专利名称：痤疮的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗痤疮和相关疾病的局部施用组合物，该组合物包括茶树油(melaleuca)和NAD、NADP或者在使用时产生NAD或NADP的前体，所述前体包括烟酰胺、烟酸或C1-C4低级烷基烟酸酯。
背景技术：
痤疮是皮脂腺的自限性疾病。其特征损害是粉刺，即皮脂分泌物与存留在毛囊及皮脂腺排泄管中的死细胞的聚集体。小脓疱是非炎性粉刺的普通名称，且可以是开口(黑头)或闭口(白头)的。如果有细菌存在，细菌可导致油脂大量产生，释放大量游离脂肪酸。游离脂肪酸的释放导致产生红斑的炎症并在粉刺周围肿涨。如果粉刺破裂，皮肤可能会隆肿(丘疹)，其中充满脓(脓疱)或者形成囊肿。
通常认为痤疮产生的主要原因是油性皮肤、囊壁的过度角化以及细菌感染，特别是被厌氧痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)感染。可用去皮剂和局部用杀菌剂如过氧化苯甲酰、水杨酸、间苯二酚和二氯苯氧氯酚进行治疗。严重的病症可用抗生素如二甲胺四环素、四环素、红霉素或视黄酸进行全身治疗。也可用红霉素或氯林可霉素进行局部治疗。
Carson,C.F.和Riley,TV.,1994，Lettersin Applied Microbiology 19表明，茶树油对与该疾病有关的普通微生物--痤疮丙酸杆菌有效。发现茶树油对痤疮丙酸杆菌的最小杀菌浓度(MBC)在0.25-0.5％之间。
在Royal Prince Alfred Hospital(悉尼，澳大利亚)进行的临床研究比较了5％茶树油凝胶与市售的5％过氧化苯甲酰乳膏(Basset等人，1990,Medical Journal ofAustralia 153)。该研究的结论是，“5％茶树油和5％过氧化苯甲酰对减少发炎损害(开口或闭口的粉刺)由此缓解患者的痤疮具有明显的作用”。该结果表明，与过氧化苯甲酰相比，茶树油起作用的时间稍微慢一些，但是副作用明显降低。与过氧化苯甲酰有关的主要副作用是皮肤刺激和过敏，这经常会导致皮疹的产生，由此阻碍用过氧化苯甲酰进行进一步治疗。过氧化苯甲酰的另一个缺陷是其能够使皮肤干燥，进而变得粗糙和易于脱落。
皮肤病学家已注意到烟酰胺(Berk,MA.和Lorincz,A.L.,1986,Arch.Dermatol.122 670-674)以及烟酸和其他吡啶化合物(Johnson,M.H.和Binkley,G.w,1950,J.Invest.Dermatol.,14,233-238)的局部抗炎作用。Fivenson等人的研究(1994,Arch.Dermatol.,130,753-758)表明，通过相对于强的松的随机比较性试验，烟酰胺和四环素的组合可有效治疗大泡型类天疱疮。大泡型类天疱疮是一种慢性自身免疫疾病，其特征是红斑、水疱和晶状大疱。
还可参考第4607101号美国专利，该专利公开了一种治疗普通痤疮的方法，所述方法包括单独给药载体之1-15％(体积)的过氧化脲或者与烟酸或烟酰胺复合给药，后者的浓度为载体的1-10％(体积)。
第4505896号美国专利公开了一种治疗普通痤疮的方法，该方法使用浓度为载体之1-7％(体积)的烟酰胺和/或烟酸并复合磺酰水杨酸、过氧化苯甲酰、维生素A酸、红霉素碱、氯林可霉素和四环素。
还可参考第5240945号美国专利，该专利表明在痤疮丘疹上局部施用低级烷基烟酸酯如烟酸甲酯，可快速改善损害，并通常缓解与该损害有关的疼痛。低级烷基烟酸酯的使用量为包括合适载体之组合物的5-2.2重量％。
第5459153号美国专利披露一种治疗普通痤疮的方法，该方法使用包括泛酸或其衍生物以及可产生NAD或NADP的烟酸或其衍生物的组合物。在该组合物中，烟酸的使用量为组合物的0.5-10重量％。
最近，Shalita,A.R.和Smith G.(1995,J.Dermatol.,36(6),434-437)比较了在治疗轻度普通痤疮时局部施用4％烟酰胺凝胶和1％氯林可霉素凝胶的安全性和效用。其结论是6在治疗普通痤疮时64％烟酰胺凝胶与1％氯林可霉素凝胶的效用相当。与其他杀菌剂一样，氯林可霉素也可形成抗药性微生物，所以烟酰胺凝胶可作为普通痤疮治疗的希望替代药物。
发明公开本发明的发明者发现，与单独的茶树油或烟酰胺相比，复合给药茶树油和NAD、NADP或其前体可出乎意料地有效治疗痤疮。
