二氢吡啶类化合物、其组合物、制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开的二氢吡啶类化合物，为具有以下通式（I）的化合物：其中，R1选自氢、卤素、烷基、取代烷基、烷基氧基、取代的烷基氧基、烷基胺基、取代的烷基胺基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、酯基、酰胺基；R2选自氢、氰基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、酰基；或者，R2与R3形成并环；R3选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；或者，R3与R2或R4形成并环；R4选自氢、烷基、取代烷基；或者，R4与R3或R5形成并环；R5选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；或者，R5与R4形成并环。本发明还公开了该通式（I）的化合物制备方法、含有该通式（I）的化合物的组合物以及该药物组合物在治疗癌症药物方面的应用。
【专利说明】二氢吡啶类化合物、其组合物、制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种二氢吡啶类化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶C-Met相关的疾病，特别是C-Met相关的癌症的用途。
[0002]发明背景
[0003]癌症是威胁全世界人类生命健康的头号杀手。虽然医学的进步使人类对于癌症的治疗具有很多新的手段，但癌症目前仍被认为是尚未解决的医学难题。导致癌症的病因很多，近年来，分子肿瘤学、分子药理学等学科的发展使肿瘤的本质正在逐步阐明，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。
[0004]作为参与细胞信号传导的最为重要的成员，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinekinases, PTKs，简称酪氨酸激酶)是最常见的生长因子受体，与肿瘤的发生和发展密切相关。
[0005]酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞转化、增殖、对抗细胞凋亡、促进细胞存活，最终导致肿瘤的形成。因此，近年来抗肿瘤药物的研发趋势开始从传统的细胞毒药物转向针对细胞内异常信号转导的药物，并陆续有相关药物应用于临床。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类分子靶向药物疗效强、毒副作用小，逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的热点。
[0006]酪氨酸激酶分受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶两种。
[0007]受体型酪氨酸激酶有表皮生长因子受体(EGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族等。
[0008]非受体酪氨酸激酶例如Src激酶家族、Jak，FAK等，每个激酶家族中又包括多种亚型。
[0009]肝细胞生长因子受体c-Met是受体型酪氨酸激酶的一种(Park et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 84:6379-83, 1987 ；Bottaro et al., Science 2S 1:802-4, 1991),由高度糖基化的外部α亚单位及β亚单位连同胞外域、跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶域组成。其内源性配体为肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)(Nature, 327:239-242 (1987) ; J.Cell Biol.，111: 2097-2108 (1990))，配体结合诱导c-Met 二聚化，生成自磷酸化的活化受体，促进下游的信号转导，在肿瘤细胞中介导多种应答，包括上皮细胞和内皮细胞的增值、刺激上皮细胞运动性、细胞存活及形态改变和促进侵入等。此外，HGF调节血管生成，对于肿瘤的生长和扩散非常重要。c-Met及其配体在多种肿瘤(包括甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌等)中的过表达也说明了其在这些肿瘤的发展过程中的作用。 目前，c-Met作为抗肿瘤药物的作用祀点,其优势已经被逐步阐明(Nature ReviewsCancer, 2012, 12, 89-103)。
[0010]在C-Met受体活化起到关键作用的原发性肿瘤和继发性肿瘤转移中，靶向HGF或c-Met的生物物质(核酶、抗体和反义RNA)可抑制肿瘤的生成，靶向c-Met的选择性小分子抑制剂也被预测具有治疗潜力。W02009091374, W02009149836, W02011003604,W02011042367,W02011042368,CN200910247948.6,CN201010175273.1 等专利中均包含了选择性的c-Met小分子抑制剂，其制备方法和用途。
[0011]本发明所涉及的作为酪氨酸激酶抑制剂的二氢吡啶类化合物，作为酪氨酸激酶抑制剂、特别是C-Met抑制剂，从未被报道过。
【发明内容】
[0012]本发明所要解决的技术问题之一是提供一种二氢吡啶类化合物。
[0013]本发明所要解决的技术问题之二是提供上述二氢吡啶类化合物的制备方法。
[0014]本发明所要解决的技术问题之三是提供含有上述二氢吡啶类化合物的药物组合物。
[0015]本发明所要解决的技术问题之四是提供上述二氢吡啶类化合物的用途。
[0016]作为本发明第一方面的二氢吡啶类化合物，为具有以下通式(I)的化合物:
[0017]
【权利要求】
1.二氢吡啶类化合物，其特征在于，为具有以下通式(I)的化合物:
2.如权利要求1所述的二氢吡啶类化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物选自如下(1-1)至(1-46)所示的化合物中的一种:
3.如权利要求1所述的二氢吡啶类化合物，其特征在于，所述的通式(I)化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的混合物。
4.如权利要求1所述的二氢吡啶类化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物为药学可接受的衍生物。
5.如权利要求1所述的二氢吡啶类化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物以药学上可接受的盐的形式存在。
6.如权利要求5所述的二氢吡啶类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。
7.—种权利要求1所述的二氢吡啶类化合物的制备方法，其中所述的通式(I)化合物可通过相应的结构式为(II)的中间体由如下路线I的反应式进行制备， 路线1:
