二芳基烷基取代的烷基胺、其制备工艺方法、应用以及含有该类化合物的药物的制作方法

专利名称:二芳基烷基取代的烷基胺、其制备工艺方法、应用以及含有该类化合物的药物的制作方法
本发明所涉及的是二芳基烷基取代的烷基胺、其制备工艺方法、作药物的应用和含有该类化合物的药物，以及制备该类化合物用的中间产物。
为数众多的二芳基丁基哌啶衍生物和二芳基丁基哌嗪衍生物基于其多巴胺抗药的作用而在临床上用作神经安定药。结构上相似的二苯甲基哌嗪衍生物和二芳基丁基哌嗪衍生物系列的化合物起着抑制钙离子大量进入细胞的作用，例如辛那里津(Cinnarizin)、氟苯桂嗪(Flunariz)及利多氟嗪(Lidoflazin)。它们被用作治疗心血循环疾病和脑血管疾病的药物。
哌嗪体系上带有二芳基丁基取代基的N-芳基哌嗪烷酰胺在欧洲专利申请68544中作了说明它们能改善心脏的血液流通并预防局部缺血、缺氧或氧过少。
由第3634432号美国专利已知用作胃酸分泌抑制剂的N-(ω-烷氧基烷基)-3-及-4-二苯甲基哌啶。它们与本发明化合物的不同之处在于，醚化羟基X1(见实施例12及13)上的取代基可为低级烷基、芳烷基或2-四氢吡喃基(见第2栏第19-23行)，却根本不具有本发明所述相应取代基R1的含义。同样也没有考虑抗钙作用。
西班牙专利504202描述了二苯甲基哌嗪衍生物，其中二苯甲基基团总是直接连在哌嗪的一个氮上，但不通过(CH2)n桥。这类化合物仅仅具有血管舒张作用，但没有抗钙作用。
因此，预料不到的是，本发明的化合物极为强烈地阻止钙离子涌入细胞中。从而，它们适用于用作医治各种疾病，特别是心血循环系统及脑血管疾病的药物。
本发明涉及由式Ⅰ
所代表的化合物及其与生理可容酸生成的盐，该类化合物具有突出的抗钙作用而且其中R1为(C3-C8)-环烷基、直链或有支链的(C2-C6)-链烯基、(C5-C8)-环烯基、
式中R4、R5及R6同为或者各自独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、三氟甲基、甲酰基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-酰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-双(C1-C6)-烷基氨甲酰基、磺基、(C1-C6)-烷氧基亚硫酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-双-(C1-C6)-烷基氨磺酰基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、未取代的氨基或者由一个或两个同种或异种(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-酰基或者以苯基为佳的芳基所取代的氨基，B、C、D及E同为或者各自独立地为次甲基或氮，B′、C′、D′及E′同为或者各自独立地为亚甲基、羰基、未取代的亚氨基或者氮上由(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-酰基或由以苯基为佳的芳基所取代的亚氨基，R2及R3同为或者各自独立地分别为苯基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中苯环各为未取代的或者由一个、两个或三个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代的，
式中R7为氢、(C1-C6)-烷基、芳基，以苯基为佳，R8为氢、(C1-C6)-烷基、甲酰基、(C1-C6)-酰基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-双-(C1-C6)-烷基氨基甲酰基，o为3、4、5、6或7，p为2或3，m为2、3或4，n为1、2、3或4。
式Ⅰ所代表的化合物较佳的是，其中各取代基或指示字母中至少有一个具有下列含义R1为(C3-C8)-环烷基、
式中R4及R5同为或者各自独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、三氟甲基、甲酰基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-双(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、磺基、(C1-C6)-烷氧磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-双-(C1-C6)-烷基氨磺酰基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基，R6为氢，B、C、D及E同为或者各自独立地为次甲基或氮，R2及R3同为或者各自独立地为未取代的苯基或者由一个、两个或三个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基，
式中R7为氢、甲基、乙基，R8为氢、羧基、氨基甲酰，o为4、5或6，p为2或3，m为2、3或4，n为1、2、3或4，以及式Ⅰ所代表的化合物与生理上相容的酸所生成的盐。
式Ⅰ所代表的化合物中特佳的是，其中各取代基及字母中至少有一个具有下列含义R1为(C5-C7)-环烷基、
式中R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴，碘、硝基、氰基、三氟甲基，R5及R6为氢，B、C、D及E同为或者各自独立地为甲基或氮，R2及R3同为或者各自独立地为未取代的苯基或者由一个、两个或三个选自甲基、氟、氯、溴、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基，
式中R8为氢、羧基、氨基甲酰基，o为4、5或6，p为2或3，m为2、3或4，n为2、3或4，以及式Ⅰ所代表的化合物与生理上相容的酸所生成的盐。
式Ⅰ所代表的化合物中极佳的是，其中各取代基或指示字母中至少有一个具有下列含义R1为环己基、未取代的苯基或者由甲基、叔丁基、甲氧基、氟、硝基、氰基或三氟甲基所取代的苯基、萘基、喹啉基或异喹啉基，R2及R3同为同为或者各自独立地为未取代或者由氟或三氟甲基所取代的苯基，A为
式中R8为氢，o为5，p为2，m为2，n为3，以及式Ⅰ所代表化合物与生理上相容的酸所生成的盐。
这样的酸可采用无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸或者有机酸如酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸，马来酸、富马酸、丙二酸、草酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-1，5-二磺酸或葡糖酸。
式Ⅰ所代表的化合物具有部分不对称碳原子并能因此作为对映体和非对映体出现。本发明不仅包括纯对映体而且包括外消旋物。外消旋物可以按常用的方法生成，例如通过与旋光性酸，如莰烯磺酸或双-苯甲酰基酒石酸生成盐、分级结晶以及接着从其盐中释放出碱的方法，或者通过与适当的旋光性反应剂发生衍生作用、藉分级结晶法或者藉硅胶或氧化铝上的色谱法分离非对映体衍生物再分解成对映体。非对映体可以按常用的方法如分级结晶法或用柱色谱法来分离。
本发明进一步涉及制备式Ⅰ所代表化合物的工艺方法，其特征在于，a)使式ⅡR1-O-(CH2)m-Y (Ⅱ)所代表的一种化合物，其中R1及m同式Ⅰ中所述，而Y为可被亲核置换的离去基团，特别是Cl、Br、I原子或磺酸基，其中以甲磺酰基-、苯磺酰基-、对甲苯磺酰基-或三氟甲基磺酰基为佳，与一种由式Ⅲ
所代表的化合物，其中R2、R3及n同式Ⅰ中所述，而且其中Z为
