改进的协同抗糖尿病组合物的制作方法

改进的协同抗糖尿病组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及可有效治疗糖尿病和/或高血糖的改进的协同组合物。具体而言，本发明涉及用于治疗2型糖尿病(T2DM)的协同组合物，其包括聚合度(DP)限定为低于约25的菊糖制剂以及磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物。所述组合物还用于在用磺脲和/或磺胺化合物(和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合)治疗的受试者中防止副作用或病症的发展、或减轻副作用或病症，所述副作用包括低血糖、胃肠道紊乱、疲劳、体重增加和厌腻。
【专利说明】改进的协同抗糖尿病组合物

【技术领域】
[0001]本发明涉及可有效治疗糖尿病和/或高血糖的改进的协同组合物。具体而言,本 发明涉及用于治疗2型糖尿病（T2DM)的协同组合物，其包括具有限定的聚合度（DP)特征 的菊糖（inulin)制剂以及磺脲（sulfonylureas)和/或擴胺（sulphonamides)及其衍生 物和/或代谢物。 ~

【背景技术】
[0002]贯穿说明书对于现有技术的任何讨论不应被认为承认这些现有技术是领域内广 泛知晓的或者其形成领域内公知常识的一部分。
[0003] PCT/AU2011/000622中所述的先前的研究首次表明菊糖和磺脲的组合除其他外协 同作用于降低患2型糖尿病（T2DM)患者的空腹血糖（FBG)水平。在该研究中，协同作用似 乎局限于磺脲类化合物，而不是其他经检定的抗糖尿病治疗。
[0004] 菊糖的制剂可以是异质（heterogeneous)的，并且可以关于聚合度（DP)显著变 化。以天然来源起始，菊糖取决于来源会具有不同的DP范围（例如对于不同的天然来源， DP范围为低至2至约60)。具有2至约10的DP的菊糖也被称作蔗果低聚糖（FOS)和低聚 果糖（OF)。从天然来源提取和加工菊糖会进一步促进这种DP变化并且扩大DP范围并且/ 或者使该范围偏向较低的DP值。早期公开的研究均没有提供任何有关菊糖的有用DP范围 的指示，以及该参数在T2DM的治疗中可如何影响与磺脲的协同作用。
[0005] 因此，需要更好的限定且改进的协同菊糖-磺脲组合物，其具有更有效的和可预 测的血糖水平控制以及改进的给药方案。
[0006] 本发明的目的是克服或改进现有技术治疗的至少一个缺点，或提供有用的替代途 径。


【发明内容】

[0007] 根据第一方面，本发明提供用于治疗糖尿病的改进的协同组合物，其包括聚合度 (DP)低于约25的菊糖以及磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
[0008] 考虑将磺脲的衍生物或代谢物用于本发明，其中这样的衍生物/代谢物对改变血 糖水平具有积极作用。因此，本文提及的任何"磺脲"还可包括这样的衍生物或代谢物。
[0009] 菊糖制剂优选具有低于约25的DP，更优选在约2至约23的范围内，更优选为约2 至约10或3至10,且甚至更优选的是较大比例的DP在约2至约5或约3至约5的范围内 的菊糖制剂。高度优选的是包括较大比例的F2至F5(即，F2=经由￠1-2键合连接的2果 糖部分，F4 = 4果糖部分，等等）的菊糖制剂。
[0010] 磺脲可以选自格列齐特（Gliclazide)、格列派特（Glisoxepide)、格列本 脲（Glibenclamide)(也称为优降糖，Glyburide)、格列吡嗪（Glipizide)、格列美 脲（Glimepiride)、格列喹酮（Gliquidone)、格列批脲（Glyclopyrimide)、格列波 脲（Glibornuride)、妥拉擴脲（Tolazamide)、甲苯磺丁脲（Tolbutamide)、氯擴丙脲 (Chlorpropamide)、乙醜苯擴酸环己脈（Acetohexamide)、氨横丁脈（Carbutamide)、美他 己脲（Metahexamide)、其衍生物，或其组合。
[0011] 还考虑了与磺脲化学相似且对改变血糖水平具有作用的磺胺，并且还可 以使用它们的衍生物。这样的磺胺包括例如抗生素磺胺，例如但不限于磺胺甲噁 唑（sulfamethoxazole)、磺胺索嘧啶（SUlfisomidine)(也称为磺胺二甲基异嘧啶 (sulfaisodimidine))、磺胺醋酰（sulfacetamide)、磺胺多辛（sulfadoxine)、二氯苯磺胺 (dichlorphenamide) (DCP)和多佐胺（dorzolamide)。
