专利名称：新的哒嗪化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠合的哒嗪化合物，特别是吡啶并[h]肉啉、吡啶并[h]肉啉酮、吡啶并环戊烷[1,2-c]哒嗪、吡啶并环戊烷[1,2-c]哒嗪酮、吡啶并环庚烷[1,2-c]哒嗪及吡啶并环庚烷[1,2-c]哒嗪酮衍生物，其作为药物的用途以及含有这些化合物的药用组合物。
EPA 0351435公开了一系列稠合的哒嗪化合物，据称这些化合物可用于治疗与免疫功能缺乏有关的疾病。已经发现了一系列结构清楚的化合物，并且惊奇地发现它们具有抗过敏及抗炎活性。
本发明的第一个方面提供了式Ⅰ化合物及其药学上可接受的衍生物
其中X为(CH2)n或CH=CH；n为1、2或3；Y为CH2或C=O；R1为氢或与R2共同为键；R2为氢，C1-6烷基或与R1共同为键；及Ar1代表噻唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基(所有这些基团可由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、CONH2、由苯基取代的C1-6烷基或苯基的一个或多个取代基任选取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亚硫酰基可由一或多个氟原子任选取代)；条件是当Y为CH2,R1和R2不能共同代表键。
所有基团，无论单独或为另一基团的一部分，都可为直链或支链。
药学上可接受的衍生物包括溶剂化物，N-氧化物或盐。例如式Ⅰ化合物可与酸形成酸加成盐，如常规的药学上可接受的酸，如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸及甲磺酸。
适当的X为(CH2)n或CH=CH，优选X为(CH2)n，优选其中n为2。
适当的R2为氢、C1-6烷基或与R1共同为一键。优选R2为氢。
适当的Ar1代表噻唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基(所有这些基团可由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、CONH2、由苯基取代的C1-6烷基，或苯基的一个或多个取代基任选取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亚磺酰基可由一或多个氟原子任选取代。优选Ar1为苯基，其可任选由一或多个选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基或CF3中的取代基取代。最优选Ar1为苯基，任选由一个或二个选自卤素、甲基或三氟甲基，特别是三氟甲基取代基取代。
适当的Y为CH2或C=O，优选Y为C=O。
式(Ⅰ)化合物的左环中的氮原子可在任何位置。优选，当X形成6元环的部分时，氮原子在7-或9-位上。
式Ⅰ化合物可显示互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明的范围内。式Ⅰ化合物也可含有一或多个不对称碳原子，因此可显示旋光和/或非对映异构现象。所有非对映异构物可用常规技术，如层析或分级结晶来分离。各种旋光异构体可用常规技术如分级结晶或HPLC，通过分离化合物的外消旋或其它混合物而分离。另外，所要求的旋光异构体可通过在不引起外消旋作用的条件下适当的光学活性起始原料的反应，或通过衍生作用而制得，如与同手性酸反应，再通过常规方法(如，HPLC，硅胶层析)分离非对映异构体酯。所有立体异构体包括在本发明的范围内。
本发明特别优选的化合物及其药学上可接受的衍生物包括4,4a,5,6-四氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮，2-(3,4-二氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮，2-(3-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮，4,4a,5,6-四氢-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[2,3-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[4,3-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,2-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢吡啶并[3’,2’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮，2,3,4,4a,5,6-六氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉，2-(3-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[3,4-h]肉啉，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[3,4-h]肉啉，2-(3,4-二氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢-2H-吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪，2-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢-2H-吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[2,3-h]肉啉，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[4,3-h]肉啉，5,6-二氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶并[2,3-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,2-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-2,5,6,7-四氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮，2-(4-氯苯基)吡啶并[2,3-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮，4,4a,5,6-四氢-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡啶并[4,3-h]肉啉-3-酮，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-9-环氧吡啶并[4,3-h]肉啉，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-7-环氧吡啶并[2,3-h]肉啉。
本发明的另一方面也提供了式Ⅰ化合物的制备方法，其包括(a)制备其中Y为CH2的式Ⅰ化合物，通过对应的式Ⅰ化合物的还原而得，其中Y为C=O,R1为H而R2为H或C1-6烷基。(b)制备式Ⅰ化合物，其中Y为C=O,X为(CH2)n而R1和R2共同代表键，通过氧化对应的式Ⅰ化合物(其中R1和R2代表H)而得。(c)制备式Ⅰ化合物，其中Y为C=O,X为CH=CH而R1和R2共同代表一键，通过氧化对应的式Ⅰ化合物(其中X为(CH2)2)而得。(d)制备式Ⅰ化合物或其酸加成盐，其中Y为C=O,X为(CH2)n,R1为H而R2为H或C1-6烷基，通过式Ⅱ化合物或其酸加成盐
其中R2为H或C1-3烷基、R1a为H,R2a为H或C1-6烷基，X为(CH2)n，与式Ⅲ的肼反应而得，
Ar1NHNH2(Ⅲ)其中Ar1定义同前，以后任选(a)-(d)形成药学上可接受的衍生物。
反应(a)可用适当的还原剂，如甲硼烷四氢呋喃复合物在回流条件下进行。反应(b)和(c)可用适当的氧化剂如溴和乙酸在升温下如约80℃下进行。反应(d)适于通过回流在适当有机溶剂(如二甲苯)存在下进行。
式Ⅱ化合物其中R为H可通过对应的式Ⅱ化合物其中R为C1-3烷基，在本领域技术人员熟知的条件下水解而制备。
式Ⅱ化合物其中R为C1-3烷基或者可由Synthetic Communication,24,273(1994)而知或者可由此说明的类似的方法从式Ⅳ化合物而制备
其中R2a及X定义同前。
式Ⅳ化合物其中R2a为C1-6烷基可通过式Ⅴ化合物
其中R1和R2b代表C1-6烷基，而X定义同前，如在碱(如氢氧化物)及适当有机溶剂(如乙醇)存在下回流水解而制得。
式Ⅴ化合物可通过式Ⅵ化合物
其中X为(CH2)n而R’定义同前，与式Ⅶ化合物如在室温下在碱(如氢化钠)及适当有机溶剂(如四氢呋喃)存在下反应而制备R2bHalⅦ其中Hal为卤素而R2b定义同前。
式Ⅵ化合物可通过式Ⅳ化合物，其中R2a为H，与式Ⅷ化合物如在室温或较低温度下，在适当碱(如氢化钠)及适当有机溶剂(如六甲基磷酰胺)存在下反应而制备NCCO2R’Ⅷ其中R’定义同前。
其中R2a为氢的式Ⅳ化合物可从文献中得知(如SyntheticCommunications,24,273(1994)；J.Chem.Soc.Perkin I(1984)2297；J.Med.Chem.(1991)34,2736；及J.Chem.Soc Perkin Trans.I(1992)31)或与其说明的类似方法来制备。
式Ⅲ、Ⅶ及Ⅷ化合物或者由商业提供、由文献中熟知或可用一般熟知的技术方便地制得。
本领域的那些技术熟练人员知道在以上说明的方法中中间体化合物的官能团可能需要通过保护基团来保护。
要求保护的官能团包括羟基、氨基及羧酸。适当的羟基保护基团包括甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。适当的氨基保护基团包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。适当的羧酸保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。官能团的保护及脱保护可在反应步骤之前或之后进行。
保护基团的应用在“Protective Groups in Organic Chemistng”J.W.F.McOmie,Plenum Press(1973)，及“Protective Groups in OrganicSynthesis”,2nd版，T.W.Greene ＆ P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1991)中有详尽说明。
本发明进一步提供了本发明化合物作为药物在治疗中的用途。特别是本发明的化合物具有抗过敏及抗炎活性，如在以下说明的试验中所示。
因此表明本发明化合物能用于治疗气道的过敏性及炎症疾病如哮喘(如支气管哮喘、变应性哮喘、内因性气喘、外因性气喘及尘埃性哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘及气道高敏感症)，支气管炎等等。
另外表明本发明化合物能治疗包括炎症/过敏性疾病如鼻炎，其包括鼻粘膜炎症为特征的所有疾病，例如，急性鼻炎、变应性鼻炎、萎缩性鼻炎，包括干酪性鼻炎的慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎和干性鼻炎、药物性鼻炎、包括格鲁布性、纤维蛋白性及假膜性鼻炎的膜性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)及血管舒缩性鼻炎的季节性鼻炎。
还表明本发明化合物能用于治疗慢性过敏性疾病，特应性皮炎、皮肤嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞性筋膜炎、高lgE综合征、春季结膜炎、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、麻风病、sezary综合征、慢性移植对宿主疾病、重症肌无力、原发性血小板减少症等等。