及p同式Ⅰ中所述，在亲核取代的条件下，较好的是在一种极性有机溶剂如醇(以甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇为佳)或低级酮(以丙酮、甲乙酮或甲异丁酮为佳)中或在乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢噻吩砜中或一种烃(以甲苯为佳)中，在有或没有某种能中和所生成酸的辅助碱存在下(以有碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、1，5-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-5-烯或1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯存在为佳)以及在有或没有某种碱金属卤化物存在下(以有碘化钠或碘化钾存在为佳)在0℃及160℃之间的温度下(以20℃和120℃之间为佳)进行反应，b)使一种由式ⅣR1-O-(CH2)m-Z (Ⅳ)所代表的化合物，其中R1及m同式Ⅰ中所述而且Z同式Ⅲ中所述，与一种由式Ⅴ
所代表的化合物，其中R2、R3及n同式Ⅰ中所述，而Y同式Ⅱ中所述，在亲核取代的条件下(如a)中所述)进行反应，或者
c)使一种式ⅥR1-OH (Ⅵ)所代表的化合物，其中R1同式Ⅰ中所述，与一种式Ⅶ
所代表的化合物，其中R2、R3、A、m及n同式Ⅰ中所述而且Y同式Ⅱ中所述，抑或在一种极性质子惰性溶剂如乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢噻吩砜或N-甲基吡咯烷酮中，在有强碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氨化钠、二异丙基氨化锂、丁基锂或六甲基焦桂酸锂的存在下，尤其是在二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在有氢氧化钠或氨化钠的存在下，在-40℃和+100℃之间的温度时，尤其是在-20℃和+50℃之间的温度时，抑或在一种质子传递或质子惰性的极性有机溶剂如低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)或低级酮(尤其是丙酮、甲乙酮或甲基异丁酮)中，或者在二甲基甲酰胺中，在有一种弱至中强的碱如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐(尤其是碳酸钠或碳酸钾)或胺如三乙胺、吡啶、N-乙基二异丙胺、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯存在下，在0℃及160℃之间的温度时(尤其在20℃和120℃之间时)进行反应，或者d)使一种式ⅩⅢR1-W (ⅩⅢ)所代表的化合物，其中R1同式Ⅰ中所述而且W为一种可被亲核置换的离去基团，尤其是氟、氯、溴或碘的原子以及硝基、羟基、烷氧基或三烷基氨基或一种磺酸基，尤其为一个氟或氯的原子、一个硝基或一个甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基，与一种由式ⅩⅣ
所代表的化合物，其中R2、R3、A、m及n同式Ⅰ中所述，在亲核取代的条件下，例如无溶剂或在一种含水溶剂中，尤其是在一种极性有机溶剂如醇(以甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇为佳)或酮(以丙酮、丙乙酮或甲基异丁酮为佳)或醚(以二乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二氧六环为佳)或卤代烃(以二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷为佳)中，或在乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢噻吩砜中，或在烃中(以苯或甲苯为佳)，或在一种混合的含水有机溶剂体系中在添加相转移催化剂的条件下，在没有或有中和所生成酸的辅加碱的存在下，尤其在有碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基氨化锂、正丁基锂、氢化钠、氢化钾、氨化钠、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯存在下，以及在有或没有铜粉存在下在-80℃及+200℃之间的温度时，特别是在-30℃和+120℃之间的温度时进行反应。
式Ⅱ所代表的化合物在文献中是已知的或者可以在相似的条件下用式Ⅵ所代表的化合物与α，ω-二囟代烷烃或ω-囟代烷基磺酸进行反应来制取。
式Ⅲ所代表的化合物，其中Z为
式中R7、R8、o及p同式Ⅰ中所述，可用本身已知的方法将式Ⅷ
所代表的化合物(式中R2、R3、A及n同式Ⅰ中所述而且SG为一个适宜的保护基团，例如氨基甲酸盐基、酰胺基、烷基或苄基，特别是甲酰基、乙氧羰基、苄基或三苯甲基)的保护基在文献中已知的条件下(例如酸解、碱解或者氢解)解离来制取。
式Ⅲ所代表、其中Z为
的化合物，式中R7、R8、o及p同式Ⅰ所述，还可以藉式Ⅴ所代表的化合物经与式Z-H所代表的化合物，式中Z为上述的一种基团，在如工艺方案a)中所述的亲核取代条件下进行反应来制备，或者，经式Ⅴ所代表的化合物与被保护的胺
式中R7、R8、o及p同Ⅰ中所述，同时SG同式Ⅷ中所述，在如工艺方案a)中所述的亲核取代条件下进行反应，然后在常用的条件下，例如酸解、碱解或者氢解将保护基解离来制备。
本发明同样还涉及式Ⅲ
所代表的化合物，式中R2及R3同为或者各自独立地分别为苯基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中苯环各为未取代的或者由一个、二个或三个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)烷氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代的，
n为1、2、3或4，但其中同时R2＝R3＝苯基、n＝1及Z＝
的化合物除外。
式Ⅲ所代表的化合物，其中Z为
式中o同式Ⅰ中所述而且R7为甲基，可以择优地藉适宜还原剂，特别是氢化铝锂由其中R7为烷氧基羰基的相同通式所代表的化合物还原制取。
式Ⅳ所代表的化合物可以用式Ⅱ所代表的化合物按相似工艺方法如用式Ⅴ所代表化合物制取式Ⅲ所代表的化合物时已述的工艺方法来制取，或者用式ⅨR1-O-(CH2)m-A-SG (Ⅸ)所代表的化合物，式中R1、A及m同式Ⅰ中所述并且SG同式Ⅷ中所述，藉常用条件下的保护基离解，例如藉酸解或碱解或者藉氢解来制取，或者用式Ⅵ所代表的化合物作原料与式Ⅹ
Y-(CH2)m-A-SG (Ⅹ)所代表的化合物，式中A及m同式Ⅰ中所述、Y同式Ⅱ中所述而且SG同式Ⅷ中所述，在如工艺方案c)中所述的烷基化反应的条件下进行反应，然后在一般的条件下离解保护基团来制取。
式Ⅴ所代表的化合物中大部分在文献上是已知的，或者可以用相似方法来制取。
式Ⅵ所代表的化合物在文献上是已知的而且大部分可以购得。
本发明另外还包括式Ⅶ
所代表的化合物，其中R2及R3同为或者各自独立地为苯基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中苯环各为未取代的由一个、二个或三个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代的，
式中R7为氢、(C1-C6)-烷基、芳基(以苯基为佳)，R8为氢、(C1-C6)-烷基、甲酰基、(C1-C6)-酰基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-双-(C1-C6)-烷基氨基甲酰基，o为3、4、5、6或7，p为2或3，
m为2、3或4，Y为一种可被亲核置换的离去基团，但其中同时R2＝R3＝4-氟代苯基、n＝3、A＝
其中R8＝H、m＝2以及Y＝Cl的化合物以及其中同时R2＝R3＝苯基、n＝1、A＝
(其中o＝5)、m＝2以及Y＝Cl的化合物除外。