[0012] 本发明的改进的协同组合物可包括一种或多种赋形剂，其中所述一种或多种赋形 剂中的至少一种是菊糖。在某些实施方式中，本发明的组合物包括菊糖作为唯一的赋形剂。
[0013] 优选本发明的组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊剂等。这样的单位剂型可包含 约5mg至约5〇克菊糖。在一个实施例中，单位剂量包含约5?IOOmg菊糖。在另一个实施 例中，单位剂量包含约1〇〇? 500mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约500至约 IOOOmg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约1000至约2000mg菊糖。在另一个实施 例中，单位剂量包含约 2OOO至约3000mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约3000 至约4000mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约4000至约5000mg菊糖。在另一个 实施例中，单位剂量包含约5000mg至约Ig菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约Ig 至约2g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约2g至约4g菊糖。在另一个实施例中， 单位剂量包含约4g至约Sg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约Sg至约IOg菊糖。 在另一个实施例中，单位剂量包含约IOg至约15g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含 约15g至约 2Og菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约20g至约30g菊糖。在另一个 实施例中，单位剂量包含约3〇g至约40g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约40g至 约50g菊糖。
[0014] 单位剂型的菊糖可与磺脲、和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合， 以同一单位剂型一起或作为分开的单位剂型组合，其中磺脲、和/或磺胺和/或其衍生物和 /或代谢物为约〇? 5mg至约2000mg，或约Img至约2mg，或约2. 5mg至约5. Omg，或约5mg至 10mg，或约IOmg至约20mg，或约20mg至约30mg，或约30mg至约40mg，或约40mg至约50mg， 或约50mg至约60mg，或约60mg至约70mg，或约70mg至约80mg，或约80mg至约90mg或约 90mg 至约 100mg，或约 IOOmg 至约 250mg，或约 250mg 至约 500mg，或约 500mg 至约 lOOOmg， 或约 IOOOmg 至约 1500mg，或约 1500mg 至约 2000mg。
[0015] 优选单位剂型包含约500mg至约2000mg菊糖以及约Img至约30mg横脲和/或横 胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。单位剂型通常包括IOmg至20mg的磺脲和/ 或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合，以及约500mg菊糖。最终，磺脲的含量取 决于所使用的磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的类型以及通常用 于有效治疗患者病症的量。这是管理糖尿病患者的执业医师所理解和熟知的。
[0016] 根据第二方面，本发明提供预防性或治疗性治疗糖尿病的方法，包括对需要这种 治疗的受试者施用包括DP低于约25的菊糖以及磺脲或其衍生物、或磺胺或其衍生物和/ 或代谢物的组合物。