在第一方面，本发明包括局部治疗痤疮的组合物，所述组合物包括0.5-20％(w/w)NAD、NADP或在使用时可产生NAD或NADP的前体，所述前体包括烟酰胺、烟酸或C1-C4低级烷基烟酸酯。该组合物还包括0.1-25％(w/w)的茶树油和药物学上可接受的载体。
烟酰胺的浓度优选在2-7％(w/w)的范围内，最优选为5％(w/w)。茶树油的浓度优选为2-20％(w/w)，最优选为5％(w/w)。茶树油优选为澳大利亚标准(AS)2782，即国际标准(DIS)4730的Melaleuca alternfolia油。但是，可使用从任何其他合适白千层(Melaleuca)种或Leptospermum种植物如M.linarifolia和M.dessitafolia得到的任何天然形式的茶树油及其经改性的提取物。在此所用术语“茶树油”可包括其一种或多种活性成分，如萜品烯-4-醇和/或α-萜品醇。
该组合物可为适用于局部给药的任何常规剂型，如乳膏剂、贴剂、凝胶剂、软膏剂、涂布剂、洗剂或喷雾剂。加至100％的平衡成分可包括局部施用之制剂中常规的添加剂和赋形剂如乳化剂、表面活性剂、增稠剂、柔润剂、稳定剂、湿润剂和防腐剂。
本发明的组合物可以澄清的水溶液使用。此等澄清水溶液通常包括1-20％表面活性剂、乳化剂或增溶剂，更优选为非离子型表面活性剂如POLYSORBATE或TWEEN。更优选的是，该水溶液包括1-10％表面活性剂，最优选为包括1-5％表面活性剂。
除上述表面活性剂外，本发明的组合物可包括1-10％使皮肤湿润的柔润剂，更优选为1-5％的柔润剂。合适的柔润剂是CETIOL或PEG7甘油椰子酸酯。组合物中还可包括1-10％、更优选1-5％的湿润剂如甘油或丙二醇，以及1-5％的增稠剂或增粘剂，如瓜耳胶、西黄芪胶、黄单胞菌胶或半乳甘露聚糖胶等的树胶。其还可包括1-15％的去垢剂如十二烷基醚硫酸钠和/或十二烷基硫酸铵。还可包括1-5％的清洁剂如椰子二乙醇胺。
在以乳膏剂使用时，本发明组合物可包括蜡，如1-10％、更优选1-5％的十六烷醇或十八烷醇。
如需要，该组合物还可包括精油、草药、维生素如维生素E或维生素A、经水解的胶原、氨基酸、泛醇和其他营养物质。
在第二方面，本发明包括治疗痤疮或降低痤疮发生率的方法，该方法包括在需要此等治疗的皮肤上施用有效量的以下组合物，所述组合物包括0.5-20％(w/w)NAD、NADP或在使用时可产生NAD或NADP的前体，所述前体优选包括烟酰胺、烟酸或C1-C4低级烷基烟酸酯。该组合物还包括0.1-20％(w/w)的茶树油和药物学上可接受的载体。
根据本发明的此方面，直接将所述组合物施用在损害处，优选施用在皮肤的周围处。也可将组合物施用在易于形成痤疮的皮肤处，以降低损害的发生率。所希望的给药频率将根据痤疮的严重程度来变化。对于轻度痤疮，推荐每日给药1-3次，对于严重的情况可增加给药频率。如果组合物以包括合适表面活性剂的皮肤洗液的形式施用，则将该组合物施用于痤疮患区或者易于形成痤疮的区域上，然后用水冲洗。用该组合物进行的洗涤，可每日重复1-3次，如果需要可以增加。
不囿于任何理论的限制，认为烟酰胺和以上所述相关化合物的作用机理与在使用时形成酶辅助因子NAD或NADP的能力有关。
以下将通过实施例描述本发明的优选实施方案。
实施例实施例1本发明合适的凝胶组合物如下
实施例2本发明合适的乳膏组合物如下
实施例3本发明合适的洗剂组合物如下
实施例4比较包含5％(w/w)茶树油和5％(w/w)烟酰胺的组合物、5％(w/w)茶树油、5％(w/w)烟酰胺和两种包含过氧化苯甲酰作为活性成分的市售制剂的抗菌活性。所述比较实验以使用痤疮丙酸杆菌ATCC6919的悬浮液进行。茶树油为AS2782级。目前的ISO标准参考为DIS(draftInternational Standard)4730。
结果见表1。
用没有烟酰胺的茶树油以及复合茶树油和烟酰胺重复进行实验。结果见表2。
从该结果可以看出，没有任何活性成分的基质没有杀菌活性。单独茶树油有一些活性，而烟酰胺几乎没有杀菌活性。
复合给药茶树油和烟酰胺，杀菌作用大大增加。该作用与市售的过氧化苯甲酰组合物类似。
实施例5在本实施例中，烟酰胺与茶树油的比例如表3所示变化，即茶树油与烟酰胺的重量比例在5∶5-1.25∶5之间变化。痤疮丙酸杆菌悬浮液实验的结果显示，当烟酰胺的含量至少为5.0％时，各结果之间没有显著差异。
实施例6如表4所示的进一步痤疮丙酸杆菌悬浮液实验研究显示，在低于5％的浓度时，烟酰胺的作用没有5％或更高浓度时有效。超过5％浓度的烟酰胺没有表现出增加组合物的活性。