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，PG为叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当中间体(II)中R1为H时，其制备方法如路线2所示:结构式I的5-甲基噻吩-2-甲酸经发烟硝酸硝化得结构式2的中间体，将结构式2的中间体羧酸酯化为结构式3的中间体，采用还原铁粉将结构式3的中间体的硝基还原为氨基得结构式4的中间体，然后在醋酸酐、亚硝酸盐的存在下将结构式4的中间体环化为结构式5的中间体；将结构式5的中间体乙酰基脱除得结构式6的中间体，再将结构式6的中间体中的酯基还原为醇基得结构式7的中间体，再将结构式7的中间体氧化得结构式为(II)的中间体； 路线2:
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当中间体(II)中R1不为H时，其制备方法如路线3所示:结构式I的5-甲基噻吩-2-甲酸经发烟硝酸硝化得结构式2的中间体，将结构式2的中间体羧酸酯化为结构式3的中间体，采用还原铁粉将结构式3的中间体的硝基还原为氨基得结构式4的中间体，然后在醋酸酐、亚硝酸盐的存在下将结构式4的中间体环化为结构式5的中间体；将结构式5的中间体乙酰基脱除得结构式6的中间体，将结构式6的中间体6碘代，得结构式8的中间体；将结构式8的中间体的吡唑氨基以胺基保护基保护，得结构式9的中间体；然后利用结构式9的中间体的碘进行偶联得结构式10的中间体；再将结构式10的中间体的酯基还原为醇基得结构式11的中间体，，将结构式11的中间体中的醇基氧化为醛基，得结构式为(II)的中间体； 路线3:
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所需制备的化合物为通式(Ia)所示的化合物，且R’ =R3=R5时，其制备方法如路线4所示: 路线4:
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所需制备的化合物为通式(Ib)所示的化合物，且R3与R5不同时，其制备方法如路线5所示: 路线5:
13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所需制备的化合物为通式(Ic)所示的化合物，R3与R5不同且R4不为H时，其制备方法如路线6所示: 路线6:
14.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所需制备的化合物为通式(Id)所示的化合物时，其制备方法如路线7所示: 路线7:
15.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所需制备的化合物为通式(Ie)所示的化合物时，其制备方法如路线8所示: 路线8:
16.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所需制备的化合物为通式(If)所示的化合物时，其制备方法如路线9所示: 路线9:
17.一种含权利要求1所述的二氢吡啶类化合物的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)化合物和药学可接受的赋形剂。
18.如权利要求17的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
19.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)化合物的药学可接受的衍生物和药学可接受的赋形剂。
20.如权利要求19的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
21.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)化合物的药学上可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
22.如权利要求21的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
23.一种权利要求1所述的二氢吡啶类化合物的应用，其中是通式(I)化合物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
24.如权利要求23所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
25.一种权利要求1所述的二氢吡啶类化合物的应用，其中是通式(I)化合物的药学可接受的衍生物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
26.如权利要求25所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
27.一种权利要求1所述的二氢吡啶类化合物的应用，其中是通式(I)化合物的可药用的盐在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
28.如权利要求27所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
29.一种权利要求17所述的药物组合物的应用，其中是药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。
30.如权利要求29所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
31.如权利要求29所述的应用，其中所述蛋白质激酶有关的疾病为癌症。
32.如权利要求31所述的应用，其中所述癌症为甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
33.一种权利要求19所述的药物组合物的应用，其中是药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。
34.如权利要求33所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
35.如权利要求33所述的应用，其中所述蛋白质激酶有关的疾病为癌症。
36.如权利要求35所述的应用，其中所述癌症为甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
37.一种权利要求21 所述的药物组合物的应用，其中是药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。
38.如权利要求37所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
39.如权利要求37所述的应用，其中所述蛋白质激酶有关的疾病为癌症。
40.如权利要求39所述的应用，其中所述癌症为甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
【文档编号】A61P35/00GK103467481SQ201210187107
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年6月7日 优先权日:2012年6月7日
【发明者】程建军, 秦继红, 叶斌 申请人:上海汇伦生命科技有限公司