[0017] 根据第三方面，本发明提供治疗高血糖的方法，包括以足以降低血糖浓度、调节血 糖浓度或使血糖浓度正常化的量和时间对需要这种治疗的受试者施用DP低于约25的菊糖 以及磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
[0018] 优选糖尿病是2型糖尿病（T2DM)。
[0019] 根据第四方面，本发明提供在用磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或 其组合治疗的受试者中防止副作用或病症的发展、或减轻副作用或病症的方法，其中该副 作用或病症因磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的治疗而发生或加 重，该方法包括以足以防止或减轻副作用或病症的量和时间对需要这种治疗的受试者施用 DP低于约25的菊糖。
[0020] 该副作用或病症可选自低血糖、胃肠道紊乱、疲劳、体重增加、情绪低落、缺乏锻炼 的欲望、对吃增甜食物的厌腻（satiety)和提升的欲望的负向改变或与糖尿病相关的病 症。这样的病症包括但不限于心血管疾病、神经损伤、肾损伤、眼损伤、足部损伤、皮肤和口 部病症、低骨矿物密度、阿耳茨海默病。
[0021] 根据第五方面，本发明提供在接受磺脲抗糖尿病疗法的受试者中提高糖尿病磺脲 治疗的功效的方法，包括对所述受试者施用DP低于约25的菊糖。磺脲作用功效的提高意 味着可降低对患者施用的磺脲的正常剂量。
[0022] 在该方面，治疗/疗法可包括使用磺脲的衍生物、和/或磺胺和/或其衍生物和/ 或代谢物，或其组合。
[0023] 根据本发明治疗的受试者/患者可以是需要这种治疗的任何人或哺乳动物受试 者。哺乳动物受试者/患者包括但不限于猿，大猩猩，黑猩猩，濒危物种，饲养动物例如牛、 猪、马，以及伴侣动物例如狗和猫。
[0024] 优选菊糖的DP在约2至约23的范围内，更优选约2至约10,甚至更优选约2至约 5。高度优选的是包括F2至F5或F3至F5的菊糖。
[0025] 菊糖可与磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物,或其组合同时施用或按 任何顺序依次施用。优选的施用途径是口服。
[0026]方便地，菊糖可以作为日常膳食或饮料的饮食补充剂施用（例如以粉末或颗粒形 式，如经测量的囊袋）。菊糖可作为强化或配制食物的形式，诸如咀嚼物、棒、饮料、口香 糖、饼干、糖果、面包等施用。然而，优选的是菊糖以药物单位剂型诸如丸剂、片剂、囊片剂、 tapsule或胶囊剂等施用，以更好地控制剂量和患者依从性。
[0027] 如本文任何方法所述地施用的菊糖的量可包含约5mg至约50克菊糖,或约5至 IOOmg菊糖，或约100至500mg菊糖，或约500至约IOOOmg菊糖，或约1000至约2〇〇〇mg菊 糖，或约2OOO至约3OOOmg菊糖，或约3000至约4000mg菊糖，或约4000至约5000mg菊糖， 或约5000mg至约Ig菊糖，或约Ig至约％菊糖，约 2g至约4g菊糖，或约4g至约8g菊糖， 或约8g至约IOg菊糖，或约IOg至约I 5g菊糖，或约I5g至约20g菊糖，或约20g至约30g 菊糖，或约30g至约40g菊糖，或约40g至约50g菊糖。
[0028]所施用的量的菊糖可与磺脲、和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合 一起或单独组合，其中磺脲、和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物的量为约〇. 5mg至约 2000mg，或约Img至约2mg，或约2_ 5mg至约5. Omg，或约5mg至l〇mg，或约IOmg至约20mg， 或约20mg至约30mg，或约30mg至约40mg，或约40mg至约50mg，或约50mg至约60mg，或约 60mg至约70mg，或约70mg至约80mg，或约80mg至约90mg或约90mg至约lOOmg，或约IOOmg 至约250mg，或约250mg至约500mg，或约500mg至约lOOOmg，或约IOOOmg至约i5〇〇mg，或 约 1500mg 至约 2000mg。
