二丙酸氯地米松计定剂量吸入器的制作方法

专利名称：二丙酸氯地米松计定剂量吸入器的制作方法
背景技术：
治疗有关呼吸及鼻腔不适的药物常常配制成气雾剂通过口腔，鼻腔给药。一种广泛采用的配制这样的气雾剂药物的方法包括配制一种充分破碎的药物粉末与一种称为抛射剂的液化气体的混悬液。混悬液装在密封容器中，容器可以承受维持抛射剂呈液态所需的压力。混悬液通过触发与容器相配用的定量阀被施放出去。
定量阀可以被设计为每次触发始终喷出固定量的、预先设定的药物制剂。当混悬液被抛射剂的高蒸气压从容器中通过定剂量阀射出时，抛射剂迅速气化，留下所配制药物的非常微小的粒子形成的迅速移动的云。粒子云通过一种引导装置例如一个圆筒或一个底部开口的圆锥体直接被病人吸入鼻腔或口腔中。与气雾剂定量阀触发同时，病人将药物粒子吸入肺或鼻腔中。这种给药系统叫做“计定剂量吸入器”(MDI’S)。关于这种治疗方式的总体背景，可参见Peter Byron，Respiratory DrugDelivery CRC Press，Boca Raton，FL(1990)。
身体衰弱以及在某些情况下，甚至有生命危险的病人经常依赖MDI’S传送药物来迅速缓解呼吸疾病。所以前述传送给病人的气雾剂药物剂量必须与制造商确认的说明书相一致并符合FDA及其它管理机构的要求。即容器中的每个剂量必须在相近的公差范围内是一致的。
一些气雾剂药物有附着于内表面的倾向，即MDI容器、阀门和阀盖的壁。这会导致病人每次触发MDI所得到的药物的量显著低于处方药量。对于氢氟烷烃(也简称为“碳氟化合物”抛射剂系统，例如，P134a和P227，近年发展起来用以取代碳氯氟化合物如P11，P114与P12)，这个问题尤其严重。
我们发现，当MDI’s容器内壁用一种氟碳聚合物涂覆时，药物在容器壁的吸附与沉着可显著减少或者基本消除，这样就保证了MDI以气雾剂形式传送药物的一致性。
发明概述一种定剂量吸入器的部分或全部金属内表面用一种或多种氟碳聚合物、任意地配入一种或多种非氟碳聚合物进行涂敷，用来施放一种吸入药物制剂，该制剂中包括二丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)或者它的一种生理可接受的溶剂化物，一种碳氟化合物抛射剂，任意地配入一种或多种其它药理活性剂或者一种或多种赋形剂。发明详述“定剂量吸入器”或者“MDI”有一种装置包括一个容器，一个盖住容器口的弯边的盖，一个装在缩口盖上的药物定量阀。“MDI系统”还带有一个配用的引导装置。“MDI容器”是一个不带有阀门和阀盖的容器。“药物定量阀”或者“MDI阀门”是一个阀门及其相关结构，使MDI每次触发射出依照药物处方预定的药量。引导装置可以包括，例如，一个阀门的触发装置和一个筒形物或者类圆锥形通道，通过它药物制剂可以由充满的MDI容器经由MDI阀门射入病人的口腔、鼻腔中、例如，一个喇叭状触发器。典型的MDI各部件相关性示于美国专利5,261,538，在此引入作为作为参考。
U.S.专利号3,312,590，在此引入作为参考，介绍一种甾体抗炎化合物，其化学名称为9-氯-11D，17，21-三羟基-16fi-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯，正式品名为“二丙酸氯地米松”。二丙酸氯地米松气雾剂已被药学组织接受做为治疗哮喘的有效药物并以商标“Beclovent”，“Becotide”和“Beconase”被投放市场。
“药物制剂”是二丙酸氯地米松(或它的一种生理可接受溶剂化物)任意地与一种或多种其它药理活性剂例如其它抗炎药物，镇痛剂或者其它呼吸系统药物共同混合，任意地包含一种或多种赋形剂。此处的“赋形剂”是一种几乎或完全没有药物活性的化学试剂(对所用的量)但是可以改善药物制剂或MDI系统的性能。例如，赋形剂包括但并不仅仅局限表面活性剂，防腐剂，调味剂，抗氧化剂、粘合剂，及共溶剂，例如，乙醇和乙醚。