本发明的化合物还可具有预防及治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、阻止由体液免疫传递的慢性异体移植排斥反应、治疗自体免疫性疾病如多发性硬化症及类风湿性关节炎等活性。
以上适应症中重要的是应用本发明的化合物于哮喘，特别是预防哮喘，及鼻炎，最特别地是变应性鼻炎及包括神经性鼻炎(枯草热)的季节性鼻炎。
本发明的另一方面提供了治疗或预防过敏性或炎症紊乱的方法，该方法包括给予患有该病或对该类疾病敏感的人治疗有效量的如前定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供了应用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物来制备治疗或预防以上疾病，特别是哮喘及鼻炎的药物的方法。
本发明化合物的给药可以是由局部给药(如通过肺吸入)。本发明化合物可以加压或非加压的干粉形式吸入。
在非加压的粉末组合物中，分散良好的活性成分与较大尺寸的药学上可接受的惰性载体混合而成。
该组合物也可被加压并含有压缩气体，如氮气或液化气体抛射剂。在这些加压组合物中，优选将活性组分分散均匀。该加压组合物也可含有表面活性剂。可用常规方法制备这些加压组合物。
本发明化合物可以系统给药(如通过口服至胃肠道内)。可将活性组分与所知的辅料、稀释剂或载体一起用常用的技术配制成供口服至胃肠道的片剂或胶囊。
以片剂、胶囊及糖锭剂供口服给药的适当的辅料、稀释剂或载体的实例包括微晶纤维素、磷酸钙、硅藻土、糖如乳糖、葡萄糖或mantel、滑石粉、stark acid、淀粉、碳酸氢钠和/或明胶。
本发明的另一方面提供了药用组合物，其包括如前定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体结合而成。
局部或口服给药的适当剂量在每天每公斤0.01-30mg范围内，如0.3mgkg-1天-1。
本领域的技术熟练人员知道本发明化合物中的某些官能团可用适当的保护基团保护而形成本发明化合物的“被保护衍生物”。还需了解的是，虽然这些被保护衍生物可以不具有这些药理活性，但给药后其在体内代谢形成药理活性的本发明化合物。因此这些衍生物可被称为“前药”。式Ⅰ化合物的所有被保护衍生物及前药都包括在本发明的范围内。
本发明通过下列实施例来说明。实施例14,4a,5,6-四氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮将5,6,7,8-四氢-5-氧异喹啉-6-乙酸甲酯氢溴酸盐(1.2g)(Wu等，Synthetic Communications 24,273(1994))、4-甲苯基肼(0.5g)和4-甲苯基肼盐酸盐(0.19g)的二甲苯(20ml)液加热回流3小时。将反应混合液冷却至室温，除去挥发物。将残留物溶解于二氯甲烷-甲醇中，用碳酸氢钠洗两次，再用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩至暗色油状物。将粗产物吸附在硅胶上，层析，用7∶3二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱。将得到的油用乙醚研磨，从异丙醇中重结晶得标题化合物(0.3g)。mp 152-153℃.M+291(EI).1H NMR(CDCl3)δ:1.70(m,1H)；2.30(m,1H)；2.39(s,3H)；2.50(t,1H)；2.85(m,2H)；3.00(m,2H)；7.25(d,2H)；7.40(d,2H)；7.90(d,1H)；8.47(d,1H)；8.50(s,1H).实施例22-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮根据实施例1中说明的方法，用5,6,7,8-四氢-5-氧异喹啉-6-乙酸甲酯氢溴酸盐及4-氯苯肼来制备。mp 103-104℃.(M+H)+312/314(ESI).1H NMR(CDCl3)δ:1.72(dt,1H)；2.36(dt,1H)；2.51(t,1H)；2.85(dt,1H)；2.95(dd,1H)；3.05(m,2H)；7.42(d.2H)；7.53(d,2H)；7.92(d.1H)；8.50(dd,1H)；8.53(d,1H).实施例32-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮根据实施例1中说明的方法，由9-氧-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷[c]吡啶-8-乙酸(通过对应的缩酮水解而制备，后者从5,6,7,8-四氢环庚烷[c]吡啶-9-酮(Hicks等，J.Chem.Soc.PerkinⅠ(1984)2297)根据Wu等上述的方法制备)和4-氯苯肼来制备。mp 133-134℃.M+325/327(EI).1H NMR(d6-DMSO)δ:1.48(m,1H)；1.75(m,2H)；1.90(m,1H)；2.49-2.94(m,4H)；3.21(m,1H)；7.30(d,1H)；7.48(d,2H)；7.62(d,2H)；8.52(d,1H)；8.70(s,1H).实施例42-(3,4-二氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮盐酸盐根据实施例1中说明的方法，从9-氧-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷[c]吡啶-8-乙酸及4-氯苯肼制备，将该经合物溶于乙醚中，加入氯化氢的二噁烷液，沉淀得盐酸盐。mp 197-202℃.M+359/361/363(EI).1H NMR(DMSO):δ 1.50(m,1H)；1.75(m,2H)；1.95(m,1H)；2.64(m,1H)；2.78(m,1H)；3.00(m,2H)；3.30(m,1H)；7.68(m,3H)；7.93(d,1H)；8.73(d,1H)；8.89(s,1H).