[0029] 优选施用形式包含约500mg至约2000mg菊糖以及约Img至约30mg磺脲和/或磺 胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。施用形式通常包括IOmg至20mg磺脲和/或 磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合，以及约5〇〇mg菊糖。最终，擴脲的含量取决 于所使用的磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的类型及通常用于有 效治疗患者病症的量。这是管理糖尿病患者的执业医师所理解和熟知的。
[0030] 贯穿说明书和权利要求，除非上下文另外清楚要求，词语"包括"、"包含"等应理解 为与排除或穷举含义相反的包含在内的含义；也就是说，含义为"包括但不限于"。
[0031] 在本发明的上下文中，术语"菊糖"与术语"低聚果糖"和/或"蔗果低聚糖"互换 使用。应当理解具有高DP值的更复杂的菊糖含有变化比例的低DP值菊糖，其可称为"低聚 果糖"和/或"蔗果低聚糖"。这样的低DP值菊糖可由F w和/或GFw的混合物构成，其中 F为果糖部分，G是葡萄糖部分并且n和m为2至约10。

【专利附图】

【附图说明】
[0032] 图1 :菊糖标准品的色谱图。
[0033] 图2 :〇rafti HP菊糖的色谱图（箭头指示约2至10的DP范围）和该制剂对患 T2DM患者的FBG水平的相应效果。
[0034] 图3 :0rafti GR菊糖的色谱图（箭头指示约2至10的DP范围）和该制剂对患 T2DM患者的FBG水平的相应效果。
[0035] 图4 :市售菊糖（Cl)的色谱图（箭头指示约2至10的DP范围）和该制剂对患 T2DM患者的FBG水平的相应效果。
[0036] 图5 :0rafti P%菊糖的色谱图（箭头指示约2至10的DP范围）和该制剂对患 T2DM患者的FBG水平的相应效果。
[0037] 图6 :不同菊糖制剂对患T2DM患者的FBG水平的效果的比较。
[0038] 图7 :*基线FBG水平，**菊糖剂量增加，#12克/天菊糖附加。
[0039] 图8 :*基线FBG水平，**菊糖剂量增加，#12克/天菊糖附加。
[0040]图9 :菊糖治疗过程中和停止菊糖治疗之后，糖尿病前期受试者的FBG水平分布。 (f):市售菊糖（Cl) ;(§)菊糖（Orafti GR)，（€)停止菊糖治疗。
[0041] 图10 :在格列齐特单一疗法结合15克/天菊糖（Cl)的患者中菊糖对FBG水平的 延续效果；该图示出如先前在PCT公开WO 2011/146981的图2中示出的初始治疗研究（如 所标记的左部），其进一步延续超过24个月（如所标记的右部）。
[0042] 图11 :在用磺脲、格列本脲单一疗法结合15克/天CI治疗的患者中菊糖对FBG 水平的延续效果；该图示出超过61个月的延续治疗（如所标记的）并且是PCT公开WO 2011/146981的图3中示出的治疗研究的延续。
[0043] 图12 :示出菊糖与R)S(左）之间的关系以及scF〇S的化学结构（右）的示意图。
[0044] 图13 :0FP的一般制造工艺的示意图。

【具体实施方式】
[0045] 本发明部分基于如下发现，即不同菊糖制剂显示出与磺脲不同程度地协同，通过 在2型糖尿病（T2DM)患者治疗过程中实现有效协同作用所需的菊糖剂量来判断。本发明 涉及评估菊糖制剂优选食品级菊糖制剂的有用聚合度（DP)范围，以实现与磺脲在降低患 T2DM患者中FBG水平或使其正常化过程中的协同作用。
[0046] 低聚果糖（OF)由菊糖果聚糖的混合物组成，菊糖果聚糖各自包括末端葡萄糖分 子和依次连接的果糖分子。果糖基-葡萄糖连接是P-(2 - 1)并且果糖基-果糖连接是 运-(1 - 2)。结合的果糖部分的最大数目（或聚合度，即DP)取决于材料的来源。存在源于 植物、细菌和真菌的低聚果糖。植物果聚糖不超过 2〇〇DP，其中最常见的是菊苣（Chicory)， 具有约60的DP值上限。细菌果聚糖可具有高达1〇〇, 〇〇〇的DP。低聚果糖是作为天然菊 糖主要来自菊苣（Cichorium intybus)根部的线性果聚糖的部分水解的、纯化的提取物。 当源自菊苣时，天然菊糖通过连续的热水提取、脱矿化、脱色、活性炭处理、微滤及浓缩而纯 化，例如在实施例中进一步描述的。