式Ⅶ所代表的化合物可以用式Ⅲ所代表的化合物与α，ω-二卤代烷烃或ω-卤代烷基磺酸盐在如工艺方案a)中所述的亲核取代条件下进行反应来制取，或者用式Ⅴ所代表的化合物与式ⅪY-(CH2)m-Z (Ⅺ)所代表的化合物，式中m同式Ⅰ中所述、Y同式Ⅱ中所述并且Z同式Ⅲ中所述，在如工艺方案a)中所述的亲核取代条件下进行反应来制取，或者用式Ⅴ所代表的化合物与式ⅫHO-(CH2)m-Z (Ⅻ)所代表的化合物，式中m同式Ⅰ中所述而且Z同式Ⅲ中所述，在如工艺方案a)中所述的亲核取代条件下进行反应，生成式ⅩⅣ所代表的化合物，接着按常规方法将羟基官能团转移离去基团Y上去。
式Ⅷ所代表的化合物藉一般的保护基化学工艺方法用式Ⅲ所代表的化合作原料来制取，或者藉用式Ⅴ所代表的化合物与带有保护基的胺在如用式Ⅴ所代表的化合物制取式Ⅲ所代表化合物时已述的那样进行反应来制取。
式Ⅸ所代表的化合物藉一般的保护基化学工艺方法以式Ⅳ所代表的化合物作原料来制取，或者用式Ⅵ所代表的化合物与式Ⅹ所代表的化合物，如在用式Ⅵ所代表化合物作原料制取式Ⅳ所代表的化合物时已述的那样，进行反应来制取。
式Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ及ⅩⅢ所代表的化合物是已知的，或者说可以用市售的原料按简单的工艺方法来制取。
本发明的由式Ⅰ所代表的化合物具有多种生物学效应，特别是抗钙作用，并因此而具有治疗任何因供钙障碍而引起的病状的宝贵特性;特别是它们适于作降压药、起抗绞痛作用的药物并适合用来改善脑血管血液流通。
它们的抗钙活性可由以氚标记的氮烯双蒎烯(Nitrendipin)生物化学置换试验模型来显示。我们用一种取自鼠脑皮质并经多次洗涤的膜进行了该试验，其间我们基本上采用R.J.Gould等(Proc Natl.Acad.Sci.USA79，3656
)所述的方法。将以PH7.4缓血酸胺(50m MTRIS-HCl，150m MNa Cl、1.0mM Ca Cl2以及为溶液中TRIS-HCl、Na Cl及Ca Cl2重量0.001%的一种中性表面活性物质，例如Genapol)稀释到1∶1500的膜悬浮液按每份5ml同3H-氮烯双蒎烯(Nitrendipin)(试验时用0.1nM，比放射性为81.3Ci/m Mol)一起并同不同浓度的试验物质在25℃时于振动水浴中培养60分钟。藉真空过滤法经由Whatman-GF/F玻璃纤维过滤器分离出膜馏分并用液体闪烁计数器测量放射性。我们测定了在有1μM铁镍二蒎烯(Nifedipin)存在下的非特定3H-氮烯双蒎烯键合。将IC50值作为特征值来测定，也即置换50%放射性标记的氮烯双蒎烯所需的试验物质浓度。
在该模型中，由式Ⅰ所代表的本发明化合物，其IC50值约为10-6摩尔至约10-9摩尔。因此，它们明显地比诸如氟苯桂嗪及利多氟嗪之类的对比化合物更为有效。
下表列出一些所测的IC50值。
实施例编 IC50(10-9M) 实施例编号 IC50(10-9M)1622616017126419184866122285680.928656923212714.23690731.237400741.0418.57594511813.6504837056180氟苯桂嗪1000利多桂嗪430本发明化合物的抗绞痛作用可以用冠状动脉流通的药理试验模型在分离的豚鼠心脏中显示出来。进行该试验时，打击肝素化(于杀死之前1小时，腹膜内给2.5mg肝素钠)的雌性豚鼠(220-250g)的颈背，使之死亡。紧接着开胸之后，立即用冰冷的食盐溶液冷却心脏，诱导心脏停止博动。在上行的主动脉中插入导管并按Langendorff法接到非再循环灌注系统中(流体静压为65cm水柱)。在心脏暴露出来之后，进行为时30分钟的灌注，使心脏适应分离状态。用作灌注液的是一种改进了的Krebs-Hense-leit碳酸氢盐溶液(113.8m M Na Cl、22.0m M Na HCO3、4.7mM KCl、1.2 mMKH2PO4、1.1 mM Mg SO4·7H2O、2.5mM Ca Cl2·2H2O、用95%O2及5%CO2平衡，PH7.41，38℃)。其中添加了葡萄糖(11mM)及丙酮酸钠(2.0mM)。灌注液的同渗重摩籍调节Na Cl量来保持稳定。使心脏负载2磅达(P)的静压力。对心率和收缩力进行度量相等的记录，所用的仪器(西德弗赖堡Hellige有限公司出品)校准到2磅达重力。冠动脉流通量籍滴数计来测定，7滴相当于1ml。所测定的值在以规定剂量经软导管给予试验物质(含量为0.1%的丙二醇溶液)以后用冠脉流通量的百分数增加来表示，以未给予试验物质的对比心脏为基数。下表列出一些测得值实施例编号剂量(μM)冠动脉流通量的增加，%[b]170.114-170.533-38420.520-29450.113-260.538-57460.112-230.521-36500.138[a]561.040-65620.19-13670.15-210.523-35
(接上页)680.120-29700.536-52[a]为28次测得值的平均值[b]所列值为分别两次测量的结果。
在另外一些可以用来证明抗钙作用的试验模型中，例如预先收缩的豚鼠回肠松弛作用或者分离的豚鼠毛细肌作用潜力的试验中式Ⅰ所代表的化合物同样极为有效。
式Ⅰ所代表的本发明化合物及其药理相容性盐在宽广的剂量范围内部有效。给药剂量的多少取决于所希望采用的治疗方法，取决于给药方式，取决于病体的状态、类型以及体重。口服给药以每公斤体重起码0.01mg，尤其是起码0.1mg以及至多100mg，尤其是至多20mg剂量的式Ⅰ所代表的化合物就有满意的效果。对于人类来说，日剂量在1mg和800mg之间，尤其是2至500mg之间变化，其中每次用药剂量为0.5-200mg，以每天给一次至三次为佳。肌内注射及静脉注射时，剂量为每天0.1至少300mg，尤以0.5-150mg为佳。
可作药物使用的本发明的化合物及其盐类可以用来制造各种药剂，其中含有有效量的有效成份及载体，并且适于肠道内给药及胃肠外给药。比较好的是使用片剂或胶囊，其中含有有效成分和稀释剂如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素及/或甘氨酸，以润肠剂如硅土、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙及/或聚乙二醇。片剂还同样含有粘合剂如硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄蓍胶(Traganath)、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯烷酮以及必要时的颜料、调味料及增甜剂。注射液较好的是能经杀菌消毒并能含有辅药如防腐剂、稳定剂、湿润剂及/或乳化剂、加溶剂、渗透压调节用的盐及/或缓冲物质的含水等渗压溶液或悬浊液。本发明的药剂在需要时可以含有另外的药理上有价值的物质，这些药剂可以籍常用的混合、造粒及包糖衣工艺方法来制造并含有0.1%至约75%的有效组分，尤其是含有约1%至约50%的有效组分。
下列实施例可以阐明本发明而不将本发明局限于这些实施例。
A.中间产物的制备实施例15-(2-氯代乙氧基)异喹啉盐酸化物往9.7g的一种在50ml无水二甲基甲酰胺中的55-60%氢化钠分散液中滴加一种有29.2g(0.2mol)5-羟基异喹啉溶于300ml无水二甲基甲酰胺中形成的溶液，致使温度上升到45-50℃，接着在室温下继续搅拌2小时。然后将所生成的阴离子溶液加到一种由49.5g(0.21mol)氯乙基对甲苯磺酸盐溶于100ml无水二甲基甲酰胺形成的溶液中并继续搅拌18小时。
蒸发除去溶剂并使残留物在水和乙酸酯之间进行分配。用2NHCl萃取有机相，将萃出物用浓NaOH溶液调节到PH10并多次用二氯甲烷摇振萃取。使萃出物干燥并浓缩。产物34.8g黄色油状物。
为制取盐酸化物，将该初产物溶于异丙醇中，用含醚盐酸调到酸性并冷却到0℃。将析出的沉淀物吸出来，然后用少量的冷异丙醇和醚洗涤并干燥之。产量336.g;熔点191-194℃。
