专利名称：含硝酸甘油的水基外用乳膏及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及稳定的均匀的硝酸甘油的水基外用乳膏。本发明的外用乳膏尤其可用于治疗勃起功能障碍和女性性欲缺乏。本发明的外用乳膏还可用于刺激糖尿病性神经病和/或其他微血管疾病患者的血液流向周围神经。此外，本发明的乳膏可用于刺激循环流动的血液流入受伤的组织。
本发明涉及外用乳膏，它可促进硝酸甘油透过阴茎和阴蒂的皮肤层和表皮层透皮释放硝酸甘油，以分别治疗男性勃起功能障碍和女性性欲缺乏。
本发明的乳膏可使血管活性药物快速渗入阴茎和阴蒂而很少不适感和在性伴侣之间转移。
本发明还涉及上述乳膏在治疗男性勃起功能障碍和女性性欲缺乏中的应用。此外，本发明还涉及上述外用乳膏的制备方法。
背景技术：
阳痿或性兴奋受抑是指男子不能达到足以成功地体验交媾的勃起质量。该阳痿的原因可以是原发的或继发的。原发性阳痿患者从未能达到令人满意地进行交媾所需的勃起。而继发性阳痿患者曾有能力过且常可达到交媾状态，但后来出现阳痿。
Kinsey氏的研究(Kinsey，A.C.，Porneroy，W.B.，and Martin，C.E.，SexualBehavior in the Human Male，W.B.Saunder，Philadelphia，1948)揭示，在35岁以下的男子中，阳痿的发病率较少。然而，随着所谓的“性解放”的到来，更多的该年龄组的男子似乎在寻求该疾病的治疗。Kindesy的统计数据表明，随着年龄的增长，勃起功能障碍的发病率在逐渐地增加，尤其是在45岁以后，当过了55岁后，发病率更快速地增加。到75岁时，接近55％的男子报告此类问题，而到80岁时，则为75％。然而，研究显示(The Sexual Experience，(Sadock，Kaplan，andFreeman，eds)，Williams and Wilkins，Baltimore，1976，Chapt.15.4.)，即使进入70和80岁年龄组，年龄也不是阳痿的必然原因。
勃起功能障碍几乎总是由躯体因素引起的。躯体因素包括全身疾病(例如，糖尿病(DM)〔最常见的〕、梅毒、酒精中毒、药物依赖性、垂体机能减退和甲状腺机能减退)；局部病症(例如，生殖器先天异常和炎症)；主动脉瘤和动脉粥样硬化等血管障碍(例如，勒里施氏综合征)；神经性障碍(例如，多发性硬化、脊髓损伤、伴有高催乳素症的垂体微腺瘤以及心血管意外)；药物如抗高血压药、镇静药、安定药和安非他明类以及外科手术如交感神经切除术等。前列腺切除手术和阉割产生不同的效果。通常经尿道的前列腺切除术不会引起阳痿，但在会阴前列腺切除术后几乎总会发生阳痿。The Merck Manual，16th edition，(Berkow，R.，ed.)，Merck Research Laboratories，Rahway，NJ，1992，Chapt.139。
包括阴道的异常恐惧、性罪恶感、对不正当性关系的恐惧或压抑在内的心理因素是约20％的勃起功能障碍病例的病因。
迄今为止，对勃起功能障碍的药物治疗主要是海绵窦内注射各种平滑肌松弛剂。多年来，将平滑肌松弛剂如罂粟碱和/或前列腺素E1单独或与酚妥拉明组合的自我注射已被成功地用于阳痿的治疗。然而，已有报道，它有许多副作用，许多患者由于各种理由，主要是由于缺乏自发性以及由于不适感和有时由该技术引起的病理性副作用而停止使用自我注射法。结果，非侵入式治疗方法似乎令人产生兴趣。