[0047] 本文已经显示出包括一部分DP低于约25、且优选范围为约2至约23或约3至约 23、更优选约2至约10或约3至约10、甚至更优选约2至约5、特别是F2至F5或F3至F5 的菊糖制剂，很可能比具有更高DP值的菊糖制剂更好地与磺脲协同作用于降低FBG水平或 使其正常化。具有所需且有利DP值和/或具有限定的OF和FOS的菊糖可通过酶法处理 从合适的植物来源提取或从商业来源购买的菊糖而获得，例如在实施例中进一步描述的。 较低DP值菊糖（例如，DP低于约25和/或约2至 23或更低范围）可使用本领域中熟知 和确立的不同制造方法来制备，例如在实施例中进一步描述的。简单而言，例如，通过由从 蔗糖（G-F)开始的基础构建块合成菊糖并使用果糖基转移酶添加果糖分子（B 〇rnetl994) (1)或通过使从天然来源提取或从商业来源得到的菊糖部分酶法水解成较小的链长（De Leenheerl996) (2)。用于制备低DP菊糖特别是FOS的另外的方法提供于Csanadi和 Sisak2008(3)中。然后，将所得产物使用本领域中较好确立的技术进行纯化、灭菌和喷雾干 燥。
[0048] 本发明的菊糖制剂可与当前用于治疗T2DM的任何磺脲结合。先前的研究（PCT/ AU2011/000622)已经显示出在降低T2DM患者FBG水平或使其正常化过程中菊糖与磺脲诸 如格列齐特和格列本脲有效地协同。本研究表明菊糖与其他磺脲，诸如格列美脲、格列吡嗪 协同，从而进一步加强菊糖与任何磺脲协同的原始假设。因此，基于磺脲的化学结构和作用 模式（其可以是观察到的与菊糖协同作用的潜在机制），应当理解菊糖会与其他磺脲诸如 格列波脲、格列派特、格列喹酮、格列吡脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氨磺丁脲、美他己脲、氯 磺丙脲和乙酰苯磺酰环己脲协同。
[0049] 对患者施用的磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的量可以 变化，包括减少，这取决于患者对与菊糖制剂联合治疗的反应。这可使用任何本领域中已知 的用于监测FBG水平的标准方法实现。例如，FBG可在开始治疗之前测量，然后以所需的间 隔连续监测以确定患者对与菊糖制剂联合治疗的反应。如果需要的话，对所施用的磺脲和/ 或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的量进行调整对于执业医师而言是显而易 见的。
[0050] 可以对接受磺脲药剂和/或磺胺药剂和/或其衍生物和/或代谢物药剂，或其组 合药剂的患者在开始用药剂治疗时施用菊糖，并且只要患者用和/或磺胺和/或其衍生物， 或其组合治疗就持续施用，或者可以按调节血糖水平/使血糖水平正常化所需而间歇地施 用菊糖。在短期内可能看不到菊糖与和/或磺胺和/或其衍生物，或其组合的共同施用对 血糖水平的效果，因此可能需要将共同施用保持一段足以实现期望效果的时间，例如，超过 2至3个月，并且优选4至6个月。基于患者的病症、治疗的性质和反应，在注意到有益效果 之前可能需要较长时间的菊糖施用。当然，应当理解，只要患者需要治疗糖尿病和高血糖， 就可保持这样的共同施用。
[0051] 除有效用于治疗患T2DM患者之外，本发明的组合物还可用于治疗还没有被归为 糖尿病但仍然进行低水平磺脲治疗的高血糖受试者（即糖尿病前期），从而预防或延迟糖 尿病的发生。
[0052] 可以通过多种途径来施用本发明的组合物，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、 肌内、鞘内、腹膜内、鼻内和颊。根据既定的输送途径，优选将化合物配制为口服、可注射的 或局部（topical)的组合物。
[0053] 口服施用的组合物可以采用散装液体溶液或混悬液、或散装粉末等形式。例如，在 菊糖或其天然来源的情况下，组合物可以是食物补充剂的形式，例如可以在摄入之前简单 地添加至日常膳食中的粉末或混悬液。还可以采用鲜、千或半干的植物部分的形式，从而以 相似方式进行使用。
[0054] 本发明的作用剂或化合物可以制备成单独的组合物，以用于依次施用或同时施 用，或者可以以联合组合物/单位剂型配制在一起。应当理解，单独组合物也可以各自以单 位剂型配制。这些组合物可以与常规采用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起，置入到药物 组合物及其单位剂量形式中，并且这些形式可以采用为固体，例如片剂或填充式胶囊剂；或 者液体，例如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充有这些的胶囊剂，全部口服使用。