适用的表面活性剂可由文献中查知，例如，欧洲专利申请号0327777中公布的表面活性剂。适合的表面活性剂用量为药物重量的0.0001％～50％重量比，特别是0.05～5％重量比。一种特别有用的表面活性剂是1，2-二[7-(F-己基)己酰]-丙三基(glycero)-3-二氧磷基-N，N，N-三甲基乙醇胺，也叫做3，5，9-三氧杂-4-磷杂二十二烷基-1-铵，17，17，18，18，19，19，20，20，21，21，22，22，22-十三氟-7-[(8，8，9，9，10，10，11，11，12，12，13，13，13-十三氟-1-氧代十三烷基)氧]-4-羟基-N，N，N-三甲基-10-氧代-4-氧化物，内盐。
一种常用的共溶剂例如C2-6脂肪醇和多元醇如乙醇、异丙醇如丙二醇并优选的是乙醇，可以所需量包括在药物制剂中，或者作为单一的赋形剂或者与其它赋形剂例如表面活性剂一起使用。药物制剂中可适当地包括一种极性共溶剂其占所用抛射剂量的0.01～5％w/w例如乙醇，优选的是0.1～5％w/w例如0.1～1％w/w。
本领域技术人员可以理解，本发明所用的药物制剂，如果合适，可以包括二丙酸氯地米松(或它的一种生理可接受溶剂化物)与一种或多种其它药理活性剂共同混合。这样的药物可以从任何适用于吸入治疗方式的药物中选取。适用的药物可以这样选自，例如，镇痛剂，例如，可待因、二氢吗啡，麦角铵，芬太尼或吗啡；抗心绞痛药物，例如，地尔硫；抗过敏药；例如，色甘酸钠，酮替芬或里多酸；抗感染药；例如，头孢菌素，青霉素，链霉素，磺胺类药物，四环素和戊双眯；抗组织胺药，例如，吡噻胺，抗炎药，例如，fluticasone(例如丙酸盐、脂)氟乐松，丁地去炎松，tipredane或去炎舒松；镇咳药，例如，那可丁；支气管扩张剂，例如，沙丁胺醇，沙美特罗，麻黄碱，肾上腺素，非诺特罗，福摩特罗，异丙肾上腺素，奥西那林，去氧肾上腺素，苄基丙醇铵，pirbuterol，瑞普特罗，利米特罗，叔丁喘宁，isoetharine，妥布特罗，奥西那林或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿药，例如，阿米洛利；抗胆碱药，例如，ipratropium，阿托品或奥美铵；激素类药物，例如，可的松，氢化可的松或氢化泼尼松；黄嘌呤类药物，例如氨茶碱，胆茶碱，赖氨酸茶碱或茶碱；和治疗用蛋白质和多肽，例如，胰岛素或高血糖素。
本领域的技术人员会很清楚，如果合适，这些药物可以其盐(例如碱金属盐或铵盐或者酸加成盐)或者以其酯(例如低级烷基酯)或者其溶剂化合物(例如水合物)形式使用，以便使药物活性和/或者药物稳定性最佳化和/或者使药物在抛射剂中的溶解度降至到最低。
特别优选的药物制剂包括二丙酸氯地米松(或者它的一种生理可接受溶剂化物)与一种支气管扩张剂例如舒喘灵(例如用作游离碱或者硫酸盐)或者沙美特罗(例如用作黄嘌呤盐)共同混合。
此处所指“抛射剂”是一种药理上的惰性液体，它的沸点从大约室温(25℃) ～大约-25℃，室温状态下，抛射剂单独或共同混合呈高蒸气压状态。MDI系统触发时，WDI中的抛射剂所形成的高气压使药物制剂的一定量从定剂量阀射出，然后抛射剂迅速气化使药物粒子分散。本发明所用的抛射剂是低佛点碳氟化合物；特别是1，1，1，2-四氟乙烷，又名“抛射剂134a”或者“P134a”和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，又名“抛射剂227”或者“P227”。
本发明中所用的药物制剂可以不含有或者基本上不含有药物赋形剂例如表面活性剂和共溶剂等。这样的药物制剂是有好处的，因为和含有赋形剂的药物制剂相比，它们基本上没有味道和气味，更少刺激性和毒性。这样，一个优选的药物制剂基本上包括二丙酸氯地米松(或者其一种生理可接受的溶剂化物)、任意地与一种或多种其它药理活性剂特别是舒喘灵(或者其一种生理可接受盐)和一种碳氟化合物抛射剂共同混合。优选的抛射剂是1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七氟-n-丙烷或者它们的混合物，特别是1，1，1，2-四氟乙烷。