实施例25-(3-氯丙氧基)异喹啉盐酸化物往6.6g的一种在30ml无水二甲基甲酰胺中的55-60%氢化钠分散液中滴加一种有20g(0.138mol)5-羟基异喹啉溶于200ml无水二甲基甲基酰胺的溶液，致使温度约为40℃，接着在室温下继续搅拌1小时。然后，将所生成的阴离子溶液滴到65.2g(0.414mol)1-溴-3-氯丙烷中并在0℃下搅拌1小时以及在室温下搅拌1小时。
在高真空中蒸馏出溶剂和过量溴氯丙烷并使残留物在2NNaOH和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用水洗涤两次、使之干燥并且浓缩。
盐酸化物的制备在如实施例1中所述的条件下进行。产量28.1g;熔点186-187℃。
按照相似的措施同样制取了5-(4-氯丁氧基)-异喹啉盐酸化物，熔点164-167℃。
实施例31-[4，4-双(4-甲氧苯基)丁基]哌嗪a)双(4-甲氧苯基)环丙基甲醇以12.7g(0.53mol)镁屑和93.5g(0.50mol)4-溴茴香醚为原料在160ml无水乙醚中制备格利雅试剂。往该溶液中慢慢滴加26.0g(0.228ml)环丙羧酸乙酯并接着加热回流2.5小时。在反应溶液中加入冰并用约300ml的饱和氯化铵溶液稀释，以使生成的沉淀物溶解。然后用乙醚萃取，用水洗涤醚相，使之干燥浓缩。初产物经真空蒸馏后在195～200℃/0.18mmHg时得一种39.2g的馏分。
b)4-溴-1，1-双(4-甲氧苯基)丁烯39.2g(0.138mol)双(4-甲氧苯基)环丙基甲醇中加入165ml48%HBr溶液并在80℃下搅拌4.5小时。经冷却后，加入乙醚，分出有机相，用饱和Na HCO3溶液洗涤后再用水洗涤，使之干燥并浓缩。产物44.0g黄色油状物。
NMR(CDCl3，60MHz)δ＝2.66(t，2H)，3.33(t，2H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，8.34(t，1H)，6.6-7.2(m，8H)ppm.
c)4-溴-1，1-双(4-甲氧苯基)丁烷将44g(0.127mol)4-溴-1，1-双(4-甲氧苯基)丁烯溶于160ml乙醇中，加入2.8g钯/碳(10%)并于室温下在2小时之内在“振动鸭”(schüttelente)中氢化。然后，从催化剂中吸出、浓缩并将初产物用分馏法提纯。在220-226℃/0.2mm时得到34.4g产物。
d)1-[4，4-双(4-甲氧苯基)丁基]哌嗪将14.0g(0.04mol)4-溴-1，1-双(4-甲氧苯基)丁烷、8.2g(0.052mol)哌嗪-1-羧酸乙酯、11.04g(0.08mol)粉状碳酸钾和0.6g碘化钾在160ml甲基异丁酮中加热回流30小时。经冷却后吸出沉淀物并蒸除溶剂。
将这样制得的物质溶于440ml乙醇中，加入440ml4NKOH，然后加热回流26小时。蒸除乙醇，将剩下水相用二氯甲烷萃取，用2NHCl对萃取液进摇振萃取，将酸相多次用醋酸酯洗涤，然后用浓NaOH调节到PH10并用二氯甲烷进行萃取。使萃取液干燥并浓缩。
产量15.8gNMR(CDCl3，60MHz)δ＝1.2-3.0(m，15H)，3.75(s，6H)，3.79(t，1H)，6.6-7.2(m，8H)ppm按相似的工艺方法同样制备出1-[4，4-双(4-三氟甲苯基)丁基]哌嗪，NMR(CDCl3，60MHz)δ＝1.2-3.0(m，15H)，3.98(t，1H)，7.1-7.6(m，8H)ppm;
1-(4，4-二苯丁基)哌嗪，熔点58-60℃，NMR(CDCl3，60MHz)δ＝1.2-3.0(m，15H)，3.85(t，1H)，7.48(s，10H)ppm;
1-[4，4-双(3-氟苯基)丁基]哌嗪，NMR(CDCl3，60MHz)δ＝1.2-3.0(m，14H)，3.85(t，1H)，4.6(s，1H)，6.6-7.4(m，8H)ppm;
1-[4，4-双(4-氯苯基)丁基]哌嗪，熔点28-32℃;
NMR(CDCl3，60MHz)δ＝1.1-3.0(m，15H)，
3.80(t，1H)，6.9-7.3(m，8H)ppm.
1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]哌嗪，熔点77-79℃;
NMR(CDCl3，60MHz)，1.2-3.0(m，15H)，3.83(t，1H)，6.6-7.3(m，8H)ppm.
实施例41-[3，3-双(4-氟苯基)丙基]哌嗪a)2-氰基-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯将117.8g(0.949mol)4-氟苯甲醛、118.1g(1.04mol)氰基乙酸乙酯和2ml哌嗪溶于500ml甲苯中，缓慢加热至回流并将反应生成的水用脱水器除去。30分钟后浓缩至约一半体积，使之冷却并将沉淀物吸出。产量171.5g，熔点96-98℃。
b)2-氰基-3，3-双(4-氟苯基)丙酸乙酯以6.82g(0.281mol)镁屑及48.1g(0.275mol)4-溴氟苯作原料在150ml无水乙醚中制备格利雅试剂。在10-15分钟内向该溶液中滴加一种在200ml甲苯中溶有58.4g(0.250mol)2-氰基-3-(4-氟苯基)丙烯乙酯的溶液，使温度上升到90℃左右，然后将乙醚蒸馏出来。尔后再加热回流30分钟，冷却后加入300ml冰和15ml浓H2SO4，再次用甲苯萃取水相，将混合后的有机相用水洗涤、干燥并浓缩。产物79.1g黄色结晶，熔点99-101℃(在异丙醇/正己烷中结晶出来)。
c)3，3-双(4-氟苯基)丙酸将76.2g(0.242mol)2-氰基-3，3-双(4-氟苯基)丙酸乙酯加热溶于250ml冰醋酸中，加入250ml半浓H2SO4，然后加热回流18小时。尔后加入1Kg冰，用乙醚多次萃取，将萃取液用水洗涤、干燥并浓缩。产物60.3g缓慢结晶的黄色油状物。熔点97-99℃(从环己烷中结晶出来)。
d)3，3-双(4-氟苯基)丙醇将57.9g(0.221mol)3，3-双(4-氟苯基)丙酸溶入200ml无水乙醚中并滴加到一种在150ml无水乙醚中有10.9g(0.287mol)Li Al H4的悬浮液中。滴加完毕后继续搅拌30分钟并依次滴加175ml饱和四水合酒石酸钾钠溶液及400ml 10% H2SO4，进行水解。经过滤之后将两相分离，用含Na2CO3和NaCl的溶液洗涤醚相，将其干燥并浓缩。
产物50.7g黄色油状物。
NMR(CDCl3，60MHz)δ＝2.0-2.4(m，3H)，3.48(t，2H)，4.01(t，1H)，6.6-7.2(m，8H)ppm;
e)3，3-双(4-氟苯基)丙基化溴将50.1g(0.202mol)3，3-双(4-氟苯基)丙醇溶于150ml甲苯中并滴加一种有21.8g(0.081mol)PBr3溶于50ml甲苯所成的溶液。在室温搅拌30分钟并在60℃时搅拌90分钟，加入400ml冰进行水解，添加200ml乙醚，将有机相分离开来，用Na HCO3溶液和Na Cl溶液洗涤、干燥、浓缩并在真空中蒸馏提纯。产物32.1g无色油状物，沸点144-162℃10.6mm。
f)1-[3，3-双(4-氟苯基)丙基]哌嗪将31.1g(0.100mol)3，3-双(4-氟苯基)丙基溴、20.6g(0.130mol)哌嗪-1-羧酸乙酯、27.6g(0.200mol)粉状碳酸钾及4.15g碘化钾在400ml甲苯中加热回流31小时，然后滤出沉淀物并进行浓缩。将这样制得的物质溶于450ml乙醇中，掺入450ml4NKOH并加热回流9小时。经通常的处理(见实施例3d))后制得26.8g产物，其沸点为58-64℃。
实施例51-[2，2-双(4-氟苯基)乙基]哌嗪将35.5g(0.143mol)双(4-氟苯基)乙酸在150ml亚硫酰氯中回流搅拌4.5小时并将多余的亚硫酰氯在真空中蒸发掉。产量38.1gb)双(4-氟苯基)醋酸-N-苄基哌嗪将25.2g(0.143mol)n-苄基哌嗪及28.9g(0.286mol)三乙胺加到150ml甲苯中并在0-5℃时在1小时内滴加一种在100ml甲苯中溶有38.1g(0.143mol)双(4-氟苯基)乙酰氯的溶液。经室温下2小时搅拌之后，吸滤除去沉淀物并将滤液蒸发浓缩。
产量58g.
