一种组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用，所述组合物包含治疗有效量的1'-(1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治疗有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯，二者的质量比为3:1～1:3。所述药物组合物能有效治疗2型糖尿病。
【专利说明】一种组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物，具体涉及一种组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。
[0003]II型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的〃2型糖尿病〃，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。
[0004]2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，一般认为，T2DM的发生是多源性的，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。病因与胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足有关。
[0005]6 种 MODY (maturity-onset diabetes of the young:年轻的成年发病型糖尿病)亚型中，除M0DY2与葡萄糖激酶基因突变有关外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子变异。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一个限速酶，在胰岛β细胞和肝细胞中催化葡萄糖转变成6-磷酸葡萄糖。胰岛β细胞中的葡萄糖激酶受血中葡萄糖浓度的调节，血糖升高可直接增强葡萄糖激酶活性，使葡萄糖代谢速度加快，进一步促进胰岛素的分泌，故胰岛β细胞中的葡萄糖激酶有“葡萄糖感受器”之称；肝脏中的葡萄糖激酶受胰岛素调节，进食后血糖升高，胰岛素分泌增多，葡萄糖激酶活性增强，促进肝细胞中糖原的合成，该酶缺陷可以导致餐后血糖升高。研究表明，β细胞葡萄糖激酶活性的轻微下降将提高葡萄糖诱导的胰岛素分泌的感受阈，这是M0DY2发生的主要机制。目前已发现130种以上与M0DY2相关的葡萄糖激酶突变，包括无义突变、错义突变、缺失突变等，这些突变通过改变酶活性及酶与葡萄糖或三磷酸腺苷的结合力，使葡萄糖激酶选择性地对血中葡萄糖浓度的“感受力”下降，胰岛素分泌的快速时相延迟或消失，分泌率下降，从而导致不适当的胰岛素分泌不足，而β细胞对于其他促胰岛素分泌物如精氨酸的刺激反应正常。此外，肝脏葡萄糖激酶的活性降低可导致6-磷酸葡萄糖的生成及肝糖原合成的速度减慢，也是引起高血糖的原因。
[0006]另外5种与转录因子变异相关的MODY亚型均以原发性胰岛素分泌缺陷而非胰岛素抵抗为病理生理基础，但具体发病机制目前仍未清楚。这些转录因子主要在肝脏、肾脏、胃肠道及胰腺细胞中表达，彼此之间形成相互调节的网络体系，共同对胚胎期胰腺发育、胰岛β细胞的增殖分化以及与葡萄糖及脂代谢相关基因的表达调控起重要作用。例如HNF-1 α主要由3个功能区组成，包括氨基端的二聚化区，羧基端的反式激活区，以及中间的核酸结合区，它主要以同二聚体或与HNF-1 β以异二聚体形式与所调节的相应基因片断结合；而HNF-4 α是HNF-1 α的上游调控因子，由于HNF-4 α基因突变所导致的HNF-1 α表达下降是导致葡萄糖代谢紊乱的原因之一。关于这些转录因子变异引起糖尿病的机制，基因敲除动物模型及体外实验的结果提供了部分线索，如HNF-Ια缺失的小鼠β细胞不能通过糖酵解生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide,NADH)，进而使葡萄糖诱导的三磷酸腺苷生成减少，胰岛素分泌量降低；而功能性HNF-4ci缺失的胚胎干细胞，由于受该转录因子调控的基因包括葡萄糖转运子-2、醛缩酶B、甘油醛-3-磷酸脱氢酶及丙酮酸激酶等的表达缺陷，影响了葡萄糖的转运及酵解过程，结果使胰岛素分泌受损。另外，HNF-4ci还调节脂代谢途径中载脂蛋白CIII (apoprotein CIII,ApoCIII)基因的表达，研究发现某些MODYl突变携带者其血三酰甘油和Apo CIII浓度明显低于其无突变的非糖尿病家系成员，这可能与HNF-4 α突变引起ApoC III表达量下降，进而导致脂蛋白脂酶的活性增加和三酰甘油水平降低有关。IPFl对胚胎期胰腺的发育以及成年期胰腺内分泌特异性基因的转录调节起着重要的作用，胚胎期该蛋白的表达缺失，可导致胰腺发育不良，而其杂合子突变则通过下调相关基因的表达，从而影响了胰岛素的分泌。
[0007]目前已发现至少120种与M0DY3相关的基因突变，而由HNF-4a变异引起的MODYl相对少见，至今全球共报道了 13个家系，M0DY4?6则更少，各I?2例左右。突变包括移码突变、缺失突变、错义突变、无义突变等，一般认为，错义突变多发生在转录因子的DNA连接区及同源结构区，主要通过降低转录因子与靶基因片断的连接使下游基因表达减少；而无义突变及移码突变较少影响靶基因的连接，主要由于突变的存在，改变了反式激活区的序列，从而使该蛋白的转录功能缺失，另外突变蛋白还可通过显性负效应与野生型蛋白竞争靶基因的连接位点，进而使靶基因表达减少。
[0008]CN102202662A提供了用于治疗糖尿病或其它类似疾病的降血糖剂，其没有副作用。此外，本发明提供了包含抗糖尿病药和2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的联合的降血糖剂。
[0009]CN1308544A提供了用以对需要治疗糖尿病的个体进行治疗的方法和组合物。该方法包括给患者施用一种可以提供一种胃泌激素/缩胆囊素受体配体(如胃泌激素)，以及/或者一种表皮生长因子(EGF)受体配体(如EGF-a)的组合物，其剂量足以有效地促进胰岛前体细胞分化为成熟的胰岛素分泌细胞。该组合物可以全身性施用，或者也可以通过被通过转基因技术补充有胃泌激素/缩胆囊素受体配体基因(如前胃泌激素原肽前体基因)以及/或者EGF受体配体基因(如TGF-α基因)的细胞进行原位表达。该方法还包括给患者移植经过培养的胰岛，在上述的胰岛中，成熟的胰岛素分泌β细胞通过暴露于胃泌激素/缩胆囊素受体配体以及EGF受体配体而得以增殖。
[0010]但现有技术中，对2型糖尿病的治疗药剂，往往价格高昂，效率也往往不尽如人