为此，许多研究者已开始使用由硝酸甘油组成的软膏或贴膏形式的制剂。在Meyhoff氏等的研究(Meyhoff，H.，Rosenkilde，P.，and Bodker，A.I.，Brit.J.Urol.，Vol.68.pp.89-90(1992))中，硝酸甘油软膏显示良好的评价结果，在先前的Claes氏和Baert氏的研究(Owen，J.A.，et al.，J. Urol.，Vol.141，pp.546-548，(1989))中，硝酸甘油软膏显示肯定结果。但上述两制剂均存在下述一个或多个缺点。达到勃起所需的时间大幅变化，潜伏期为1-2小时。结果，任何自发的想法均无效。上述两制剂主要使用亲脂性物质，如凡士林和/或含水羊毛脂作为硝酸甘油的基质。这些物质不仅导致硝酸甘油向阴茎组织释放的速度非常慢，而且还使油性残留物留在阴茎上，这样，该残留物中含有的硝酸甘油就容易通过阴道粘膜而转移至伴侣。使用这些制剂的另一缺点是，当在阴茎上施用这些制剂时，会有强烈的灼烧感产生。
就不同的问题而论，目前尚无治疗女性性兴奋受抑症(即，性欲缺乏或性兴奋障碍)患者的药物和/或可行的治疗方法，虽然在男性和女性外生殖器之间存在某些生理学和解剖学上的类似。
在正常的男子或女子中，存在一连串生理学上的性反应。Sadock氏等在Sadock，Kaplan，and Freeman，Eds.，The Sexual Experience，Williams and Wilkins，Baltimore，(1976)，Chapt.3.中对此作了描述。这些性兴奋的程度由四个各伴有独特的生理变化的不连续的阶段组成。这些阶段在生理上可理解为血管充血和肌强直(肿胀)程度的提高以及随后的作为性高潮结果的该血管活力和肌肉紧张感的快速释放(退肿)。
若阴蒂由于任何方面的原因而未充血，则不能达到性高潮。有该陈述的妇女可诊断为具有性兴奋障碍。该疾病可更准确地定义为持续性地或复发性地不能达到或保持性兴奋的润滑-膨胀反应，直到性活动完毕。尽管有中心范围、强度和延续时间适当的刺激，但仍发生这种抑制。疾病可以是原发的，或更经常的是继发的，并限于伴侣。心理获得性因素，例如，婚姻不合(约80％的病例)、压抑和紧张的生活状况引起大多数的继发性功能障碍病例；对生殖器构造和功能，尤其是对阴蒂功能和有效的兴奋模式和技术的无知是普遍存在的。将性与罪孽联系以及将性快感与罪过联系可能是终身的。对不正当性关系的恐惧也起了作用。
躯体上的原因包括局部疾病(例如，子宫内膜异位、膀胱炎、阴道炎)；全身疾病(例如，甲状腺机能减退、糖尿病(DM)-虽然其对男子的影响更大)；中枢神经系统疾病的外周表现(例如，多发性硬化)；肌肉疾病(例如，肌营养障碍)；药物(例如，口服避孕药、抗高血压药、安定药具有不定的作用)；和切除手术(例如，子宫切除术、乳房切除术，它们对女子的性自我形象具有负面影响)。
除了总人群中的这些妇女之外，最近的出版物强调了老年女性人群(Osburn，M.，Brit.Med.J.，Vol.296，pp.959-962，(1988))，绝经后的妇女和作过子宫切除术的老年妇女中存在的这些问题(The American College of Obstetricians，Gynecologists Office Practice and Practice Management Sexuality and SexualDysfunction，American College of Obstetricians and Gynecologists，Chapter 10(1986))。此外，这些受到II型糖尿病折磨的妇女显得更经常遇到包括性欲缺乏在内的性问题(Schreiner，et al.，“Diagnosing and Treating the Sexual Problems ofDiabetic Women”in Clinical Diabetes，Vol6，pp.121-136(1988))。
虽然对于妇女不能达到性高潮有许多解释，本发明的一个方面针对性反应周期的第1阶段，即兴奋阶段。由于女性阴蒂及其相关结构在解剖学和胚胎学上均与男性阴茎相似，下述假定在医学上是正确的阴蒂应(并会)在反应周期的兴奋阶段以同样的方式反应。