NMR(CDCl3，60MHz)，δ＝2.0-2.7(m，4H)，3.2-3.9(m，6H)，5.12(s，1H)，6.7-7.4(m，13H)ppm。
c)1-苄基-4-[2，2-双4-氟苯基)乙基]哌嗪将一种在270ml无水THF(四氢呋喃)中溶有58g(0.143mol)双(4-氟苯基)-乙酸-N-苄基哌嗪的溶液慢慢滴入一种在270ml无水四氢呋喃中有10.8g(0.286mol)Li Al H4的悬浮液中，然后加热回流约2小时。滴入10ml H2O进行水解，然后滴入50ml2 NNa OH并再次滴入10ml H2O。抽滤除去析出的沉淀物，用THF多次洗涤、干燥并浓缩。将初产物经由盐酸化物加以提纯。产量41.8g盐酸化物，熔点242-246℃(分解)(在异丙醇中结晶出来)。
d)1-[2，2-双(4-氟苯基)乙基]哌嗪将35.1g1-苄基-4-[2，2-双(4-氟苯基)乙基]-哌嗪盐酸化物在1400ml含有8g钯/碳(10%)的甲醇中于1小时之内进行室温氧化。抽滤掉催化剂、蒸除溶剂、将残留物溶于200ml水中，用2NNaOH调节到PH10、用二氯甲烷多次萃取、将萃取液干燥并浓缩。产量17.8gNMR(CDCl3，60MHz)，δ2.03(s，1H)，2.3-3.0(m，10H)，4.12(t，1H)，6.6-7.3(m，8H)ppm.
实施例61-[4，5-双(4-氟苯基)戊基]哌嗪a)4，5-双(4-氟苯基)-4-羟戊基氯用13.8g(0.575mol)镁屑及溶于560ml无水乙醚中的83.1g(0.575mol)4-氟苯甲基氯制备格利雅试剂。将该溶液滴加到一种在300ml无水乙醚中溶有92g(0.46ml)ω-氯-4-氟丙基苯基酮的溶液中并且加热回流2小时。然后加入500ml冰，掺入11NH4Cl溶液，用乙醚多次萃取并将有机相干燥并浓缩。产物143g黄色油状物。
NMR(CDCl3，60MHz)，δ1.2-2.3(m，5H)，3.0-3.6(m，4H)，6.6-7.4(m，8H)ppm。
b)4，5-双(4-氟苯基)戊基氯将165g(0.53mol)4，5-双(4-氟苯基)-4-羟戊基氯溶于1650ml醋酸中，添加16.5g钯/碳(10%)及80ml浓H2SO4在室温下于5小时之内进行氢化。抽滤除去催化剂，浓缩到约四分之一的体积，掺入二氯甲烷及水，用浓Na OH调到PH6，将有机相分离出来，用Na2CO3溶液及水洗涤，干燥并浓缩。产量129gNMR(CDCl3，60MHz)，δ1.3-1.9(m，4H)，2.8(br，s，2H)，3.39(t，2H)，3.92(t，1H)，6.6-7.1((m，8H)ppm。
c)1-[4，5-双(4-氟苯基)戊基]哌嗪使50g(0.17mol)4，5-双(4-氟苯基)戊基氯、32.5g(0.21mol)哌嗪-1-羧酸乙酯、46.9g(0.34mol)粉状碳酸钾及2.8g碘化钾在580ml甲基异丁酮以相似于实施例3d)中所述的工艺方法进行反应和处理。产量39.2g。
NMR(CDCl3，60MHz)，δ1.1-1.8(m，4H)，2.0-2.5(m，8H)，2.6-3.0(m，6H)，6.7-7.0(g，8H)ppm。
实施例74-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]哌啶a)1-苄基-4-[4，4-双(4-氟苯基)-4-羟基哌啶用3.17g(0.132mol)镁屑和42.8g(0.132mol)4，4-双(4-氟代苯基)丁基溴作原料在85ml无水THF中制备格利雅试剂。然后在30分钟内滴入一种在130ml无水THF中溶有25g(0.132mol)蒸馏过的N-苄基哌啶酮的溶液并在室温下继续搅拌1.5小时。在该反应混合物中加入800ml冰，掺入400ml饱和NH4Cl溶液并用乙醚多次萃取。将萃取液干燥并浓缩。产量54.6g。
NMR(CDCl3，60MHz)，δ1.0-3.3(m，16H)，3.5(s，2H)，3.85(t，1H)，6.7-7.3(m，13H)ppm。
b)1-苄基-4-[4，4-双(4-氟苯基)亚丁基]哌啶(及异构体)将51g(0.117mol)粗1-苄基-4-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-羟基哌啶在400ml85%磷酸中于140℃搅拌1.5小时并于160℃搅拌1小时。在该反应溶液中加入1Kg冰并调节PH9，用二氯甲烷萃取，将萃取液用水洗涤、干燥、浓缩并将初产物籍闪蒸柱色谱仪在800g硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(99∶1)提纯。产量18.3gMS(70eV)M+＝417。
c)4-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]哌啶将17g(40.7mol)1-苄基-4-[4，4-双(4-氟苯基)-亚丁基]哌啶在850ml含有5g钯/碳(10%)的甲醇中于2小时内在45℃下在“振动鸭”(Schüttelente)中进行氢化。抽滤除去催化剂并将溶液浓缩。产量10.6g。
NMR(CDCl3，60MHz)δ1.0-3.4(m，15H)，3.85(t，1H)4.30(s，1H)，6.7-7.3(m，8H)ppm。
实施例84-N-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-N-甲氨基哌啶a)1-苄基-4-甲氨基哌啶往一种在90ml无水乙醚中有4.37g(0.115mol)Li Al H4的悬浮液中添加一种在90ml无水乙醚及50ml无水THF中有20g(0.076mol)1-b苄基-4-乙氧羰基氨基哌啶的悬浮液并加热回流4.5小时。在冷却的条件下依次滴入5ml H2O、5ml 2 NNa OH并再滴入25ml H2O。抽滤除去所生成的沉淀物，再用乙醚继续洗涤数次、干燥并浓缩。产量15.3g。
NMR(CDCl3，60MHz)δ1.0-3.0(m，10H)，2.38(s，3H)，3.46(s，2H)，7.20(s，5H)ppm。
b)1-苄基-4-N-[4，4-双(4-氟代苯基)丁基]-N-甲氨基哌啶将15.3g(75mmol)1-苄基-4-甲氨基哌啶、24.4g(75mmol)4，4-双(4-氟苯基)丁基溴、20.7g(150mmol)粉状碳酸钾及1.2g碘化钾在200ml甲基异丁酮中加热回流63小时。抽滤除去沉淀物、浓缩并将粗产物籍闪蒸柱色谱仪在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(99∶1)提纯。产量25.6g。
NMR(CDCl3，60MHz)δ1.2-3.1(m，15H)，2.12(s，3H)，3.41(s，2H)，3.80(t，1H)，6.7-7.3(m，13H)ppm。
c)4-N[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-N-甲氨基哌啶将17.7g(40mmol)1-苄基-4-N-[4，4-双(4-氟苯基)-丁基]-N-甲氨基哌啶溶于900ml4.4%含甲醇的甲酸中，在保护气氛下滴到一种在900ml4.4%含甲醇的甲酸中有17.7g钯/碳(10%)的悬浮液中并加热回流90分钟。抽滤除去催化剂，将反应溶液蒸干，溶于少量水中，用2N Na OH调至PH10并用二氯甲烷萃取。使萃取物干燥并蒸发。产量10.9gNMR(CDCl3，60MHz)δ1.2-3.4(m，16H)，2.20(s，3H)，3.83(t，1H)，6.7-7.3(m，8H)ppm。