最常用的MDI容器和阀盖是由铝或者一种铝合金制成的，但是也可采用不受药物制剂影响的其它金属，例如不锈钢，一种铜合金，或者锡板。MDI容器也可由玻璃或塑料制成。但是本发明中优选的MDI容器是由铝或其一种铝合金制成的。增强铝或者铝合金材料的MDI容器是有利的。这种增强的MDI容器可以耐受特殊压力的涂敷与固化条件，例如，某种碳氟聚合物所需的特殊高温。高温下致畸倾向减弱的增强MDI容器包括含有侧壁和一种加厚的底的MDI容器和含有基本呈椭圆形的底(它增加了容器侧壁和底的角度)、而不是标准MDI容器的半球形底的MDI容器。具有椭圆形底的MDI容器给涂敷提供了更多的便利条件。
构成药物定量阀的部件通常由不锈钢，一种无药理活性和耐受抛射剂的聚合物，例如缩醛、聚酰胺(例如，Nylon)，聚碳酸脂，聚脂，碳氟聚合物(例如，Teflon)或者这些物质的混合物制成的。另外，阀门中或周围装有由各种材料(例如丁腈橡胶，聚氨基甲酸乙酯，乙酰树脂碳氟聚合物)制成的密封圈和“O”形环，或者其它弹性材料。
本发明中所用的碳氟聚合物包括由一种或多种以下单体聚合的碳氟聚合物多倍体，单体包括四氟乙烯(PTFE)，氟代乙烯基丙烯(FEP)，全氟烷氧基烷烃(PFA)，乙烯基四氟乙烯(ETFE)，氟化亚乙烯(PVDF)，和氯化乙烯基四氟乙烯。优选的氟代聚合物有着相对高的氟碳比，例如全碳氟聚合物例如PTFE，PFA，和FEP。
氟代聚合物可与无氟聚合物掺配，例如聚酰胺，聚亚酰胺，聚醚砜，聚苯硫化物和氨甲醛热固性树脂。这些添加的聚合物增强了涂敷于容器壁的聚合物的粘着力。优选的聚合物掺配物是PTFE/FEP/聚酰胺酰亚胺，PTFE/聚醚砜(PES)和FEP-苯并胍胺。
特别优选的涂料是纯的PFA，FEP和PTFE与聚醚砜(PES)的掺配物。
碳氟聚合物的市场流通商标是例如Teflon，Tefzel，Halar，Hostaflon，Polyflon，和Neoflon。聚合物的类别包括FEP DuPont856-200，PFA DuPont 857-200，PTFE-PES DuPont 3200-100，PTFE-FEP聚酰胺酰亚胺DuPont 856 P23485，FEP粉末DuPont 532和PFA Hoechst6900n。涂层的厚度是大约1μm-大约1mm。适合的涂层厚度是大约1μm～大约100μm，例如1μm～25μm。涂层可以采用一层或多层涂敷。
用于本发明中的碳氟聚合物优选地涂敷在金属制的MDI容器上，尤其是铝制或其一种合金所制的MDI容器。
特制的(例如微粉化的)药物的粒径应使基本上所有的药物依照气雾剂的给药方法被吸入肺中，这样药物的粒径应小于100μm，理想的应小于几个μm，尤其是，在1～10μm之间，例如1～5μm。
最后的气雾剂制剂中的药物相对于制剂总量的比理想地为0.005～10％的重量比，特别是0.005～5％的重量比，尤其是0.01～1.0％的重量比。
本发明的另一方面是定剂量吸入器，其部分或全部金属内表面用一种或多种碳氟聚合物。任意地与一种或多种氟聚合物共同涂敷，用来分散一种吸入药物制剂，制剂包括二丙酸氯地米松和一种碳氟化合物抛射剂、任意地与一种或多种其它药理活性剂和一种或多种赋形剂混合。
本发明中的定剂量吸入器中所用的一种特殊的制剂包括(a)二丙酸氯地米松一水合物，所有一水合物的粒径基本上小于20μm；
(b)除该一水合物的结晶水的水分外制剂至少含占制剂重量0.015％的水分和(c)一种碳氟化合物抛射剂。
这样气雾剂制剂理想地含有至少占制剂重量0.015％(例如，0.015～0.1％)的水分(除去二丙酸氯地米松一水合物所带结晶水的水分外)，优选地至少为0.02％，例如占重量0.025％或更多的水分。本发明中优选的制剂中，除二丙酸氯地米松一水合物所带结晶水的水分外，含有至少0.026％，例如占重量0.026～0.08％的水分。任意地，制剂中可含有适当量的共溶剂例如乙醇。制剂中可适当地含有占抛射剂0.05％～3.0％w/w的一种常用的共溶剂例如乙醇。优选的碳氟化合物抛射剂是1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七氟-n-丙烷或者它们的混合物，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷。