阴蒂和阴茎均具有海绵体、解剖学上的茎，并均可勃起。因此，由于通过注射或透皮方法给男性导入血管活性药物可使阳痿的男子产生令人满意的勃起，可以断定，同样的方法将在治疗陈述说性兴奋受抑的妇女时同样有效。然而，通过皮下注射导入血管扩张剂或其他血管活性药物将是不可行的和危险的。
而且，由于阴蒂比其男性相对物更小，其真皮层(striatum cornium)更薄且对触觉刺激更敏感，因此，任何含血管扩张剂的局部透皮制剂必须符合这些特征。
发明概述本发明提供稳定的均匀的含硝酸甘油的水基乳膏。本发明克服了硝酸甘油从水基组合物中沉淀出来的问题。
本发明组合物尤其可用于治疗勃起功能障碍或女性性欲缺乏患者。此组合物显示改善了的安全性，从而使灼烧感、头痛和转移至伴侣的可能性减少。而且，由本发明组合物产生的污秽和施用后的残留物减少，从而改善了“感受”。此外，与先前公开的外用制剂相比，此组合物的作用更快。
本发明组合物还可用于刺激糖尿病性神经病等微血管疾病患者的血液流向周围神经。而且，本发明组合物可用于刺激循环流动的血液流向受伤的组织，如创口或外科切口。
由本发明得到的结果和性能是由于对成分和它们的相对量的明智选择。更具体地说，本发明的外用乳膏含A)约0.1-3重量％的硝酸甘油；B)约5-24重量％的渗透促进剂；C)约60-90重量％的水；D)约0.5-3重量％的增稠剂；和E)约0.4-2重量％的乳化剂。
此外，本发明还涉及治疗勃起功能障碍或女性性欲缺乏患者的方法。该方法包含在患者的生殖器部位局部施用有效量的上述公开的外用乳膏。
本发明的另一方面涉及在患者的患部局部施用有效量的上述公开的外用乳膏以治疗微血管疾病的患者。本发明的又一方面涉及在患者的创口或外科切口的附近或之内的部位局部施用有效量的上述公开的外用乳膏以治疗受伤或接受了外科切开术的患者。
本发明的还有一个方面涉及制备上述公开的外用乳膏。该方法包括将增稠剂与约80-90％的水混合并加热，制成第一溶液。将乳化剂、约15-85％的渗透促进剂和剩余部分的水混合并加热，制成第二溶液。然后，将第一溶液和第二溶液混合，制成乳膏基质。将硝酸甘油、剩余部分的渗透促进剂和乳膏基质混合，制成所需的外用乳膏。本发明的各种最佳实施方式本发明的稳定的均匀的水基外用乳膏含作为血管扩张剂的硝酸甘油。乳膏中的硝酸甘油的量约为0.1-3重量％，最好约为0.1-1重量％。
此外，乳膏含约5-24重量％，最好约为8-13重量％的渗透促进剂。
在本发明中优选使用的渗透促进剂是丙二醇、丙三醇、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯和月桂氮酮。
本发明的外用乳膏必须含约60-90重量％，最好为约75-88重量％的水。
本发明的乳膏还含约0.5-3重量％，最好约为1.1-2重量％的增稠剂。在本发明中优选使用的增稠剂是甲基纤维素、聚乙二醇和丙烯酸聚合物。当中和后，B.F.Goodrich公司生产的Carbopol 934P和Carbopol 940是合适的丙烯酸聚合物。优选的聚乙二醇是聚乙二醇8000。优选的甲基纤维素是甲基纤维素4000。
乳膏还含约0.4-2重量％，最好约为0.4-1重量％的乳化剂。乳化剂最好是非离子型表面活性剂。典型的非离子型表面活性剂包括聚山梨酸酯，它是山梨醇的部分酯与其一或二酐的混合物，通常与约20摩尔的环氧乙烷缩合；聚乙氧基化烷基醚和酯，其中，烷基链可以是饱和的、不饱和的、支链或直链的；聚乙氧基化烷基酚，其中，疏水性基团一般是辛基或壬基酚；和泊洛沙姆，即聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其中，聚氧丙烯链担当疏水性部分。
一些市售的非离子型表面活性剂是Brij 99、Brij 78、硬脂酸-40-聚烃氧基酯和polysorbate 80(多乙氧基醚)。Brij 99和Brij 78是聚乙二醇脂肪醇醚。硬脂酸-40-聚烃氧基酯是聚氧乙烯的一硬脂酸酯和二硬脂酸酯与游离的聚氧乙烯的混合物。Polysorbate80是聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯。