实施例7在本实施例中显示烟酰胺类似物的作用，见表5，同样使用痤疮丙酸杆菌悬浮液实验，其中用N取代或环取代衍生物对使用痤疮丙酸杆菌作为测试微生物的悬浮液进行实验。其表明，母化合物烟酸与N取代化合物都非常有效。但是环取代化合物(1-甲基和6-甲基烟酰胺)无效。所有化合物都制成如实施例2所述的常规乳膏剂形式，茶树油的浓度为5％。
实施例8测定pH对包含5％(w/w)茶树油、5％(w/w)烟酰胺、5％(w/w)Etocas(PEG-35-蓖麻油)、其余为水的组合物的影响。用盐酸将该组合物的pH调节为3.0，然后确定所得的组合物符合美国药典(USP)和英国药典(BP)有关防腐效率的要求。
对于相同组合物，用乳酸和乳酸钠将pH调节为7.0，测定pH对各组合物的影响。同样，所得组合物符合USP和BP的要求。
对于相同组合物，用氢氧化钾将pH调节为9.0，而且注意到所得制剂符合USP和BP的要求。
还注意到，如果用乳酸将相同组合物的pH调节为3.0，虽然可符合USP的要求，但是BP对防腐效率的更严格要求不能满足。相同的结论也适用于以下pH值的组合物(ⅰ)用盐酸调节为5.0，(ⅱ)用乳酸调节为5.0，(ⅲ)用盐酸调节为7.0和用乳酸钠调节为9.0。
因此，从该实施例可以看出，如果用无机酸如盐酸或无机碱如氢氧化钾将组合物的pH调节为极端的pH值，所得组合物在防腐效率上是令人满意的。如果在乳酸的情况下用有机酸或者在乳酸钠的情况下用有机碱将pH调节为极端的pH值，所得组合物在BP之有关防腐效率方面不是令人满意的。
但是，如果用乳酸或乳酸钠将pH调节为中性如7.0，所得组合物在BP和USP之有关防腐效率方面都是令人满意的。
对于上述通过BP防腐效率试验的组合物实验，这些测定的结果见表6和7。
其他因素对组合物活性的作用也是重要的。这些包括pH、其他赋形剂以及最终剂型的制备方法。本领域普通技术人员可以理解的是，在不偏离本发明实质或范围的情况下还可对本发明剂型各种修改和/或改进。因此，上述实施例仅是说明性的，而非限制性的。
实施例97位患者具有轻度至中度的普通痤疮症状。向所有患者提供如实施例1所述的制剂，并指导他们将该制剂局部施用于受害区域。在1-3周的时间后，客观地重新评估患者。7位患者中的6位有明显的症状改善，而且有些患者的症状完全消除。
表1接种物8.7×106
表2接种物1.1×107
<p>表3接种物对照(安慰剂)9.3×107
<p>表4
表5
表7防腐效率试验-BP/USP(样品pH为7)用乳酸/乳酸钠调节
图表说明表2cfu=菌落形成单位TTO=茶树油Nicotin=烟酰胺表4cfu=菌落形成单位log10减少=与对照相比在不同时间点处被杀死的微生物，表示至小数点后1位。3个log10减少等于99.9％，而61个log10减少等于99.9999％。
权利要求
1.一种局部治疗痤疮的组合物，其包括0.5-20％(w/w)在体内产生NAD或NADP的前体、0.1-25％(w/w)的茶树油和药物学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述前体选自烟酰胺、烟酸或C1-C4低级烷基烟酸酯。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述前体为烟酰胺。
4.如权利要求2所述的组合物，其中，所述前体的浓度为2-7％(w/w)。
5.如权利要求2所述的组合物，其中，所述前体的浓度为5％(w/w)。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，茶树油的浓度为2-20％(w/w)。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，茶树油的浓度为5％(w/w)。
8.一种治愈痤疮或降低痤疮发生率的方法，其包括向需要此等治疗的皮肤施用有效量的组合物，所述组合物包括任一前述权利要求的组合物。
9.如权利要求1所述的组合物，其实质上如实施例1-3之一所述。
全文摘要
一种局部治疗痤疮的组合物,其包括0.5—20%(w/w)NAD、NADP或在使用时可产生NAD或NADP的前体、0.1—25%(w/w)的茶树油和药物学上可接受的载体。
文档编号A61K31/70GK1219880SQ97194879
公开日1999年6月16日 申请日期1997年3月24日 优先权日1996年3月25日
发明者约翰·亚历山大·斯塔顿, 詹姆斯·史蒂文·罗 申请人:第一曼司达投资有限公司