用于本发明中的更进一步的药物制剂中不含有或基本上不含有表面活性剂。这样，更进一步的不含有表面活性剂的制剂中包括或基本上由二丙酸氯地米松或者其一种生理上可接受的溶剂化物，任意地与一种或多种其它的药理活性剂结合使用，一种碳氟化合物抛射剂和占抛射剂0.01～0.05％w/w的一种极性共溶剂例如乙醇共同混合。优选的抛射剂是1，1，1，2-四氟乙烷或者，1，1，1，2，3，3，3-七氟-n-丙烷，尽管也可使用它们的混合物。
本发明的更进一方面是MDI，其部分或基本上全部内表面例如金属表面具有PFA或者FEP，或者掺配的碳氟聚合物树脂系统例如PTFE-PES涂层，带有或者不带有聚酰胺酰亚胺或者聚醚砜的适当涂层，用来施放上述提及的药物制剂。优选的MDI容器是由铝或其一种合金制成的。
MDI容器可依照金属涂敷领域的方法来涂敷。例如，一种金属，例如铝或不锈钢，在被压制或拉伸成容器状之前，可以先被预涂成盘管(筒)料并熟化。这种方法适用于大量生产，原因有二。首先，盘管料涂敷领域已十分发达并有数家制造商可以提供高标准均匀性的金属旋管料并有着很广的厚度范围。其次，预涂料可以基本上按照与未涂料的压制或拉伸方法一样的方法，在高速和高精密条件下被压制或拉伸。
可得到涂敷容器的其它技术有干燥粉末静电涂敷或者用涂敷用氟代聚合物/聚合物掺配物的配方来喷涂预制的MDI容器内部然后固化。也可将预制的MDI容器浸入碳氟聚合物/聚合物掺配物涂敷配方中然后固化，这样变成内部和外部的涂敷。碳氟聚合物/聚合物掺配物配方也可被灌入MDI容器内然后沥出，使内部涂有聚合物。考虑到生产上的便利性，预制的MDI容器可简便地用氟代聚合物/聚合物掺配物喷涂。
碳氟聚合物/聚合物掺配物也可用碳氟化合物单体等离子聚合的方法就地涂敷于容器壁。碳氟聚合物膜可被吹入MDI容器成袋状物。可用做膜材的有许多种碳氟聚合物例如ETFE，FEP，和PTFE。
适合的固化温度依赖于涂敷所选用的碳氟聚合物/聚合物掺配物及涂敷方法。但是，对于盘管涂敷和喷涂通常需要温度超过聚合物的融点，例如，超过融点大约50℃并维持至多达大约20分钟，例如大约5～10分钟，例如大约8分钟或按需要定。上述提到的优选的和特别优选的碳氟聚合物/聚合物掺配物的固化温度在大约300℃～大约400℃，例如大约350℃～380℃是合适的。对于等离子聚合所要求的通常温度大约是20℃～大约100℃。
碳氟聚合物也可用碳氟化合物单体等离子聚合的方法就地涂敷于容器壁。碳氟聚合物膜可被吹入MDI容器内成袋状物。有许多种碳氟聚合物例如ETFE，FEP和PTFE适合用做膜材。
采用本领域的方法(例如，参见Byron，如上述，和美国专利5,345,980)可以用来制备此处提及的MDI’s，这些方法中用传统的容器代替那些氟代聚合物涂敷的容器。即，二丙酸氯地米松及制剂的其它成分填充入涂有氟代聚合物的一种气雾剂容器。容器上配有一种阀盖部件，将阀盖弯边就位。药物在流体形式的碳氟化合物抛射剂中的混悬液可通过定量阀施放，参见美国专利5,345,980在此引入作为参考。
此处提到的内部涂敷碳氟化合物的MDI’s可以按现在临床使用的无涂敷MDI’s类似的方式用于临床。但是，此处提到的MDI’s特别适用于含有和施放下述吸入药物制剂，该制剂使用氢氟烷碳氟化合物抛射剂例如134a并且很少、或者基本上没有赋形剂，它倾向于沉积或粘着于MDI系统的内壁或部件上。在某些情况下，施放一种基本上不含赋形剂的吸入药物是有利的，例如，当病人可能对赋形剂敏感或者药物与赋形剂发生反应时。
包括上述制剂的MDI’s，MDI系统和这种用于治疗有关呼吸疾病例如哮喘的MDI系统包括本发明的又一方面。
很明显，对于本领域的技术人员来说，在不偏离本发明的精神的情况下，可很容易修改上述发明。此处提及的所有发明主题，包括任何这种修改，要求受到保护。
下面的非限定性实例用以帮助说明本发明。
实施例例1标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用底漆(DuPont851-204)按卖主的标准程序喷涂(Livingstone Coatings，Charlotte，NC)并固化，然后再一次用FEP或者PFA(DuPont 856-200和857-200，分别地)喷涂，再按卖主的标准程序固化。涂敷的厚度大约为10μm～50μm。然后除去这些容器中的空气(参见PCT申请号WO94/22722(PCT/EP94/00921))使阀门弯边就位，将大约24mg二丙酸氯地米松与大约18gm P134a的混悬液从阀门灌入。