[0055] 适用于口服施用的液体形式可以包括具有缓冲剂、混悬剂和分散剂、着色剂、矫味 剂等的合适水性或非水性媒介物。固体形式可以包括，例如，任意以下成分或具有相似性质 的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例 如藻酸、Primogel、或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味 剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂。
[0056] 对于某些应用，组合物也可以是用于肠胃外（包括但不限于静脉内、皮下、肌内使 用）的无菌可注射溶液形式。这样的药物组合物及其单位剂型可以包括常规比例的成分， 有或没有额外的活性化合物或成分,且这样的单位剂型可以包含任意合适有效量的与将要 采用的预期每日、每周、每月或其他剂量范围相称的活性成分。可注射组合物通常基于可 注射的无菌盐水或磷酸缓冲盐水或其他领域内已知的可注射载体。
[0057] 各组合物的实际施用量通常由医生根据相关情况来确定，包括将要治疗的病症、 所选的给药途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状/病症的严 重度等等。
[0058] 上述用于口服施用或可注射组合物的组分仅仅是代表性的。可配制该组合物用于 施用。可使用本领域中已知的加工技术，以及已知的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形 剂。为了制备这样的制剂，将本文所述的包含活性成分的组合物，与药学上可接受的载体 或赋形剂混合，例如，通过与例如冻干粉、浆料、水溶液、或混悬液形式的生理学可接受的载 体、赋形剂或稳定剂混合（主要参见Remington' s Pharmaceutical Sciences，（4)和例如 参考文献（5)至（10)以及实施例）。
[0059]本发明的化合物还可以以缓释的形式施用或从缓释药物输送体系进行施用，以单 独剂型或以组合剂型。代表性缓释材料的描述还可以在Remj_ngt〇n' s Pharmaceutical Sciences并且例如参考文献（5)至（10)中包括的材料中找到。这样的施用还可经由推注 (bolus)施用、或经由可植入装置、或贴剂等而发生。
[0060]优选地，组合物以单位剂型呈现，以便于精确给药。术语"单位剂型，，是指适用作 人类受试者和其他哺乳动物（例如伴侣动物或饲养动物、或任何本文所述的其他动物）的 单一剂量的物理上分离的单元，每个单元含有预定量的活性材料，该预定量被计算为与合 适的药物赋形剂例如实施例中描述的那些联合产生期望的治疗效果。典型的单位剂型包括 预填充、预测量的液体组合物的安瓿或注射器或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、 胶囊剂、囊片剂、tapsule等。
[0061]本发明的单位剂型，诸如片剂或胶囊剂，可包括0. 5至约2g磺脲以及约5mg至约 50g菊糖，或如本文所述。然而，头际上，典型的剂型可包括约img至2mg擴脈和/或横胺 和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合，以及约500mg菊糖。在典型的治疗方案中，这意 味着服用约4个单位剂型，每天三次，以便实现期望的治疗效果（例如，降低血糖水平）。然 而，取决于菊糖的确切性质和其可压缩性（在片剂单位剂型的情况下），可使用较高量的 菊糖，例如，每剂型2000mg，或甚至更多，由此降低实现期望治疗效果所需服用的剂型的数 巨。
[0062] 在本发明的组合物中，尤其当它们为单位剂型时，菊糖还可用作为许多赋形剂之 一或者可以是制剂中唯一的赋形剂，由此同时起到活性剂和赋形剂的作用。
[0063] 还基于可添加到组合物中一种或多种额外物质的能力考虑了进一步的设计和内 含标准，从而经由例如可包括对制剂进行物理和/或化学调节的释放调节剂来促进或协同 组合物的剂量。物理调节可包括，例如，分散剂、气体生成物质、包括纳米颗粒的尺寸和结构 调节或选择。化学调节可包括，例如，pH调节剂、缓冲剂、共溶剂、聚合物、增塑剂。还可包括 代谢调节剂例如脂肪、蛋白质、碳水化合物、盐、矿物质、以及已知的影响GI (血糖指数）的 物质、药物结合位点的竞争剂、酶抑制剂、酶、激素等。