实施例91-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]高哌嗪将24g(0.24mol)1，4-二氯杂环庚烷、7.8g(0.0024mol)4，4-双(4-氟苯基)丁基溴及0.14g碘化钾在60ml二甲基甲酰胺中于室温下搅拌4小时。将溶剂在真空中蒸馏出来，将残留物溶于二氯甲烷中，用2NHCl摇振萃取，用浓NaOH溶液将酸相调至PH11，用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥并浓缩。产量7.15g。
NMR(CDCl3，60MHz)δ1.2-3.2(m，16H)，3.81(t，3H)，4.5(s，1H)，6.7-7.3(m，8H)ppm。
实施例101-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-甲氨基哌啶a)4-乙氧羰基氨基哌啶将16g(61mmol)1-苄基-4-乙氧羰基氨基哌啶在240ml甲醇和80ml含有4g钯/碳(10%)的10%甲醇盐酸中于45℃在90分钟内以“振动鸭”(Schüttelente)进行氢化。抽滤除去催化剂、蒸除溶剂、将残留物溶于400ml乙醇中并用含乙醇的NaOH中和。滤去析出的NaCl并进行浓缩。产量10.5g;熔点192-194℃。
b)1-[4，4-双(4-氟代苯基)丁基]-4-乙氧羰基氨基哌啶将11g(64mmol)4-乙基羰基氨基哌啶、20.5g(64mmol)4，4-双(4-氟苯基)丁基溴、12.9g(128mmol)三乙胺及0.18g碘化钾在180ml无水二甲基甲酰胺中于80℃下搅拌36小时，以约1.5l水稀释之，添加100ml2 N Na OH并用二氯甲烷萃取两次。将有机相进行干燥、浓缩并籍闪蒸色谱法将粗产物在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)提纯。将这样制得的产物(22.9g)热溶于环己烷中。倾析除去不溶性残渣，浓缩至一半体积，冷却并抽滤出沉淀物。产量13.0g;熔点115-116℃。
c)1-[4，4-双(4-氟代苯基)丁基]-4-甲氨基哌啶将13.0g(31.3mmol)1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-乙氧基羰基氨基哌啶溶于60ml无水THF中并滴加到一种在60ml无水THF中有1.82g(46.9mmol)Li Al H4的悬浮液中，室温下搅拌1小时并在40℃时搅拌1小时。在冷却下依次滴入1.8ml H2O、1.8ml2NNa OH及再次的9ml H2O;然后抽滤除去所产生的沉淀物，用少量THF重洗、干燥并浓缩。产量9.15g。
NMR(CDCl3，60MHz)δ1.0-3.0(m，16H)，2.42(s，3H)，3.86(t，1H)，6.7-7.3(m，8H)ppm。
实施例111-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]哌嗪-2-碳酰胺a)4-三苯甲基哌嗪-2-碳酰胺将1.29g(10mmol)哌嗪-2-碳酰胺溶于20ml无水二氯甲烷中，加入1.01g(10mmol)三苯甲基胺，滴加一种在20ml无水二氯甲烷中溶有2.79g(10mmol)三苯甲基氯的溶液并且在室温下再搅拌5小时。将反应溶液用水洗两次、干燥、浓缩并将粗产物籍闪蒸色谱法在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)提纯。产量2.5g;熔点229-230℃。
b)1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-三苯甲基哌嗪-2-碳酰胺将20g(53.9mmol)4-三苯甲基哌嗪-2-碳酰胺、17.5g(53.9mmol)4，4-双(4-氟苯基)丁基溴、14.9(108mmol)粉状碳酸钾及0.5g碘化钾在270ml甲基异丁酮中加热回流72小时。滤去沉淀物并在真空中蒸除溶剂。产量33.1g;熔点190-191℃(在丙酮中结晶出来)。
c)1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-哌嗪-2-碳酰胺将33.1g(53.8mmol)1-[4，4-双(4-氟代苯基)丁基]-4-三苯甲基哌嗪-2-碳酰胺溶于180ml乙酸中，在15分钟内滴加180ml水，继续搅拌90分钟，倾析分离除去油状沉淀物，添加720ml H2O及一些Celite(纽约市Johns-Mannvile公司生产的一种产品)，过滤，用浓Na OH调至PH 10并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并在真空中浓缩。产量12.2g NMR(CDCl3，60MHz)1.3-1.6(m，2H)，1.85-2.4(m，4H)，2.5-3.0(m，9H)，3.1-3.25(m，1H)，3.85(t，1H)，5.6-5.9(m，1H)，6.8-7.2(m，9H)ppm。
实施例124-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]哌嗪-2-羧酸将37.5g(90.8mmol)7-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-六氢-3，3-二甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1(5H)-酮在375ml1NHCl中加热回流2.5小时。经冷却后，用二氯甲烷洗涤之，将水相用浓NaOH调至PH9，用二氯甲烷萃取两次，将萃取液干燥并浓缩。产量30.9g;熔点184～187℃。
实施例131-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-(2-氯代乙基)-哌啶a)1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-(2-羟乙基)-哌啶将20g(62mmol)4，4-双(4-氟代基)丁基溴、8.8g(68mmol)4-羟乙基哌啶、12.5g(124mmol)三乙胺及0.1g碘化钾在200ml无水二甲基甲酰胺中在80℃下搅拌4.5小时。将溶剂在真空中蒸除，将残留物溶于二氯甲烷中，用2NHCl、水及NaCl溶液摇振萃出，干燥并浓缩。产量23g。
NMR(CDCl3，60MHz)δ1.2-4.0(m，21H)，6.7-7.2(m，8H)ppm。
b)1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-(2-氯乙基)-哌啶将23g(61.6mmol)1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-(2-羟乙基)哌啶在100ml二氯甲烷中在用冰冷却的条件下滴加115g亚硫酰氯相互反应，接着加热回流5.5小时。将溶剂和多余的反应试剂在真空蒸除，籍添加450ml乙醚将残留物(产物的盐酸化物)结晶出来，抽滤分离，用途乙醚多次洗涤的并真空干燥。产量22.8g，熔点110-112℃。
