专利名称：联苯基磺酰胺基质金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组联苯基磺酰胺，它们抑制基质金属蛋白酶因而适用于治疗由组织分解而引起的疾病，例如关节炎、动脉粥样硬化、再狭窄以及骨质疏松症。
基质金属蛋白酶是见于多数哺乳动物中的天然酶，它们与结缔组织的分解有关。这类酶包括明胶酶A和B、溶基质素-1、成纤维细胞胶原酶、嗜中性胶原酶、matrilysin以及其它形式的胶原酶。这些酶与由结缔组织分解而引起的一些疾病相关，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周炎、多发性硬化、龈炎、角膜表皮溃疡和胃溃疡、动脉粥样硬化、导致再狭窄和局部缺血性心力衰竭的新内膜增生以及肿瘤转移。现已认识到预防和治疗这些疾病的方法，即通过抑制金属蛋白酶，于是减少和消除引起这些病况的结缔组织分解。
已鉴定了金属蛋白酶的数种抑制剂。很多抑制剂是复合肽，例如如Chapman等描述于药物化学杂志(J.Med.Chem.)1993:36:4293-4301中的那些。小的肽抑制剂也是已知的，例如描述于美国专利Nos,4,599,361和5,270,326中，以及非肽如描述于WO95/35276中。
继续需要这种的小分子量分子，所述分子可经济地制备而且是金属蛋白酶的有效抑制剂。我们现已发现一组联苯基磺酰胺，它们具有格外好的抑制活性。本发明的一个目的是提供这样的化合物，它们的药物制剂，以及应用它们治疗由金属蛋白酶介导的疾病的方法。
本发明提供了联苯基磺酰胺，它们是金属蛋白酶的抑制剂。本发明的化合物具有式Ⅰ的结构
其中R1是C1-C6烷基、卤、硝基、(CH2)0-4-NR4R5、氰基、
R2是氢或C1-C6烷基、任选被下列基团取代苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、NR4R5、OR6、羧基、甲酰氨基、
、硫基、甲硫基、吲哚、咪唑和苯二甲酰亚氨基；R3是OH、OC1-6烷基或NHOH；R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6链烷酰基；R5是氢或C1-C6烷基；以及R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、苯基或取代苯基；以及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
优选的化合物是那些化合物，即其中R1是卤，R3是OH。
其它优选的化合物是那些化合物，即其中R2是C1-C6烷基。
特别优选的化合物具有式Ⅱ的结构
其中R1是C1-C6烷基、卤、硝基、NR4R5、氰基、OR4和COOR4；R2是C1-C6烷基，任选被下列基团取代苯基、取代苯基、NR4R5、OR6、羧基、甲酰氨基、
、硫基、甲硫基、吲哚、咪唑和苯二甲酰亚氨基；R3是OH、OC1-C6烷基或NHOH；R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6链烷酰基；R5是氢或C1-C6烷基；以及R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、苯基或取代苯基。
最优选的化合物是那样的化合物，即其中R1处于联苯基环体系的4’位上，且尤其R1是溴。
本发明进一步的实施方案是包括与其稀释剂、载体或赋形剂掺合的式Ⅰ化合物的药物制剂。
本发明还提供了抑制基质金属蛋白酶在哺乳动物中的作用的方法，它包括施用基质金属蛋白酶抑制量的式Ⅰ化合物。
在定义本发明化合物的式中，R1包括卤素，该术语表示氟、氯、溴和碘，其中氯和溴是优选的，而溴是最优选的。
术语“C1-C6烷基”表示具有1～6个碳原子的直链和支链脂族基，它们的实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基和异己基。R2烷基可被苯基取代，例如苄基、3-苯基丙基；或被取代苯基取代，该术语表示用独立地选自由R1定义的基团的一个、两个或三个基团取代的苯基。所以典型的取代苯基包括2-氯苯基、2,3-二溴苯基、3-硝基苯基、4-羟基苯基、3-溴-4-羟基苯基、2-二甲氨基苯基、4-叔丁氧基苯基、2,3,5-三氟苯基等等。R2烷基还可用例如下列基团取代羟基、烷氧基、链烷酰氧基、苯氧基、取代苯氧基、氨基、羧基、硫基等。典型的取代烷基包括羟甲基、甲氧基甲基、1-羟基乙基、1-乙酸基乙基、4-氨基丁基、3-(4-氯苯氧基)-己基、4-(2-二甲氨基苯氧基)-丁基、3-硫丙基、1-羟基-3-氨基丙基等。
式Ⅰ中的R3表示羟基、C1-C6烷氧基或NHOH。
R1取代基可以是NR4R5，此时R4可以是氢、C1-C6烷基、或C1-C6链烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰等。类似地，R5可以是氢或C1-C6烷基。于是典型的NR4R5基团包括氨基、甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基等。
本发明包括药物上可接受的盐，例如当R3是OH时酸的盐。这样的盐包括通过酸与有机和无机碱(例如二乙胺、苄胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙)反应制备的盐。本发明的式Ⅰ化合物还可作为水合物和溶剂化物存在，例如醇化物如乙醇化物。
本发明的化合物是通过常用于有机合成领域中的方法制备的。例如，联苯基磺酸(它被离去基团如卤素或活性酯活化)容易与氨基酸酯按下列反应式反应