例2标准0.46mm厚铝片(联合铝)用FEP(DuPont 856-200)喷涂(DuPont，Wilmington，DE)并固化。然后这些片材被拉制成容器(Presspart Inc.，Cary，NC)，涂敷的厚度大约为10μm～50μm。清除这些容器中的空气，使阀门弯边就位，将大约60mg二丙酸氯地米松与大约18gm P134A的混悬液从阀门灌入。
例3标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-PES掺配物(DuPont)按卖主的标准程序涂敷成单一涂层然后固化。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除这些容器中的空气，使阀门弯边就位，将大约溶于大约6.1mg水和大约18.2g P134a的微粉化二丙酸氯地米松一水合物68mg混悬液从阀门灌入。
例4标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-FEP-聚酰胺酰亚胺掺配物(DuPont)按卖主的标准程序喷涂，然后固化。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除容器中的空气，使阀门弯边就位，将溶于大约6.1mg水与大约18.2g P134a大约68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物的混悬液从阀门灌入。
例5
标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用一种静电枪喷涂FEP粉末(DuPont FEP 532)。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除容器中的空气，使阀门弯边就位，将溶于大约6.1mg水与大约18.2g P134a的大约68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物混悬液从阀门灌入。
例6标准0.46mm厚铝片用FEP-苯并胍胺喷涂然后固化。然后将这些铝片拉制成容器。清除容器中的空气，使阀门弯边就位，将溶于大约6.1mg水和约18.2g P134a中的大约68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物的混悬液从阀门灌入。
例7标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PFA(HoechstPFA-6900n)的一种含水分散体喷涂并固化。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除这些容器中的空气，使阀门弯边就位，然后将溶于大约6.1mg水与大约18.2g P134a中的大约68mg微粉化二丙酸氯地米松-水合物的混悬液从阀门灌入。
例8标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-PES掺配物(DuPont)按照卖主的标准程序喷涂成单一涂层并固化。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除这些容器中的空气，使阀门弯边就位，然后将溶于大约182mg乙醇与大约18.2g P134a的大约68mg微粉化二丙酸氯地米松-水合物的混悬液从阀门灌入。
例9标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-FEP-聚酰胺酰亚胺掺配物(DuPont)按照卖主的标准程序喷涂并固化。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除这些容器中的空气。使阀门弯边就位，然后将溶于大约182mg的乙醇与大约18.2gP134a的大约68mg微粉化二丙酸氯地米松-水合物的混悬液从阀门灌入。