B式Ⅰ所代表最终产物的制备实施例145-[2-[4，4-双(4-甲氧苯基)丁基]-哌嗪-1-基]-乙氧基]异喹啉将3.1g(15mmol)5-(2-氯乙氧基)异喹啉、5.27g(15mmol)1-[4，4-双(4-甲氧苯基)丁基]哌嗪、3.0g(30mmol)三乙胺及50mg碘化钾在30ml二甲基甲酰胺中于80℃搅拌26小时。将反应溶液用250ml水稀释，用二氯甲烷萃取两次，在真空中将萃取液浓缩并将残留物籍柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(99∶1至95∶5)提纯。产量3.7g。
为制备马来酸氢盐，将3.7g碱溶于100ml异丙醇中，加入一种在20ml异丙醇中溶有1.64g马来酸的溶液并抽滤除去所析出的沉淀物、使之干燥。产量4.6g;熔点159-161℃(分解)。
实施例156-[3-[4-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]哌嗪-1-基]-丙氧基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮将2.84(10mmol)6-(3-溴丙氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮、3.30g(10mmol)1-[4，4-双(4-氟苯基)-丁基]哌嗪、4.15g粉状碳酸钾及0.42g碘化钾在40ml丁酮中加热回流6小时。抽滤除去沉淀物、浓缩萃取液、溶于二氯甲烷中，用2NNa OH洗涤、干燥、浓缩并将粗产物籍柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(94∶6)提纯。产量3.95g。
为制备柠檬酸氢盐，将3.80g碱溶于50ml异丙醇中并趁热加入一种在50ml异丙醇中有2.74g柠檬酸的溶液。将冷却时析出的沉淀物抽滤出来，在异丙醇中重结晶。产量2.95g，约80℃开始熔结。
实施例161-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-[(2-环己氧基)-乙基]哌嗪将5.0g(15.4mmol)4，4-双(4-氟代苯基)丁基溴、3.26g(15.4mmol)1-(2-环己氧基-乙基)哌嗪、3.11g(30.8mmol)三乙胺及54mg碘化钾在35ml无水二甲基甲酰胺中于80℃下搅拌6小时。真空蒸除溶剂、将残留物溶于二氯甲烷、用2NNa OH及水洗涤、干燥、浓缩并籍柱上色谱法在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(99∶1至93∶7)提纯。产物4.15g无色油状物。
为制备马来酸氢盐，将4.00g碱溶于50ml丙酮中，在室温下加入一种在20ml丙酮中溶有2.04g马来酸的溶液，抽滤出所生成的沉淀物并干燥之。产量5.4g;熔点189-192℃。
实施例171-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]哌嗪往0.5g在8ml无水二甲基甲酰胺中分散有氢化钠(55%)的分散体系中慢慢滴加一种在20ml无水二甲基甲酰胺中溶有1.18g(11mmol)对甲基苯酚的溶液并在40℃下继续搅拌1小时。然后，在室温下加入一种在20ml无水二甲基甲酰胺中溶有4.85g(12.4mmol)1-[4，4-双-(4-氟苯基)丁基]-4-(2-氯乙基)哌嗪的溶液，并在室温下搅拌48小时。真空蒸除溶剂、残留物溶于二氯甲烷并用2NNaOH及水洗涤、干燥、浓缩并籍柱色谱法在硅胶上用甲苯/乙醇(99∶1至80∶20)提纯。产量3.3g。
为制备二盐酸化物，将3.2g碱溶于15ml丙醇中并用含乙醇的HCl调至PH3。慢慢加入30ml乙醚使其完全沉淀，抽滤出沉淀物并干燥之。产量3.3g;熔点203-205℃。
实施例181-[4，4-双(4-氟代基)丁基]-4-[2-(1-萘氧基)乙基]哌嗪将2.0g(5.1mmol)1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-(2-氯乙基)哌嗪、0.73g(5.1mmol)α-萘酚、1.41g(10.2mmol)磨碎的碳酸钾及50mg碘化钾在10ml丁酮中加热回流7小时。蒸除溶剂，使残留物在水和二氯甲烷之间进行分配，将PH调至8-9，分离两相，使有机相干燥、浓缩并将粗产物籍柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2及CH2Cl2/CH3OH(99∶1)提纯。
产量1.25g。
为制备马来酸氢盐，将1.1g碱溶于20ml异丙醇中并加入一种在10ml丙醇中溶有0.51g马来酸的溶液。抽滤吸出所生成的沉淀物并干燥之。产量1.35g;熔点187-189℃。
使用适当的原料及试剂并应用实施例14-18及96-97所述的工艺方法可以制得下面各表所列的化合物。

实施例961-[4，4-双-(4-氟代苯基)丁基]-4-[2-(2，4-三硝基苯氧基)乙基]哌嗪往一种在10ml无水二甲基甲酰胺中悬浮有0.432g(10mmol)氢化钠的55%悬浮液中于5分钟内滴加溶于12ml无水二甲基甲酰胺的3.36g(9.0mmol)1-[4，4-双-(4-氟代苯基)-丁基]-4-(2-羟乙基)哌嗪，接着在20℃和40℃各继续搅拌1小时。然后在用冰冷却的条件下滴加一种在10ml无水二甲基甲酰胺中溶有1.82g(9.0mmol)2，4-二硝基氯代苯的溶液，使温度不超过10℃。接着，再在室温下搅拌3小时，加入300ml水并用二氯甲烷摇振萃取两次。将有机相萃取液合在一起、干燥、在40℃下籍油(抽气)泵真空进行浓缩并籍柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(99∶1至97.5∶2.5)提纯。
产物2.5g淡黄色油状物。
为制备二盐酸化物，将2.40g碱加热溶于50ml异丙醇中并添加含乙醚的HCl调节至PH2。冷却时形成的沉淀籍添加100ml乙醚来使之完全化，抽滤出并干燥。
产物2.40g，熔点183-185℃。
实施例971-[4，4-双-(4-氟代苯基)丁基]-4-[2-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪往一种在10ml无水二甲基甲酰胺年悬浮有0.43g(10mmol)氢化钠的55%氢化钠浮液中滴加溶于15ml无水二甲基甲酰胺的3.36g(9.0mmol)1-[4，4-双-(4-氟代苯基)-丁基]-4-(2-羟乙基)哌嗪并在60℃下搅拌90分钟。然后，在用冰冷却的条件下加入一种在5ml无水二甲基甲酰胺中溶有1.28g(0.90mol)2-氟-5-硝基甲苯的溶液并在室温下继续搅拌3小时。反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取两次并将合并后的有机相进行干燥、浓缩并籍柱色谱法在硅胶上用甲苯/乙醇(99∶1至95∶5)提纯。
产物2.80g无水油状物。
为制备二盐酸化物，将2.70g碱溶于30ml醋酸中并用含乙醚的HCl掺合。抽滤吸出所析出的沉淀物并干燥之。
产物2.75;熔点202-204℃。
权利要求
1.制备式Ⅰ
所代表化合物及其与生理学可容酸生成的盐的工艺方法，式中R1为(C3-C8)-环烷基、直链或者支链的(C2-C6)-链烯基、(C5-C8)-环烯基、