实施例52-(3-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮根据实施例1中说明的方法，从5,6,7,8-四氢-5-氧异喹啉-6-乙酸甲酯氢溴酸盐及3-氯苯肼来制备。mp 153-153.5℃.M+311/313(EI).1H NMR(DMSO d-6)δ 1.61(qd.1H),2.21(m,IH),2.62-2.75(m,2H),2.82(dd,1H),2.95(dt,1H),3.17(m,1H),7.39(dt,1H),7.49(t,1H),7.57(dt,1H),7.66(t,1H),7.87(d,1H),8.47(d,1H)and 8.55(s,1H).实施例64,4a,5,6-四氢-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3-(2H)-酮根据实施例1中说明的方法，从5,6,7,8-四氢-5-氧异喹啉-6-乙酸甲酯氢溴酸盐及4-三氟甲基苯肼来制备。mp 144-7℃.(M+H)+346(ESI)1H NMR(CDCl3)δ:1.7(dq,1H)；2.4(m,1H)；2.5(t,1H)；2.8 to 3.1(m,4H)；7.7(m,4H)；8.0(d,1H)；8.5(m,2H).实施例72-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[2,3-h]肉啉-3-(2H)-酮根据实施例1中说明的方法，从5,6,7,8-四氢-5-氧喹啉-6-乙酸甲酯(根据Wu等上述的方法由7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮制备(J.Med.Chem.(1991)34,2736)和4-氯苯肼来制备.mp 178-180℃.M+311/313(EI)1H NMR(CDCl3)δ:1.80(dq,1H)；2.40(m,1H)；2.51(t,1H)；2.9-3.1(m,3H)；3.20(dt,1H)；7.22(dd,1H)；7.40(d,2H)；7.56(d,2H)；8.41(d,1H)；8.55(d,1H).实施例82-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[4,3-h]肉啉-3-(2H)-酮根据实施例1中说明的方法，从5,6,7,8-四氢-8-氧异喹啉-7-乙酸甲酯(根据Wu等上述的方法由5,6-二氢喹啉-8(7H)-酮制备(Boyd等，J.Med.Chem.Perkin Trans.I(1992)31)和4-氯苯肼来制备。mp 166-168℃.(M+H)+312/314(ESI).1H NMR(CDCl3)δ:1.75(m,1H)；2.30(m,1H)；2.50(t,1H)；2.90-3.05(m,4H)；7.10(d,1H)；7.40(d,2H)；7.60(d,2H)；8.50(d,1H)；9.33(s,1H).实施例92-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,2-h]肉啉-3-(2H)-酮根据实施例1中说明的方法,从5,6,7,8-四氢-8-氧喹啉-7-乙酸甲酯氢(根据Wu等上述的方法由6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮制备)和4-氯苯肼来制备。mp 174-175℃.M+311/313(EI).1H NMR(CDCl3)δ:1.75(m,1H)；2.30(m,1H)；2.55(t,1H)；2.90(dd,1H)；2.95(m,2H)；3.15(m,1H)；7.25(1H)；7.40(dd,2H)；7.55(m,3H)；8.65(d,1H).实施例102-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢吡啶并[3’,2’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮根据实施例1中说明的方法，从9-氧-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷[c]吡啶-9-乙酸(由对应缩酮的水解制备，后者从Wu等上述文献中所知)和4-氯苯肼来制备。mp 167-168℃.(M+H)+326/328(ESI).1H NMR(DMSO)δ:1.60(m,1H)；1.80(m,2H)；2.65(m,1H)；2.80(m,3H)；3.15(m,2H)；7.39(m,1H)；7.47(d,2H)；7.56(d,2H)；7.70(d,1H)；8.49(d,1H).实施例112,3,4,4a,5,6-六氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉将4,4a,5,6-四氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮(0.14g；从以上实施例1中得)置烧瓶中，通氮气.加入甲硼烷四氢呋喃复合物(1M,2.4ml)，将溶液温热至室温3.5小时。加入甲醇(5ml)。加入水，水层用乙酸乙酯提取三次。有机层用碳酸氢钠(饱和溶液)洗涤，再周盐水洗，然后干燥，过滤，浓缩得黄色固体。将固体吸附在硅胶上，然后层析，先用7∶3二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，再用乙酸乙酯洗脱得黄色固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶得标题化合物(30mg)。