例10标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用一种静电枪喷涂FEP粉末(DuPont FEP 532)涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除这些容器中的空气。使阀门弯边就位，将溶于大约182mg乙醇和大约18.2g P134a的大约68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物从阀门灌入。
例11标准厚度为0.46mm的铝片用FEP-苯并胍胺喷涂并固化。将这些铝片拉制成容器。清除罐中的空气，使阀门弯边就位，将溶于大约182mg乙醇与大约18.2g P134a的大约68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物的混悬液从阀门灌入。
例12标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PFA(HoechstPFA-6900n)的一种含水分散体喷涂并固化。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除这些容器中的空气。使阀门弯边就位，将溶于大约182mg乙醇与大约18.2g P134a的大约68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物的混悬液从阀门灌入。
例13标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-PES掺配物(DuPont)按照卖主的标准程序涂敷成单一涂层并固化。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除这些容器中的空气。使阀门弯边就位，将溶于大约107mg乙醇与大约21.4gP227中的大约13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混悬液从阀门灌入。
例14标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-FEP-聚酰胺酰亚胺掺配物(DuPont)按照卖主的标准程序喷涂并固化。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除这些容器中的空气，使阀门弯边就位，然后将溶于大约107mg乙醇与大约21.4g P227中的大约13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混悬液从阀门灌入。
例15标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用一种静电枪喷涂FEP粉末(DuPont FEP 532)。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除容器中的空气。使阀门弯边就位，然后将溶于大约107mg乙醇与大约21.4g P227中的大约13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混悬液从阀门灌入。
例16
标准0.46mm厚的铝片用FEP-苯并胍胺喷涂并固化。将这种铝片拉制成容器。清除容器中的空气。使阀门弯边就位，将溶于大约107mg乙醇与大约21.4g P227的大约13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混悬液从阀门灌入。
例17标准12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PFA(HoechstPFA-6900n)的一种含水分散体喷涂并固化。涂敷的厚度在大约1μm～大约20μm之间。清除容器中的空气。使阀门弯边就位，然后将溶于大约107mg乙醇与大约21.4gP227的大约13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混悬液从阀门灌入。