本发明组合物的pH值最好约为6.5-9.0。视需要，可添加烷基乙醇胺和/或合适的缓冲液系统如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液等来调节pH值。
本发明组合物可视需要，含辅助成分，如调味剂、香料、防腐剂和/或着色剂。若添加时，其添加量通常约为0.05-0.30％。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯(甲基PABA)、对羟基苯甲酸丙酯(丙基PABA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。
本发明组合物还可视需要，含约0.01-4重量％的少量的局部麻醉剂。典型的麻醉剂包括利多卡因盐酸盐和地布卡因。
本发明的外用乳膏最好用下述方法制备将增稠剂与约80-90％的水混合并加热至约45-75℃的温度，制成第一溶液。将乳化剂、约15-85％的渗透促进剂和剩余部分的水混合并加热至约35-70℃的温度，制成第二溶液。然后，将第一溶液和第二溶液在较低的温度，最好在约50℃以下混合，制成乳膏基质。将硝酸甘油、剩余部分的渗透促进剂、辅助成分和乳膏基料混合，制成所需的外用乳膏。
为治疗阳痿和性欲缺乏，将乳膏涂敷在阴茎的茎部和龟头或阴蒂上，并摩擦直至吸收完全。本发明的量在约0.1-10g，最好在约0.1-3g之间，足以引起血管扩张和勃起。治疗勃起功能障碍的最优选的量约为0.2-5g，治疗女性性欲缺乏的最优选的量约为0.1-1g。本发明可和或不和性欲刺激品同时使用。组合物的理想剂量应由本领域的技术人员如医师或性医学家根据各患者的情况确定。
本发明在治疗阳痿和性欲缺乏问题中的应用远优于迄今提出的其他方法。它是非侵入式的，它提供的治疗可无需性伴侣意识到。它仅使用已被管理此类事物的管理机构批准用于人的成分。它不使用尚未允许在此类用途上使用的二甲亚砜等渗透促进剂。本发明的乳膏在较短时间内(约5-15分钟)起作用。此外，考虑到本发明组合物的长时间持续能力，它不象现有的一些制剂那样需要血管收缩剂。本发明乳膏在阴茎或阴蒂或周围引起血管扩张，并产生勃起，其作用持续15分钟至2小时。
本发明乳膏用快速吸收的含水基质配制，因此，若有活性成分转移至性伴侣的话，则其量也是很少的。
本发明组合物除可促进血管活性药物渗入真皮层及其相关结构外，还可用于刺激糖尿病性神经病等微血管疾病患者的血液流向周围神经。此类疾病患者的血小板机能显示包括血和血浆粘度增加、红细胞聚集性和粘附性增加等异常，从而导致红细胞在毛细血管中的速率减少。毛细血管淤沉和停滞的发作结果，最终将导致局部缺氧。因此，在他们的患部的皮肤上局部施用本发明组合物后，这些患者将从随后产生的血管扩张作用中受益。为了这些用途，可在精选的制剂中掺入局部收敛剂、抗氧化剂、抗真菌剂和/或保湿成分。微血管疾病的治疗量约为1-3g组合物。
此外，本发明可用于刺激循环流动的血液流向受伤的组织。流向这些组织的血液的增加(或正常流量的保持)将确保自然痊愈因素的存在。本发明的此特性对受到外伤、擦伤和/或作过外科切开手术的患者具有相当的益处。为了这些用途，可在精选的制剂中掺入抗生素和/或局部麻醉剂。刺激循环流动的血液流向受伤组织的使用量最好约为0.2-1g组合物。