mp 158-159℃.M+277(EI).1H NMR(CDCl3)δ:1.55(td,1H)；1.75(m,1H)；2.20(m,2H)；2.30(s,3H)；2.45(m,1H)；2.90(m,2H)；3.50(td,1H)；4.05(m,1H)；7.15(d,2H)；7.25(d,2H)；7.90(d,1H)；8.37(d,2H)实施例122-(3-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[3,4-h]肉啉将2-(3-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮(从以上实施例5中得；66mg)置于烧瓶中，通氮气。加入甲硼烷四氢呋喃复合物(1.0M的THF液；3ml)，将溶液在室温下搅拌16小时。将混合液在搅拌下加入到甲醇(3ml)中，然后小心加入浓盐酸(0.5ml)。将混合液加热回流30分钟，然后冷却至室温，用旋转蒸发器除去挥发物。将得到的产物在NaHCO3(水溶液)及乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯再提取二次。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥，过滤和浓缩得固体，层析用乙酸乙酯洗脱得固体，从异丙醇中重结晶得标题化合物，为黄色结晶(14mg)。mp 152-155℃.MS(ESI)298/300(M+H).1H NMR(DMSO d-6)δ1.44(qd,1H),1.63(qd,1H),2.16(m,1H),2.23(m,1H),2.52(m,1H),2.77-2.90(m,2H).3.47(td,1H),4.10(m,1H),6.93(m,1H),7.30-7.33(m,2H),7.39(s,1H),7.85(d,1H),8.37(d,1H)and 8.40(s,1H)实施例132-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[3,4-h]肉啉根据实施例12中说明的方法，用2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮(由以上实施例2中获得)制备。mp 190-191℃.(M+H)+292/300(ESI).1H NMR(DMSO)δ:1.40(dq,1H)；1.80(dq,1H)；2.15(m,1H)；2.20(m,1H)；2.80(m,2H)；3.45(dt,1H)；4.07(d,1H)；7.36(q,4H)；7.85(d,1H)；8.35(d,1H)；8.38(s,1H).实施例142-(3,4-二氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢-2H-吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪根据实施例12中说明的方法，用2-(3,4-二氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢-吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮(以上实施例4)制备。mp 156-157℃.(M+H)+346/348/350(ESI).1H NMR(CDCl3):δ1.70(m,1H)；1.87(m,2H)；1.93(m,2H)；2.13(m,1H)；2.59(m,1H)；2.80(m,1H)；2.94(m,1H)；3.52(m,1H)；3.78(m,1H)；7.04(d,1H)；7.16(dd,1H)；7.32(d,1H)；7.38(d,1H)；8.41(d,1H)；8.85(s,1H).实施例152-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢-2H-吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪根据实施例12中说明的方法，用2-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢-吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮(从以上实施例3获得)制备。mp 135-136℃.(M+H)+312/314(ESI).1H NMR(d6-DMSO)δ:1.61(m,1H)；1.75-1.88(m,4H)；2.03(m,1H)；2.64(m,1H)；2.76(m,1H)；2.96(m,1H)；3.52(m,1H)；3.84(m,1H)；7.19(d,1H),7.31(s,4H)；8.36(d,1H)；8.73(s,1H).实施例162-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,3,6-六氢吡啶并[2,3-h]肉啉根据实施例12中说明的方法，由2-(4-氯苯基)-4,4a,3,6-四氢吡啶并[2,3-h]肉啉-3(2H)-酮(从以上实施例7中获得)制备。mp 142-143℃.M+297/299(EI)1H NMR(DMSO)δ:1.55(dq,1H)；1.65(dq,1H)；2.20(m,1H)；2.30(m,1H)；2.55(m,1H)；2.95(m,2H)；3.40(dt,1H)；4.07(d,1H)；7.24(dd,1H)；7.30(q,4H)；8.33(d,1H)；8.38(d,1H).实施例172-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[4,3-h]肉啉根据实施例12中说明的方法，和2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮(从上实施例8中得)制备。mp 170-172℃.M+297/299(EI).1H NMR(CDCl3)δ:1.55(m,1 H)；1.80(m,1H)；2.20(m,1 H)；2.25(m,1H)；2.45(m,1H)；2.90(m,2H)；3.50(m,1H)；4.00(m,1H)；7.00(d,1H)；7.26(brs,4H)；8.30(d,1H)；9.30(s,1H).