其中L是离去基团如卤(例如氯或溴)或活性酯(例如五氯苯氧基)，R1和R2如前述定义，R3是烷氧基如叔丁氧基。磺酰卤是优选的起始原料，它们容易通过如下方法制备，即将取代联苯基化合物
与氨磺酸反应而生成相应的联苯基磺酸，接着使该联苯基磺酸与卤化剂(如磷酰氯、草酰氯等)反应。然后将所得联苯基磺酰卤与氨基酸酯反应而得本发明的化合物。后一个反应一般是这样完成的，即通过将大致等摩尔量的联苯基磺酰卤或活性酯与氨基酸酯在相互非反应性溶剂(如二氯甲烷、氯仿、二甲苯等)中混合。如果需要的话，可应用碱作为酸的清除剂。典型的碱包括三乙胺、N-甲基吗啉等。当在约10℃～约50℃的温度下进行约12～24小时后一般可基本上完成该反应。该产物(本发明的联苯基磺酰胺酯)容易通过除去反应溶剂(例如在减压下蒸发)而分离。如果需要的话，可通过标准技术进一步纯化该产物，例如通过色谱法在例如硅胶的固体载体上纯化，或者从溶剂(例如甲醇、乙醚等)中结晶而纯化。
在前面的反应中应用的优选的氨基酸酯是天然氨基酸(它们是蛋白质的组分)的低级C1-C6烷基酯。因此，典型的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、蛋氨酸、色氨酸以及组氨酸。
该酯(即其中R3是C1-C6烷氧基的式Ⅰ化合物)是酸和异羟肟酸的有用中间体，因为它们容易通过常规方法水解成相应的羧酸，例如通过与强酸(如三氟乙酸、多磷酸、硫酸)反应，或者与强碱(如氢氧化钠)反应。该水解通常在约0℃～约25℃的温度下进行，而且一般在约2～24小时内完成。该产物(即其中R3是OH的式Ⅰ化合物)可这样分离，即用水稀释反应混合物，再将产物提取入水不溶混溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷等)，然后例如通过减压蒸发除去该有机溶剂。如此形成的游离羧酸可通过与碱(例如氢氧化钠、碳酸钙等)反应而被转化为盐。该羧酸还可与盐酸羟胺反应而生成相应的异羟肟酸，即当R3是NHOH时的式Ⅰ化合物。
制备式Ⅰ的本发明化合物的另一方法包括，将4-溴或4-碘苯磺酰胺与取代苯硼酸按下列反应式反应
其中R1和R2同前述定义，R3优选是烷基。
该偶合反应用钯催化，一般是在碳酸钠水溶液和在适当溶剂(例如甲苯或N,N-二甲基甲酰胺)中进行。当在约50℃～120℃的温度下进行时，该偶合反应一般在约2～24小时内基本上完成。产物联苯基磺酰胺容易通过如下方法分离，即将反应混合物倾入酸水溶液(如稀HCl)中，再提取入水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)中。分离有机溶液，减压蒸除溶剂而得式Ⅰ的本发明化合物，如果需要的话，可通过常规方法(例如结晶和色谱法)进一步将它纯化。该酯(此时R3是烷基)容易通过标准方法水解成相应的酸。
本发明的化合物含至少一个不对称碳原子，于是存在旋光异构体。本发明考虑到外消旋形式以及单独的异构体。单独的异构体可从旋光纯起始原料制备，例如通过应用天然氨基酸，或者通过常规方法(如色谱法等)将外消旋物解析。
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有(S)构型，这相应于衍生它们的天然氨基酸。
式Ⅰ的典型联苯基磺酰胺的合成通过如下实施例来阐述。这些实施例只是代表性的，在任何方面都不想限定本发明。
实施例1(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸步骤(a):4’-溴联苯基-4-磺酸在室温和搅拌下，往4-溴联苯(50g,0.21mol)于氯仿(20mL)的溶液中滴加氯磺酸(32.5g,0.28mol)。在室温下搅拌该溶液达16小时，然后用己烷(200mL)稀释。通过过滤收集沉淀，再用己烷洗涤而得4’-溴联苯基-4-磺酸(52.3g,79％)白色固体。粗产物不需进一步表征即用于下一步。
步骤(b):4’-溴联苯基-4-磺酰氨将粗磺酸(a)(52.3g,0.16mol)悬浮于磷酰氯(200mL)并回流64小时。将溶液冷却至室温，过滤，真空浓缩滤液得棕色固体(47g)。应用硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱)纯化该粗产物得标题化合物(38.3g,69％)，为淡黄色固体。1HNMR(CDCl3):δ8.1(d,2H),7.7(d,2H),7.6(d,2H),7.5(d,2H)ppm。
步骤(c):(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯往L-缬氨酸叔丁酯盐酸化物(15.7g,0.075mol)和N-甲基吗啉(15.2g,0.15mol)于二氯甲烷(250mL)的溶液中一次性加入4’-溴联苯基-4-磺酰氯(25g,0.075mol)。在室温下搅拌该溶液达16小时，过滤，真空浓缩该滤液。用乙酸乙酯(250mL)稀释残余物，用HCl(1N)、饱和氯化钠洗涤，在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂，真空浓缩滤液得奶油色固体。应用硅胶色谱(用氯仿洗脱)纯化粗产物得标题化合物(21.2g,60％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3):δ7.9(d,2H),7.6(dd,4H),7.4(d,2H)5.1(d,1H),3.6(dd,1H),2.0(m,1H),1.2(s,9H),1.0(d,3H),0.8(d,3H)ppm。
