要付巨大的代价。在近四十年内治疗糖尿病的唯一新的药物类型是α-糖苷酶抑制剂，它们对饭后葡萄糖水平有适度的效果，但有胃肠道失调和肠胃气胀的副作用，其他药剂如游离脂肪酸抑制剂尚在试验中。发明的概要本发明涉及一种治疗糖尿病的药用组合物及制造此组合物的方法。我们发现含有软毛独活(Heracleumlanatum)植物的提取物及杨属的一种群的植物提取物的组成物示有治疗糖尿病的效果。软毛独活是一种伞形科的药草，俗称牛防风(cowparsnip)。杨属属于杨柳科(Salicaceae)，包括许多树种和灌木种，分布全球，主要分布在北温带或北极区，优选的一种是曲木拉杨(Populustremuloides)，俗称颤杨(quakingaspen，tremblingaspen)或金杨(goldenaspen)。有许多类型的茶剂是由天然物制造的，如银杏、柿及松。但用植物材料软毛独活及一杨属植物制造的药用组合物则是从来未知的。该组合物未见列于具体列举的草药医用纲要或美国土人草药药品书中。此外，软毛独活过去未列入草药药物，而杨属植物的树皮曾有说用于治疗胃不舒服，故这一组合物的治疗糖尿病效果是颇令人意外的。发明的详细描述本发明涉及一种治疗糖尿病的方法，用饮服一种由软毛独活和一种杨属植物的提取物的茶剂，在本发明的最佳的实施例中，杨属植物是用曲木拉杨。本发明也涉及一种由软毛独活细胞和杨属植物细胞优选是曲木拉杨细胞的提取物的组成物。本发明还涉及一种生产治疗糖尿病的药物的方法，包括将软毛独活植物材料和杨属植物混和于一溶液中，较好是一个加热的溶液如茶剂。本发明也包括一含有软毛独活和一种杨属植物的干物的药盒，也可以包括至少下列各物之一种一个滤器或类似物，一个量度草药提取物量的器皿，一个测定水量的器皿，和一个作泡制及/或饮用茶剂的杯子或容器。在这里用的干物通常是指将新鲜植物或植物某些部分加热至水份全部除去后的残留物质，干物的主要组分通常包括，但不限于，细胞膜多糖及木质素，以及原生质组分，例如蛋白质、类脂、氨基酸、有机酸以及某些作离子存在但不构成有机化合物的主要部分(尤其如钾)的元素。这里用的从软毛独活得来的物质是指从该植物在任何生长时期任何部分得来的物质。实施例的材料包括但不限于该植物的某一部分，例如种子、树皮、根、嫩苗、花及叶；植物蛋白质；植物碳水化合物；以及上述各部的部分或提取物。在本发明的较佳实施例中，材料是从软毛独活植物的种子长出地面部分及茎所得的干物，或从其种子及/或茎所得到的提取物。在本发明的最佳实施中，干物是从成熟的长出地面的部分或种子荚得到的。如上所述，这里用的从杨属植物得到的物质指从该树在任何生长期任何部分得来的物质。实施例的杨属植物的种类包括但不限于披针叶杨，银白杨，狭叶杨，脂杨，三角杨，大齿杨，异叶杨，沙琴立依杨(populussargenrii)，曲木拉杨及曲立柯卡派杨(populustricocarpa)。在本发明的较佳实施例中，材料是如上述的干物，从叶或叶提取物最好是从幼树(树龄小于约15年)得来。在本发明的最佳实施例中，干物从曲木拉杨的叶子得来。按照本发明，组合物可以以几种形式提供，包括但不限于袋茶，或疏松的干物于药片或胶囊中。例如，要想把此组合物配于茶剂中，此组合物可以以疏松干物形式或收集于过滤袋中，例如茶袋中。如想把组合物配于提取物中，则组合物可以以固体、带粘的液体、糖浆状、滋补品、浓缩液或罐装饮料形式。此组合物可以是热的或冷的形式。在本发明的一个实施例中，水溶液提取物可以经将活性成分或干物于一液体中提浓，再将此液体蒸发形成提取物配方。按照本发明，此药用组合物可用任何适用的方式将组合物的有效组分的有效剂量给药。