实施例185,6-二氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮将4,4a,5,6-四氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮(0.14g；从以上实施例1中获得)溶解在乙酸(2ml)中，加热至80℃。滴加溴(0.027ml)，将溶液搅拌16小时.将反应冷至室温，倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取三次。将有机层用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，干燥、过滤和浓缩。将产物吸附在硅胶上然后层析，用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，再从异丙醇中重结晶2次得标题化合物(35mg)。mp 188-189℃.(M+H)+290(ESI).1H NMR(CDCl3)δ:2.40(s,3H)；3.00(s,4H)；6.90(s,1H)；7.30(d,2H)；7.55(d,2H)；7.88(d,1H)；8.55(d,2H).实施例192-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶并[2,3-h]肉啉-3(2H)-酮根据实施例18中说明的方法，由2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[2,3-h]肉啉-3(2H)-酮(从以上实施例7中获得)制备。mp166-167℃。M+309/311(EI).1H NMR(CDCl3)δ:3.04(t,2H)；3.19(t,2H)；6.92(s,1H)；7.30(dd,1H)；7.46(d,2H)；7.65(d,2H)；8.33(d,1H)；8.60(d,1H)进一步氧化产物，从反应中也可分离出2-(4-氯苯基)吡啶并[2,3-h]肉啉-3(2H)-酮。实施例202-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮根据实施例18中说明的方法，由2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮(从以上实施例8中获得)制备。mp166-168(M+H)+310/312(ESI).1H NMR(CDCl3)δ:3.00(brs,4H)；6.90(s,1H)；7.20(d,1H)；7.50(d,2H)；7.70(d,2H)；8.55(d,1H)；9.23(s,1H).
进一步氧化产物，从反应中也分离出2-(4-氯苯基)吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮。实施例212-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,2-h]肉啉-3(2H)-酮根据实施例18中说明的方法，由2-(4-氯苯基)-4,4a,3,6-四氢吡啶并[3,2-h]肉啉-3(2H)-酮(从以上实施例9中获得)制备。mp 174-176℃。M+309/311(EI).1H NMR(CDCl3)δ:2.98-3.04(m,4H)；6.92(s,1H)；7.30(td,1H)；7.45(d,2H)；7.65(m,3H)；8.70(dd,1H).实施例222-(4-氯苯基)-2,5,6,7-四氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮根据实施例18中说明的方法，由2-(4-氯苯基)-2,4,4a,3,6,7-六氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮(从以上实施例3中获得)制备。mp 172-174℃.M+323/325(EI).1H NMR(d6-DMSO)δ:2.11(q,2H)；2.46(t,2H)；2.71(t,2H)；7.08(s,1H)；7.40(d,1H)；7.57(d,2H)；7.76(d,2H)；8.59(d,1H)；8.69(s).实施例232-(4-氯苯基)吡啶并[2,3-h]肉啉-3(2H)-酮将实施例19的副产物进一步纯化并定性。mp 283-285℃.M+307/309(EI)1H NMR(DMSO)δ:7.55(s,1H)；7.65(m,2H)；7.68(d,2H)；7.72(d,1H)；7.85(d,2H)；8.83(dd,1H)；8.90(dd,1H).实施例242-(4-氯苯基)吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮将实施例20的副产物进一步纯化并定性。mp 259-265℃.(M+H)+308/310(ESI).1H NMR(CDCl3)δ:7.25(s,1H)；7.35(d,1H)；7.45(d,1H)；7.50(d,1H)；7.54(d,2H)；7.80(dd,2H)；8.80(dd,1H)；9.80(s,1H).实施例254,4a,5,6-四氢-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡啶并[4,3-h]肉啉-3-酮将5,6,7,8-四氢-8-氧异喹啉-7-乙酸甲酯(1.0g)、4-三氟甲基苯肼(1.6g)和对甲苯磺酸(0.25g)在二甲苯中(20ml)加热回流4小时。将冷却的反应液倒入2M氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯提取，然后用盐水洗涤、干燥、蒸发至胶状物。将该胶状物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-异己烷(1∶1)洗脱得固体，从异丙醇-异己烷中结晶得标题化合物(0.25g)。