[0064] 纠正或调节擴脲的不利作用诸如血管攻击、胰腺耗损（pancreatic depletion)的 联合药物或物质，或维生素、矿物质或其他营养物质也可加入到本发明的组合物中，或在本 发明的方法或用途中进一步施用。
[0065] 现在将参考具体但非限制性的实施例来更加详细地说明本发明，实施例描述了具 体的组合物和使用方法。然而，应该理解的是，纳入对具体流程、组合物和方法的详细描述 仅仅是为了举例说明本发明。不应以任何方式将其理解成对上述发明构思的宽泛描述的限 制。
[0066] 实施例
[0067] 实施例1 :菊糖制剂的分析测试
[0068]通过 Austral ian Proteome Analy si s Faci I i ty (Research Park Drive, Macquarie University, Sydney, NSW, 2109, Australia)来进行菊糖制剂的分析，如 下文所简要描述的。
[0069] 标准品和样品详沭:
[0070] 为了方便，所有菊糖样品/制剂从商业来源购买。菊糖标准品购自Sigma Al drich(PN:I2255-10G，LNA99F7I25IV)，且分析了 四种不同的菊糖制剂，即 〇rafti HP、 Orafti GR、Orafti P95(均得自 〇rafti lnc_ ,Belgium)和市售的菊糖（Cl)(得自 Like Sugar, Inc. , Las Vegas, Nevada, USA)〇
[0071] 分析流稆：
[0072] 通过溶解于热MilliQ水并在使用前冷却至室温而以lmg/ml的浓度制备标准菊糖 溶液和四种菊糖制剂。每天新鲜制备每种溶液并在相同的条件下分析。在连续3天内进行 所有的样品和标准品。根据以下安排以3个单独的运行进行标准品和每个样品的分析： [00 73]在不同日子以lmg/ml新鲜制备标准品和菊糖样品。将菊糖溶剂（MilliQ水）用 作空白。仪器设定成按以下顺序运行样品：
[0074]标准品，空白，任意样品，空白，任意样品，空白，任意样品，空白，任意样品，空白， 任意样品，空白，标准品。
[0075] 仪器和方法
[0076]在具有脉冲安培检测的Dionex高效阴离子交换色谱系统（HPAEC-PAD)-(Dionex Pty Ltd，Lane Cove，Australia)上进行标准品和4种样品的分析。
[0077]方法:

【权利要求】
1. 一种用于治疗糖尿病的改进的协同组合物，其包括聚合度（DP)低于约25的菊糖以 及磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
2. 根据权利要求1所述的改进的协同组合物，其中菊糖具有约2至约23的DP。
3. 根据权利要求1所述的改进的协同组合物，其中菊糖具有约2至约10的DP。
4. 根据权利要求1所述的改进的协同组合物，其中菊糖具有约2至约5的DP。
5. 根据权利要求4所述的改进的协同组合物，其中菊糖包括F2至F5。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的改进的协同组合物，其中所述磺脲选自由格列 齐特、格列派特、格列本脲、格列吡嗪、格列波脲、格列美脲、格列喹酮、格列吡脲、妥拉磺脲、 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、美他己脲、氨磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲及其组合组成的组的物质， 或者其中所述磺胺选自磺胺甲噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺醋酰、磺胺多辛、二氯苯磺胺（DCP) 和多佐胺。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的改进的协同组合物，其中所述组合物包括一种 或多种赋形剂，并且其中所述一种或多种赋形剂中的至少一种是菊糖。
8. 根据权利要求1至6中任一项所述的改进的协同组合物，其中所述组合物包括菊糖 作为唯一的赋形剂。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的改进的协同组合物，其中所述组合物为单位剂 型。