服用组合物的实施例方法包括，但不限于饮或吞服一溶液如茶剂；干物的粉碎混合物如粉末或颗粒，置于一胶囊中或压成片等等；干物的粉碎混合物作为粉末，可直接口服或经鼻吸入，饮或吞服植物材料的固体或液体提取物；以及饮或吞服配于茶剂或饮料或类似物的此植物材料的固体或液体提取物。按照本发明，此草药药物可以将上述的干物泡制制得，在水中泡足够时间使成“茶剂”。通常泡制约20分钟可完成，但本发明不限于泡制时间的多少。按照本发明，此草药药物也可以通过在有机溶剂或相似物中提取活性成份而制得。例如，干物如叶子，可揉碎，然后浸泡于有机溶剂中，包括但不限于乙醚、乙醇、氯仿、己烷、丙酮及相似物。然后将提取物中的溶剂除去，留下活性成份可置于如上所述的片子、胶囊、滋补品或其他形式中。按照本发明，组合物可包括一种或多种其他成份。实施例的附加成份包括但不限于维生素如维生素A、C和K，着色剂、矿物质、甜味剂如葡萄糖或果糖，或人造甜味剂或香味剂，包括但不限于薄荷、茉莉、浆果提取物，柑桔提取物，及其他天然或人造香味剂。按照本发明，此组合物可以用任何给药次数、剂量或服用任何长时期，对治疗糖尿病是有效的。例如服用本组合物以在第一星期连续4天饮一杯茶剂，在第二星期再服4天，是有效的。按照本发明，此药用组合物也可由包括预先确定量的软毛独活植物材料制备，较好是从种子长出地面的部分及茎的干材料，和预先确定量的杨属植物材料，较好是叶的干材料，最好是曲木拉杨的叶，并将二者植物材料混和。随意地，可以将此混合物浸泡一预定的时间，如2至4小时，在10℃至约20℃，以除去或减少任何不良气味或不良味道，诸如有时因单宁的存在而引起的。进行这一步最好是在加压下进行，如在一压力釜中进行。此混合物，经过或不经过上述的随意的一步，可以加上浸泡一预定的时间，例如通常是2至4小时，然后将此混合物加热约5分钟至数小时，温度可高至130℃。这一步的另一实施例，可以将混合物置于水蒸气下经一预定时间以生成茶剂或提取物。一个本专业熟练技术人员会知道，变化加工的条件，即如加热、时间、或压力，会影响产物。例如，将混合物加热时间较长会生成固体或半固体的此混合物的提取物，将混合物短时间加热可生成可吸收的茶剂。实施例例1.草药药物是取二种草药用水泡1～2小时便制成“茶剂”，病人服用此茶剂在第1个星期连服4天，再在第二个星期再连服4天。在本研究项目的第一阶段，有9个病人。其中一些人给了此药茶，另一些人给了商品茶混和物作为安慰剂。对病人不告知是给的那一种茶剂。在详尽的记录饮食历史后，在进入研究前对病人要求对他们进行血糖检查一个星期，每天检查四次，并要求维持他们的习惯饮食，活动及糖尿病药物。然后注意并给茶剂4天，如果出现低血糖值，其所用的糖尿病药物剂量减少。在下一星期再服4天茶剂，再跟踪下二个即4个星期，再记录饮食以及其体重，糖尿病药物以及一般健康愉快感，并记录任何不良的付反应，结果见表。表1是饮服药茶的病人的数据，表2是服用安慰剂的病人的数据。表中↓表示降低，↑表示增加，→表示到，GI为胃肠，DM为糖尿病，Postbrk为早餐后，URTI为上呼吸道感染，4u为4单位。小结接受药茶的5个病人中的4个与服药前相比，对葡萄糖控制有改善，如从维持低血糖水平，减少药物剂量或二者兼有可显示出来。第5个病人胰岛素量降低到1/3以上，掩盖了药茶对葡萄糖控制任何可能性的改善。5个病人中的4个也有减少糖尿病药物的用药剂量，而接受安慰剂的病人无一减少糖尿病药物用量，然而4个中的2个在其葡萄糖控制方面有改善，在随访4个星期后，服药茶的5个病人中的3个保持其改善状况，而仅有1个对照的病人还改善了葡萄糖控制。表1接受药茶的病人在研究项目A末期的评价<p>例2.随着第1个研究项目所得的令人鼓舞的结果，并为了减少在第1个研究项目中的结果可能由于病人觉得服了药茶或安慰剂后有某些想法而致不准确，本发明设计了第2个研究项目。