例18-22重复例3～例7的步骤，只是将大约24mg舒喘灵游离碱或同等重量的盐例如硫酸盐，和大约12mg二丙酸氯地米松一水合物混合于大约364mg乙醇和大约18.2g P134a中，并从阀门灌入。
例23-42重复例3～例22的步骤，只是使用经改进的有基本上呈椭圆形底的12.5ml MDI容器。
我们发现，在模拟的使用条件下，从被测试的这种MDIs的药物施放是恒定的，比较来看，对照用MDIs是灌入未涂敷的容器中，在使用过程中，药物施放却有着显著地降低。
权利要求
1.一种计定剂量吸入器，它的部分或全部内表面用一种或多种碳氟聚合物，任意地与一种或多种非碳氟聚合物共同涂敷，用来施放一种吸入药物制剂，制剂中包括二丙酸氯地米松或者它的一种生理可接受的溶剂化物，一种碳氟化合物抛射剂，任意地与一种或多种其它药理活性剂或者一种或多种赋形剂共同混合。
2.权利要求1的吸入器，包括该药物制剂。
3.权利要求2的吸入器，其中该药物制剂进一步包括一种表面活性剂。
4.权利要求2或者权利要求3的吸入器，其中该药物制剂进一步包括一种极性共溶剂。
5.权利要求2的吸入器，其中该药物制剂包括一种极性共溶剂，其占抛射剂重量的0.01～5％，w/w，该制剂基本不含表面活性剂。
6.权利要求4或者权利要求5的吸入器，其中这种极性共溶剂是乙醇。
7.权利要求2至6中的任何一种吸入器，其中该药物制剂包括二丙酸氯地米松或者其一种生理可接受溶剂化物与沙美特罗(Salmeterol)或者舒喘灵或者其一种生理可接受盐共同混合。
8.权利要求2的吸入器，其中该药物制剂包括(a)二丙酸氯地米松一水合物，基本上所有一水合物的粒径小于20μm；(b)除一水合物所带结晶水的水分外，制剂中的水分重量至少占制剂总重量的0.15％；和(c)一种碳氟化合物抛射剂。
9.权利要求8的吸入器，其中制剂中进一步包括一种极性共溶剂，其占抛射剂的量的0.05～3％w/w。
10.权利要求9的吸入器，其中极性共溶剂是乙醇。
11.权利要求2的吸入器，其中该药物制剂基本上包括二丙酸氯地米松或者其一种生理可接受溶剂化物，任意地与一种或多种其它药理活性剂，一种碳氟化合物抛射剂和一种占抛射剂量0.01～5％w/w的极性共溶剂共同混合，该制剂基本不含有表面活性剂。
12.权利要求2至11中的任何一种吸入器，其中碳氟化合物抛射剂是1，1，1，2-四氟乙烷或者1，1，1，2，3，3，3-七氟-n-丙烷或者它们的混合物。
13.权利要求12的吸入器，其中碳氟化合物抛射剂是1，1，1，2-四氟乙烷。
14.权利要求1至13中的任何一种吸入器，包括一种由金属制成的容器，其中部分或者全部金属内表面被涂敷。
15.权利要求14的吸入器，其中金属是铝或者其合金。
16.权利要求1至15中的任何一种吸入器，其中所说的碳氟聚合物是一种全氟碳聚合物。
17.权利要求16的吸入器，其中该碳氟聚合物由PTFE，PFA，FEP和它们的混合物中选择。
18.权利要求1至17中的任何一种吸入器，其中该碳氟聚合物与一种由聚酰胺酰亚胺和聚醚砜中选出的非碳氟聚合物共同混和。
19.权利要求1～权利要求18中的任何一种吸入器，包括一种基本上椭圆形的底。
20.一种计定剂量吸入器系统，包括权利要求1至19中的任何一种吸入器，配有口腔或鼻腔吸入药物制剂适用的引导装置。
21.权利要求20的计定剂量吸入器系统在治疗呼吸疾病中的应用。
全文摘要
一种计定剂量吸入器,其部分或全部内表面用一种或多种碳氟聚合物,任意地与一种或多种无氟碳聚合物共同涂敷,用来施放一种吸入药物制剂,其中包括二丙酸氯地米松或者它的一种生理可接受的溶剂化物,一种碳氟化合物抛射剂,任意地与一种或多种其它药理活性剂或者一种或多种赋形剂共同混合。
文档编号A61K9/00GK1186473SQ96194409
公开日1998年7月1日 申请日期1996年4月11日 优先权日1995年4月14日
发明者I·C·阿舒尔斯特, C·S·赫尔曼, L·李, M·T·里伯 申请人:葛兰素惠尔康公司