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【发明内容】
[0011]本发明的目的在于提供治疗2型糖尿病的药物。
[0012]本发明的目的之一在于提供一种组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的I’ - (1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6- 二氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮，和治疗有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯，二者的质量比为3:1?1:3。
[0013]I’ -(IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6_ 二氢螺[吲唑_5，4’ -哌啶]_7 (IH)-酮用于治疗可通过抑制乙酰辅酶A羧化酶而进行调节的疾病、病况或病症的用途。
[0014]乙酰辅酶A羧化酶(ACC)为在大多数物种中发现的酶家族，且经由催化从乙酰辅酶A产生丙二酰基-CoA而与脂肪酸合成和代谢有关。在哺乳动物中，已确定了 ACC酶的2种同种型。ACC1，其在脂质合成组织(诸如脂肪和肝脏)中以高水平表达，控制长链脂肪酸的生物合成中的第一关键步骤。如果乙酰辅酶A不被羧酸化以形成丙二酰基-CoA，那么其将使用柠檬酸循环(Krebs cycle)进行代谢。ACC2，其是肝脏ACC的次要组分，但在心脏和骨骼肌肉中是主要的同种型，催化在线粒体的胞质表面产生丙二酰基-CoA，且通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶调节在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通过增加脂肪酸利用和通过阻止从头脂肪酸合成的增加，ACC抑制剂(ACC-1)的慢性施用也可在消费高或低脂饮食的肥胖者体内耗尽肝脏和脂肪组织甘油三酯(TG)储存，从而导致体脂肪的选择性损耗。
[0015]4-[5_氰基-4-({2_氟-4-[1-(2-羟基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯调节G-蛋白偶联受体的活性。特别地，此类化合物调节GPR119。因此，此类化合物可用于治疗其中GPR119活性促成疾病病理或症状的疾病，诸如糖尿病。此类病状的实例包括高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人的隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年发病型糖尿病(MODY)、与营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死及凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性不良的病况(IGT)、空腹血糖异常的病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢不良、葡萄糖耐受性不良的病况、空腹血糖异常的病况、肥胖、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足部溃疡及溃疡性结肠炎、内皮功能障碍及血管顺应性不良。此类化合物可用于治疗神经病症，诸如阿尔茨海默病、精神分裂症及认知不良。此类化合物也有利于胃肠病，诸如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等。此类化合物也可用于刺激肥胖症患者(尤其是受糖尿病困扰的患者)减轻体重。
[0016]本发明对现有技术的贡献，就在于所述特定两种药物的联合使用。实验证明，所述两种药物的联合使用，可以有效治疗2型糖尿病，且在治疗2型糖尿病的同时，治疗伴生的高血压、糖尿病等症状。
【具体实施方式】
[0017]为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0018]实施例1
[0019]一种组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用，所述组合物包含治疗有效量的I’ -(IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6- 二氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7(1H)-酮，和治疗有效量的4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[l-(2-羟基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯，二者的质量比为1:1。
[0020]实验证明，所述两种药物的联合使用，可以有效治疗2型糖尿病，且在治疗2型糖尿病的同时，治疗伴生的高血压、糖尿病等症状。
[0021] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺配方和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺配方和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺配方和工艺流程才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【权利要求】
1.一种组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的I’-(IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6-二氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7(1H)_酮，和治疗有效量的4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[l-(2-羟基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯，二者的质量比为3:1?1:3。
【文档编号】A61P3/10GK104274445SQ201310290373
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】王岳荣 申请人:无锡信达医疗器械有限公司