在此研究项目中，病人间很少有接触，并防止了知道服的是哪种茶。研究中11个病人是新人。安慰剂仍是市售茶的混和物。对病人上了一次知识课，然后服了4天安慰剂或药茶，在下一星期又服了4天药茶。在此研究前，对病人监测其葡萄糖一天4次经1星期，并继续在研究过程中及在研究后4个星期检测葡萄糖。对一般健康快感，糖尿病药物，以及作为平均血糖的测量，HbAlc也作了评估。结果显示于下面二个表，表3及表4中是分别服用药茶和安慰剂的病人。小结在此研究过程之末，服药茶的7个人中的4个示有葡萄糖水平获得改善，4个病人减少了其糖尿病药物，无一人增加其糖尿病药物。测量平均血糖HbAlc也有4人有所改善。在服用安慰剂的一组中，5人中的3个人示有一些改善，3个人降低其糖尿病药物，但有1人不得不增加其药物。在随访中，给以药茶的7个病人中的5个人糖血症状况有改善，但给安慰剂的5个人中只有1个人示有继续改善。这样，虽然在这阶段研究的效果不引人注意，在病人服用药茶的期间其不断的改善是戏剧性的，应给与进一步的研究。表3在第2个研究项目末期服用药茶的病人的评价<p>表4在第2个研究项目末期未接受药茶的病人的评价</tables>例3.抗糖尿病草药提取物的制备1.所用的二种组分是干的软毛独活种子长出地面的部分及茎和曲木拉杨的干叶。2.二种干的组分以1∶1的比例混和，虽然我们相信3∶1至1∶3的比例混合物也是有效的。3.制备提取物时，至少10克1∶1的草药混合物在约1升的水中煮沸约20分钟，所生成的茶剂可服用作非胰岛素依赖性的糖尿病及胰岛素依赖性的糖尿病的治疗用(虽然在后一情况中需要的胰岛素减少了，但不是排除)虽然10g作为最少量，通常用20g用于临床研究。用量大于20克仅导致更有效的提取物。4.剂量的安排可以有各种变化，我们发现，每天一剂服4～8英两药茶，共2个4天(中间相隔4天)对改进糖尿病控制至少1个月是有效的(如研究所示)，未经对照研究显示甚至到6个月仍有效。我们发现一天服4～8英两药茶服2星期也是有效的。这也能改善糖尿病控制1至6个月。我们相信每天服用此剂量显得太强烈了，但如用较低剂量是可接受的。5.尽管剂量和剂量按排有如上情况，最终临床效果是服药持续时间和提取物效力二者的结合结果，效力增加则持续时期减少，反之亦然。例4.药茶混合物的制备在第1个实验中，9.8g药茶混合物用500ml沸水提取20分钟，滤出溶液，并冻干得2.14g固体提取物。此固体提取物(1g/Kg体重)及葡萄糖(1.5g/Kg体重)同时用胃管给药于一7星期老的雄性Wistar大白鼠，禁食17小时后给药。取血样分析葡萄糖及游离脂肪酸(FFA)浓度。此研究的结果显示草药混合物减低峰值葡萄糖浓度，但与对照物比较在较后时刻葡萄糖持续升高。这些性质在抗糖尿病药物中是需要的，因为理论上食后葡萄糖高水平要避免，并且反应于进餐得到更持续不变的血糖。这样，在后者情况，回跳低血糖机会较少。在第二个同样的实验中，用一不同批号的草药提取物，得到相同的结果。故草药混合物的效果是一致和可重复的。在例4中所得提取物对各种酶的效果进行了试验。在这些研究中，在含有已知可专一抑制相应酶的物质的草药混合物的存在下或在对照粉末的存在下测试了专一底物的降解。草药的浓度能抑制酶活性50％以上的示于表5的中间一项，这些数据表明草药混合物对醛糖还原酶有明显抑制作用。这一发现表明醛糖还原酶可能部分对某些糖尿病并发症例如糖尿病性神经瘤是要负责的，这也表明，草药提取物的作用机制可能与阿卡波糖的作用机制不同，后者是商业上开发出的最新抗糖尿病产物。表5加拿大草药混合物提取物对醛糖还原酶，麦芽糖酶，蔗糖酶，α-淀粉酶，α-糖苷酶，脯氨酸肽链内切酶，酪氨酸酶的抑制效果<>例5.