下述非限制性实施例将进一步说明本发明的组合物和剂型。这些组合物可用上述公开的方法加以制备，除非另有说明。实施例1 实施例2水 82.60％ 水 70.75％硝酸甘油1.50硝酸甘油 1.00丙二醇 3.00丙二醇15.00丙三醇 5.00丙三醇5.00棕榈酸异丙酯1.00月桂氮酮1.50聚乙二醇80000.50棕榈酸异丙酯 1.00Carbopol940 1.50甲基纤维素1.80硬脂酸-40-聚烃氧基酯0.50Carbomer934P 1.05Brij78 1.00Brij781.50三乙醇胺2.00三乙醇胺 1.00硼酸钠 0.30硼酸钠0.25丁基化羟基甲苯 0.02丁基化羟基甲苯0.05对羟基苯甲酸甲酯0.02对羟基苯甲酸甲酯 0.05调味剂 0.04对羟基苯甲酸丙酯 0.05实施例3 实施例4水 83.00％ 水 83.00％硝酸甘油 0.50硝酸甘油1.50丙二醇 5.00丙二醇 5.00丙三醇 3.00丙三醇 3.00肉豆蔻酸异丙酯 1.00月桂氮酮 1.00Carbopol 934P1.10Carbomer 934P 0.80葡萄子油 0.50轻矿物油0.50可可脂 1.00甲基纤维素 1.00Brij99 2.00Brij99 1.50三乙醇胺 2.00三乙醇胺1.50磷酸钾 0.83磷酸二钠1.00对羟基苯甲酸甲酯 0.02对羟基苯甲酸甲酯0.02对羟基苯甲酸丙酯 0.02对羟基苯甲酸丙酯0.02调味剂 0.02香料0.02调味剂 0.14实施例5 实施例6水 86.00％ 水 84.46％硝酸甘油 0.75硝酸甘油 1.00丙二醇 6.75丙二醇9.00棕榈酸异丙酯 2.00棕榈酸异丙酯 2.00甲基纤维素4000 0.40Carbopol934P 0.70Carbopol 934P0.70甲基纤维素0.40聚乙二醇8000 0.50聚乙二醇8000 0.50Brij99 1.00Brij990.50硬脂酸-40-聚烃氧基酯 0.50三乙醇胺 1.20三乙醇胺 1.00硼酸钠0.20硼酸钠 0.20对羟基苯甲酸甲酯 0.02对羟基苯甲酸甲酯 0.02对羟基苯甲酸丙酯 0.02对羟基苯甲酸丙酯 0.02丁基化羟基甲苯0.02香料 0.14香料 0.15着色剂 0.02着色剂0.02实施例7 实施例8水 84.46％ 水 81.47％硝酸甘油 0.20硝酸甘油 0.75丙二醇 9.80地布卡因 2.00棕榈酸异丙酯 2.00丙二醇 9.25Carbopol934P 0.70棕榈酸异丙酯 3.00甲基纤维素4000 0.40Carbopol930P 0.50聚乙二醇8000 0.50甲基纤维素4000 0.40Brij99 0.50聚乙二醇8000 0.50三乙醇胺 1.20Brij99 0.50硼酸钠 0.20三乙醇胺 1.20对羟基苯甲酸甲酯 0.02硼酸钠 0.20对羟基苯甲酸丙酯 0.02对羟基苯甲酸甲酯 0.02丁基化羟基甲苯 0.02对羟基苯甲酸丙酯 0.02香料 0.15丁基化羟基甲苯 0.02着色剂 0.03香料 0.15着色剂 0.02实施例9水 80.27％硝酸甘油 1.00利多卡因 4.00丙二醇 9.00棕榈酸异丙酯 2.00Carbopol934P 0.70甲基纤维素4000 0.40聚乙二醇8000 0.50Brij99 0.50三乙醇胺 1.20硼酸钠 0.20对羟基苯甲酸甲酯 0.02对羟基苯甲酸丙酯 0.02丁基化羟基甲苯 0.02香料 0.15着色剂 0.0权利要求
1.稳定的均匀的水基外用乳膏，包含a)约0.1-3重量％的硝酸甘油；b)约5-24重量％的渗透促进剂；c)约60-90重量％的水；d)约0.5-3重量％的增稠剂；和e)约0.4-2重量％的乳化剂。
2.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，所述硝酸甘油的量约为0.1-1重量％。
3.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，所述渗透促进剂的量约为8-13重量％。
4.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，所述渗透促进剂是选自丙二醇、丙三醇、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮酮和它们的混合物中的至少一种。