mp 141-142℃MS APCI(+ve)346(M+1)1H NMR(CDCl3)δ:1.73(dt,1H)；2.3(m,1H)；2.55(t,J=15.9Hz,1H)；2.9-3.05(m,4H)；7.14(d,1H)；7.69(d,2H)；7.81(d,2H)；8.51(d,1H)；9.63(s,1H).实施例262-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-9-环氧吡啶并[4,3-h]肉啉将3-氯过氧苯甲酸(60％)(35mg)加入到25℃下2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[4,3-h]肉啉(实施例17,25mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。4小时后,将反应液用二氯甲烷稀释，再依次用偏亚硫酸钠的水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤、干燥再蒸发。经层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱得标题化合物(19mg)。mp 216℃(分解)。MS APCI(+ve)314/316(M+1)1H NMR(DMSO)δ:1.42(dq,1H)；1.63(dq,1H)；2.12(d,1H)；2.24(d,1H)；2.7-2.9(m,3H)；3.45(dt,1H)；4.08(dd,1H)；7.24(d,1H)；7.35(s,4H)；7.99(d,1H)；8.44(s,1H)实施例272-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-7-环氧吡啶并[2,3-h]肉啉于25℃将3-氯过氧苯甲酸(60％)(35mg)加入到2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[2,3-h]肉啉(实施例16,25mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。4小时后，用二氯甲烷稀释反应液，再依次用偏亚硫酸钠的水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤、干燥、蒸发。经层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱得标题化合物(17mg)。mp 202℃(分解)。MS APCI(4+ve)314/316(M+1)1H NMR(DMSO)δ:1.44(dq,1H)；1.64(dq,1H)；2.20(m,2H)；2.7-2.9(m,3H)；3.41(dt,1H)；4.08(dt,1H)；7.29(t,1H)；7.34(q,4H)；7.89(d,1H)；8.21(d,1H).在DMSO边缘上3个质子消失，变性，H2O信号提示在其位置上。药理数据试验A-慢性移植对宿主试验本发明化合物的药理活性可用JM Doutrelepont等的方法([ClinExp Immunol,1991，卷83,133-6；Inhibition of Chronic graft-versus host(c-GVH)disease in the mouse]证实。将待测化合物以盐水与吐温-80混悬液的形式每天给小鼠皮下给药21天。
发现2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮在单剂量10mgkg-1下抑制45％IgE的产物。
发现2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[4,3-h]肉啉在单剂量10mgkg-1下抑制58％的IgE产生。试验B-抑制嗜曙红细胞增多症本发明化合物对小鼠炎症细胞的影响按下列方法测定，该法选自Brusselle等，Clin.Exp.Allergy 1994,24,73-80。采用Cheng等的方法(J.Pharmacol Exp.Ther.1993,264,922-929)，以嗜曙红细胞过氧化酶为标记物测定嗜曙红细胞数目。
将雄性Balb/c鼠用卵白蛋白/Al(OH)3混合物致敏。致敏14天后开始用化合物给药。每天或以口服或以皮下注射方式将化合物以5％吐温80的混悬液或溶液(依剂量及化合物溶解度而定)形式给药。
致敏17天后以及第四次给予化合物1小时后，将小鼠置于以卵白蛋白(2％w/v)溶液喷雾的有机玻璃(perspex)室内。让小鼠吸入卵白蛋白30-40分钟。每天同一时间重复该激发另外3或7天。
在4天的激发的情况下，在给药的最后一天，在第一次激发4小时后再用卵白蛋白另外激发一次。
第二天处死动物，通过与空白试验动物对照测定下列参数的抑制(1)在细支气管的小泡的灌洗中炎症细胞的数目增加，尤其是嗜曙红细胞增加(给药4天后)。
(2)肺组织中嗜曙红细胞聚积，通过在均质肺组织中嗜曙红细胞过氧化酶活性增加而测定(给药8天后)。
(3)从全血获得的血浆中所呈现的抗体滴度(IgE,IgG1和IgG2a)增加(给药8天后)。
本发明的某些化合物在ED50 0.1-10mg/kg范围内显示出慢性移植对宿主试验及抑制嗜曙红细胞增多症试验的活性。
权利要求
1．式Ⅰ化合物及其药学上可接受的衍生物
其中X为(CH2)n或CH=CH；n为1、2或3；Y为CH2或C=O；R1为氢或与R2共同为一键；R2为氢，C1-6烷基或与R1共同为键；及Ar1代表噻唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基(所有这些基团可由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、CONH2、由苯基取代的C1-6烷基或苯基的一个或多个取代基任选取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亚硫酰基可由一或多个氟原子任选取代)；条件是当Y为CH2,R1和R2不能共同代表键。
2．根据权利要求1的化合物，其中X为(CH2)n。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中Y为C=O。