体外毒性试验第3系列试验着眼于体外毒性方面。结果在表6中列出，表明此草药提取物对这些细胞无明显的剂量依赖毒性，确证对人类服用相对安全。表6.加拿大草药混合提取物对KB细胞的细胞毒性<>例6.草药混合提取物对血浆葡萄糖及游离脂肪酸的影响加拿大草药混合提取物的制备9.8g例4中的草药混合物(加拿大草药混合提取物)在500ml沸水中萃取20分钟↓过滤↓浓缩至1/3↓冻干↓2.14g加拿大草药混合提取物实验A体内实验草药混合提取物对预先给了葡萄糖的大白鼠的血浆葡萄糖及游离脂肪酸浓度的影响草药混合提取物(1g/Kg)及葡萄糖(1.5g/Kg)同时经胃管喂给禁食17小时后的雄性Wistar大白鼠(生了7星期)。从尾静脉取血样，用酶法测定葡萄糖及游离脂肪酸浓度。-○--△--●--▲-每一点代表平均±S.EP＜0.05，p＜0.01，用不配对的t-试验与对照物做比较。实验B草药混合提取物对预先给了葡萄糖的大白鼠的血浆葡萄糖及游离脂肪酸浓度的影响草药混合提取物(1g/Kg)及葡萄糖(1.5g/Kg)同时经胃管喂给禁食17小时后的雄性Wistar大白鼠(生了7星期)，从尾静脉取血样，用酶法测定葡萄糖及游离脂肪酸浓度。-○--△--●--▲-每一点代表平均±S.E.P＜0.05，P＜0.01，用不配对的t-试验与对照物做比较。虽然本发明已用最佳实施例描述来说明，但它不限于这些实施例。特别是在前述说明观点之下，可以由本专业熟练技术人员所做的实施例，例证和修改仍应包括在本发明之内。因此下列权利要求是企图覆盖那些可以包括在本发明的精神及范围之内的任何别的实施例，例证，修改或同等物，如权利要求所限定的。权利要求1.一种治疗糖尿病的方法，包括服用有效量的从软毛独活来的植物材料和从一种杨属植物来的植物材料。2.权利要求1的方法，所述服用有效量的杨属植物包括服用曲木拉杨。3.权利要求1的方法，所述服用有效量包括服用含有有效量的从软毛独活得来的植物材料和从一种杨属植物得来的植物材料的溶液。4.权利要求3的方法，所述服用溶液包括服用热的溶液。5.一种药用组合物，包括从软毛独活得来的植物材料和从一种杨属植物得来的植物材料。6.权利要求5的药用组合物，所述的杨属植物是指曲木拉杨。7.权利要求5的组合物，所述软毛独活包括种子长出地面的部分和茎。8.权利要求5的组合物，所述杨属植物包括其叶。9.权利要求5的组合物，所述软毛独活和杨属植物的比率为从约3∶1到约1∶310.权利要求9的组合物，所述比率为1∶1。11.一种生产治糖尿病药物的方法，包括在溶液中将一预先确定量的软毛独活和一预先确定量的杨属植物相混合，并把溶液加热。12.一种控制在体内的葡萄糖量的方法，包括服用有效量的从软毛独活来的植物材料和从一种杨属植物来的植物材料。13.权利要求3的方法，所述服用溶液包括服用冷却的或冷的溶液。14.权利要求12的方法，所述服用有效量的植物材料包括服用溶液、糖浆、滋补品、干物、粉末、颗粒或含有干物，粉末或颗粒的药片或胶囊。15.权利要求5的组合物，所述组合物包括溶液、糖浆、滋补品、干物，粉末或颗粒。16.权利要求12的方法，所述服用有效量的植物材料进一步包括抑制一种酶、该酶选自于由醛糖还原酶、麦芽糖酶、蔗糖酶、α-淀粉酶、α-糖苷酶、脯氨酸肽链内切酶和酪氨酸酶组成的一组酶。全文摘要本发明是用软毛独活植物的提取物和杨属的一种群的植物的提取物治疗糖尿病的一种方法及组合物。文档编号A61P3/08GK1167439SQ96191332公开日1997年12月10日申请日期1996年9月4日优先权日1995年9月6日发明者谢尔曼·琼斯申请人:同位素技术有限公司