5.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，水的量约为75-88重量％。
6.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，所述增稠剂的量约为1.1-2重量％。
7.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，所述增稠剂是选自甲基纤维素、聚乙二醇、丙烯酸聚合物和它们的混合物中的至少一种。
8.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，所述乳化剂的量约为0.4-1重量％。
9.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，所述乳化剂是非离子型表面活性剂。
10.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，所述乳化剂是选自聚乙二醇醇醚、聚氧乙烯酸酯和山梨醇或它们的酐的部分酯以及它们的混合物中的至少一种。
11.如权利要求1所述的乳膏，其特征在于，其pH约为6.0-8.0。
12.如权利要求11所述的乳膏，其特征在于，含烷基乙醇胺或缓冲液或它们两者。
13.如权利要求11所述的乳膏，其特征在于，含选自调味剂、香料、防腐剂、着色剂、局部麻醉剂和它们的混合物中的至少一种。
14.治疗男性勃起功能障碍患者的方法，包括在该患者的阴茎部位局部施用有效量的权利要求1所述的外用乳膏。
15.如权利要求14所述的治疗勃起功能障碍患者的方法，其特征在于，施用约0.2-3g的所述乳膏。
16.治疗女性性欲缺乏患者的方法，包括在该患者的阴道部位局部施用有效量的权利要求1所述的外用乳膏。
17.如权利要求16所述的治疗性欲缺乏患者的方法，其特征在于，施用约0.1-1.0g的所述乳膏。
18.治疗微血管疾病患者的方法，包括在该患者的患部局部施用有效量的权利要求1所述的外用乳膏。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述微血管疾病是周围神经病。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，包括施用约1-3g的所述乳膏。
21.治疗受外伤的或接受了外科切开手术的患者的方法，包括在该患者的所述伤口或切口的附近部位局部施用有效量的权利要求1所述的外用乳膏。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于包括施用约0.2-1g的所述乳膏。
23.制备权利要求1所述的外用乳膏的方法，包括将上述增稠剂与约80-90％的水混合并加热，制成第一溶液；将上述乳化剂、约15-85％的上述渗透促进剂和上述水的剩余部分混合并加热，制成第二溶液；将上述第一溶液和第二溶液混合，制成乳膏基质；和将上述硝酸甘油、上述渗透促进剂的剩余部分和乳膏基质混合，得到上述外用乳膏。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，将上述第一溶液和第二溶液在约50℃或更低的温度混合。
全文摘要
提供一种稳定的均匀的含硝酸甘油、渗透促进剂、水、增稠剂和乳化剂的水基外用乳膏。还提供制备该乳膏的方法以及该乳膏在治疗男性勃起功能障碍或女性性欲缺乏方面的应用。本发明还涉及治疗微血管疾病或组织损伤的患者的方法。
文档编号A61K47/10GK1177294SQ96192273
公开日1998年3月25日 申请日期1996年3月5日 优先权日1995年3月6日
发明者迈克尔·P·阿兰 申请人:国际医疗创新股份有限公司