10. 根据权利要求9所述的改进的协同组合物，其中所述单位剂型是片剂或胶囊剂。
11. 根据权利要求10所述的改进的协同组合物，其中所述片剂或胶囊剂包括约5mg至 约50g菊糖，或约100mg至约5000mg菊糖以及约0· 5mg至约2000mg、或约lmg至约15mg磺 脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
12. 根据权利要求10所述的改进的协同组合物，其中所述片剂或胶囊剂包括约500mg 至约2000mg菊糖以及约lmg至约500mg磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或 其组合。
13. -种预防性或治疗性治疗糖尿病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者施用DP 低于约25的菊糖以及磺脲或其衍生物和/或代谢物、或磺胺或其衍生物和/或代谢物。
14. 一种在接受磺脲抗糖尿病疗法的受试者中提高糖尿病磺脲治疗的功效的方法，包 括对所述受试者施用DP低于约25的菊糖。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所提高的功效导致对受试者施用的磺脲的减 少。
16. 根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中糖尿病是2型糖尿病。
17. -种治疗高血糖的方法，其包括以足以降低血糖浓度、调节血糖浓度或使血糖浓度 正常化的量和时间对需要这种治疗的受试者施用DP低于约25的菊糖以及磺脲和/或磺胺 和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
18. -种在用磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合治疗的受试者中 防止副作用或病症的发展、或减轻副作用或病症的方法，其中所述副作用或病症因磺脲和/ 或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的治疗而发生或加重，所述方法包括以足以 防止或减轻所述副作用或病症的量和时间对需要这种治疗的受试者施用DP低于约25的菊 糖。
19. 根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中菊糖具有约2至约23的DP。
20. 根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中菊糖具有约2至约10的DP。
21. 根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中菊糖具有约2至约5的DP。
22. 根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中菊糖包括F2至F5。
23. 根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述副作用选自低血糖、胃肠道 紊乱、疲劳、体重增加、厌腻和希望吃增甜食物、情绪低落和缺乏锻炼的欲望。
24. 根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述病症与糖尿病相关。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述病症选自心血管疾病、神经损伤、肾损伤、 眼损伤、足部损伤、皮肤和口部病症、低骨矿物密度以及阿耳茨海默病。
26. -种预防性或治疗性治疗糖尿病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者施用如 权利要求1至12中任一项所述的改进的协同组合物。
27. 根据权利要求14至26中任一项所述的方法，其中菊糖与磺脲和/或磺胺和/或其 衍生物和/或代谢物同时或按任何顺序依次施用。
【文档编号】A61K31/733GK104244958SQ201280067463
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2012年11月23日 优先权日:2011年11月23日
【发明者】N·N·戈格尼 申请人:澳星医疗私人有限公司