其中，R4、R5及R6同为或各自独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、三氟甲基、甲酰基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-酰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-双(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、磺基、(C1-C6)-烷氧基磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-双-(C1-C6)-烷基氨磺酰基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、未取代的氨基或者由一个或两个同种或异种(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-酰基或者以苯基为佳的芳基所取代的氨基，B、C、D及E同为或者各自独立地为次甲基或氮，B′、C′、D′及E′同为或者各自独立地为亚甲基、羰基、未取代的亚氨基或者氮上由(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-酰基或由以苯基为佳的芳基所取代的亚氨基，R2及R3同为或者各自独立地为苯基、苯基-(C1-C4)-烷基，而且苯环各为未取代的或者由一个、两个或三个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代的，
其中，R7为氢、(C1-C6)-烷基、芳基，以苯基为佳，R8为氢、(C1-C6)-烷基、甲酰基、(C1-C6)-酰基、羧基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N′-双-(C1-C6)-烷基氨基甲酰基，O为3、4、5、6或7，p为2或3，m为2、3或4，n为1、2、3或4，其特征在于，a)使式ⅡR1-O-(CH2)m-Y (Ⅱ)，所代表的一种化合物，其中R1和m的含义如式Ⅰ中所述，Y为可以亲核置换的离去基团，与式Ⅲ所代表的一种化合物；
式中R2、R3和n同式Ⅰ中所述，Z为基团
其中R7、R8、o及p同式Ⅰ中所述，在亲核取代的条件下进行反应，或者b)使式Ⅳ所代表的一种化合物R1-O-(CH2)m-Z (Ⅳ)式中R1和m同式Ⅰ中所述，Z同式Ⅲ中所述，与式Ⅴ所代表的一种化合物，
式中R2、R3及n同式Ⅰ中所述，Y同式Ⅱ中所述，在亲核取代的条件下进行反应，或者c)使式Ⅵ所代表的一种化合物R1-OH (Ⅵ)式中R1同式Ⅰ中所述，与式Ⅶ所代表的一种化合物，
式中R2、R3、A、m及n同式Ⅰ中所述，Y同式Ⅱ中所述，在有一种弱至中强的碱存在下进行反应，或者d)使式ⅩⅢ所代表的一种化合物，R1-W (ⅩⅢ)式中R1同式Ⅰ中所述，W为一种能够亲核置换的离去基团，同式ⅩⅣ所代表的一种化合物，
式中R2、R3、A、m及n同式Ⅰ中所述，在亲核取代条件下进行反应。
2.权利要求
1所述制备化合物Ⅰ的工艺方法，其特征在于，取代基和指示字母中至少有一个具有下述含义R1为(C3-C8)-环烷基、
其中R4和R5同为或者各自独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、三氟甲基、甲酰基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-双-(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、磺基、(C1-C6)-烷氧基磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-双-(C1-C6)-烷基氨磺酰基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基，R6为氢，B、C、D和E同为或者各自独立地为次甲基或氮，R2及R3同为或者各自独立地为未取代的苯基或者由一个、二个或三个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基和三氟甲基的取代基所取代的苯基，
式中R7为氢、甲基、乙基，R8为氢、羧基、氨基甲酰基，o为4、5或6，p为2或3，m为2、3或4，n为1、2、3或4。
3.权利要求
1所述制备化合物Ⅰ的工艺方法，其中各取代基和指示字母中至少有一个具有下列含义R1为(C5-C7)-环烷基、
式中R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基，R5及R6为氢，B、C、D及E同为或者各自独立地为次甲基或氮，R2及R3同为或者各自独立地为未取代的苯基或者由一个、二个或三个选择甲基、氟、氯、溴、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基，
式中R8为氢、羧基、氨基甲酰基，o为4、5或6，p为2或3，m为2、3或4，n为2、3或4。
4.权利要求
1所述制备化合物Ⅰ的工艺方法，其中各取代基或指示字母中至少有一个具有下列含义R1为环己基、未取代的苯基或者由甲基、叔丁基、甲氧基、氟、硝基、氰基或三氟甲基所取代的苯基、萘基、喹啉基或异喹啉基，R2及R3同为或者各自独立地为未取代或由氟或三氟甲基所取代的苯基，
式中R8为o为5，p为2，m为2，n为3。
5.制备式Ⅶ
所代表化合物的工艺方法，式中R2及R3同为或者各自独立地为苯基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中苯环各为未取代的或者由一个、二个或三个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代的，n为1、2、3或4，
式中R7为氢、(C1-C6)-烷基、芳基，尤以苯基为佳，R8为氢、(C1-C6)-烷基、甲酰基、(C1-C6)-酰基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-双-(C1-C6)-烷基氨基甲酰基，o为3、4、5、6或7，o为2或3，m为2、3或4，Y为一种能被亲核置换的离去基团，但是，其中同时R2＝R3＝4-氟代苯基、n＝3A＝
同时R8＝Hm＝2且Y＝Cl的化合物以及其中同时R2＝R3＝苯基、n＝1、A＝
同时o＝5、m＝2且Y＝Cl的化合物除外，其特征在于，使式Ⅴ
所代表的一种化合物，其中R2、R3及n同式Ⅰ中所述而且Y同式Ⅱ中所述，与式ⅫHO-(CH2)m-Z (Ⅻ)所代表的一种化合物，其中m同式Ⅰ中所述而且Z同式Ⅲ中所述，在亲核取代的条件下进行反应，然后将羟基官能团按常用的方法引入离去基团Y中。
6.权利要求
5所述制备化合物Ⅶ的工艺方法，其特征在于，使式Ⅴ
所代表的一种化合物，其中R2、R3及n同式Ⅰ中所述而且Y同式Ⅱ中所述，与式ⅪY-(CH2)m-Z (Ⅺ)所代表的化合物，其中m同式Ⅰ中所述、Y同式Ⅱ中所述以及Z同式Ⅲ中所述，在亲核取代的条件下进行反应。
7.制备治疗心血循环疾病及脑血管疾病药物的工艺方法，其特征在于，使有效量的权利要求
1所述任何一种化合物或其盐与常用的药物学上相容性辅加剂相混合。
8.权利要求
1所述任何一种化合物Ⅰ或其盐在制备治疗心血循环疾病及脑血管疾病药物方面的应用。
专利摘要
本发明为化合物I及其盐的制法。式(I)中R
文档编号C07D215/22GK87100040SQ87100040
公开日1987年9月16日 申请日期1987年1月8日
发明者沃夫冈·鲁格, 韩斯约格·厄巴克, 威尔海姆·巴特曼, 约亚奇姆·卡瑟 申请人:赫彻斯特股份公司