4．根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为氢。
5．根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为氢。
6．根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Ar1为苯基，可任选由一或多个选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基或CF3的取代基取代。
7．根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的衍生物为4,4a,5,6-四氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮，2-(3,4-二氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮，2-(3-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮，4,4a,5,6-四氢-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[2,3-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[4,3-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-4,4a,5,6-四氢吡啶并[3,2-h]肉啉-3-(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢吡啶并[3’,2’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮，2,3,4,4a,5,6-六氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉，2-(3-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[3,4-h]肉啉，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[3,4-h]肉啉，2-(3,4-二氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢-2H-吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪，2-(4-氯苯基)-2,4,4a,5,6,7-六氢-2H-吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[2,3-h]肉啉，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢吡啶并[4,3-h]肉啉，5,6-二氢-2-(4-甲基苯基)吡啶并[3,4-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶并[2,3-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,2-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)-2,5,6,7-四氢吡啶并[4’,3’:6,7]环庚烷[1,2-c]哒嗪-3-酮，2-(4-氯苯基)吡啶并[2,3-h]肉啉-3(2H)-酮，2-(4-氯苯基)吡啶并[4,3-h]肉啉-3(2H)-酮，4,4a,5,6-四氢-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡啶并[4,3-h]肉啉-3-酮，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-9-环氧吡啶并[4,3-h]肉啉，2-(4-氯苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-7-环氧吡啶并[2,3-h]肉啉。
8．用于治疗的按权利要求1-7中任一项定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物。
9．药用组合物，其包括按权利要求1-7中任一项定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体结合。
10．制备式Ⅰ化合物的方法，其包括(a)制备式Ⅰ化合物，其中Y为CH2，通过还原对应的式Ⅰ化合物而得，其中Y为C=O,R1为H而R2为H或C1-6烷基；(b)制备式Ⅰ化合物，其中Y为C=O,X为(CH2)n而R1和R2共同代表键，通过氧化对应的式Ⅰ化合物而得(其中R1和R2代表H)；(c)制备式Ⅰ化合物，其中Y为C=O,X为CH=CH而R1和R2共同代表键，通过氧化其中X为(CH2)n的对应的式Ⅰ化合物而得；(d)制备式Ⅰ化合物或其酸加成盐，其中Y为C=O,X为(CH2)n,R1为H而R2为H或C1-6烷基，通过式Ⅱ化合物或其酸加成盐
其中R为H或C1-3烷基、R1a为H,R2a为H或C1-6烷基，及X为(CH2)n，与式Ⅲ的肼反应而得，Ar1NHNH2(Ⅲ)其中Ar1定义同前，此后任选(a)-(d)形成药学上可接受的衍生物。
全文摘要
本发明涉及稠合的哒嗪化合物,特别是吡啶并(h)肉啉、吡啶并(h)肉啉酮、吡啶并环戊烷(1,2－c)哒嗪、吡啶并环戊烷(1,2－c)哒嗪酮、吡啶并环庚烷(1,2－c)哒嗪及吡啶并环庚烷(1,2－c)哒嗪酮衍生物,其作为药物的用途以及含有这些化合物的药用组合物。
文档编号A61P37/06GK1219934SQ97194890
公开日1999年6月16日 申请日期1997年5月20日 优先权日1996年5月24日
发明者J·班蒂克, S·希尔斯特, M·佩里 申请人:英国阿斯特拉药品有限公司