步骤(d):(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸往苯甲醚(4.9g,0.045mol)于三氟乙酸(200mL)的溶液中分小部分地加入步骤(c)中制备的叔丁酯(21.1g)。在室温下搅拌该溶液达16小时，然后倾到冰上。用氯仿稀释该水悬浮液，分层，用饱和氯化钠洗涤有机相，干燥(MgSO4)后浓缩至干。将所得固体悬浮于己烷/乙醚(9∶1)，过滤收集得标题化合物(17.7g,96％)白色固体，mp192-193℃。1HNMR(CDCl3):δ7.8(d,2H),7.6(d,2H),7.5(d,2H),7.4(d,2H),5.6(d,1H),3.6(dd,1H),2.0(m,1H),0.9(d,3H),0.7(d,3H)ppm。按实施例1的大体方法，得下列化合物
实施例2(S)-2-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸mp 187-188℃；1HNMR(CDCl3):δ7.9(d,2H),7.6(d,2H),7.5(d,2H),7.4(d,2H),5.4(d,2H),3.7(dd,1H),2.0(m,1H),0.9(d,3H),0.8(d,3H)ppm。
实施例3(S)-3-甲基-2-(4’-硝基联苯基-4-磺酰氨基)丁酸，1HNMR(CDCl3):δ8.3(d,2H),7.9(d,2H),7.7(d,2H),7.6(d,2H),5.8(d,1H),3.6(dd,1H),2.0(m,1H),0.9(d,3H),0.7(d,3H)ppm。
实施例4(S)-2-(4’-氨基联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，1HNMR(CDCl3):δ7.6(d,2H),7.4(d,2H),7.2(d,2H),6.5(d,2H),5.8(d,1H),3.5(dd,1H),1.8(m,1H),1.8(d,3H),0.6(d,2H)ppm。
实施例5(S)-2-(4’-氰基联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，mp 182-184℃；1HNMR(CDCl3):δ7.9(d,2H),7.7(d,2H),7.6(m,4H),5.8(d,1H),3.6(dd,1H),2.0(m,1H),0.9(d,3H),0.7(d,3H)ppm。
实施例6(S)-2-(3’,4’-二溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，钠盐；实施例7(S)-2-(3’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；1HNMR(CDCl3):δ7.8(d,2H),7.7(s,1H),7.6(d,2H),7.5(m,2H),7.3(t,1H),5.0(d,1H),3.8(dd,1H),2.0(m,1H),0.9(d,3H),0.8(d,3H)ppm。
实施例8(S)-2-(4’-溴-2’-氟联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，mp175-177℃；1HNMR(DMSO-d6):δ8.1(d,1H),7.8(d,2H),7.7(m,3H),7.5(m,2H),3.5(m,1H),1.9(m,1H),0.7(dd,1H)ppm。
实施例9(R)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；mp 191-193℃；1HNMR(CDCl3):δ7.9(d,2H),7.6(d,2H),7.5(d,2H),7.4(d,2H),5.5(d,1H),3.7(m,1H),2.0(m,1H),0.9(d,3H),0.8(d,2H)ppm。
当按实施例1中的大体方法时，用适当量L-苯丙氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸和L-亮氨酸的叔丁酯代替L-缬氨酸叔丁酯盐酸化物，得如下化合物。
实施例10(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基丙酸，mp 159-161℃；1HNMR(CDCl3):δ7.7(d,2H),7.5(m,4H),7.4(d,2H),7.1(m,5H),5.6(d,1H),4.1(m,1H),3.1-2.9(m,2H)ppm。
实施例11(S)-(4’-异丙基联苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基丙酸，实施例12(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)乙酸，mp 200-202℃:1HNMR(CDCl3):δ7.7(d,2H),7.4(d,2H),7.3(d,2H),7.2(d,2H),6.8(m,1H),3.4(d,2H)ppm。
实施例13(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)丙酸，mp195-196℃；1HNMR(CDCl3):δ7.7(d,2H),7.4(d,2H),7.3(d,2H),7.2(d,2H),6.6(d,2H),3.7(m,1H),1.1(d,3H)ppm。
实施例14(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-4-甲基戊酸，1HNMR(CDCl3):δ7.9(d,2H),7.6(m,4H),7.4(d,2H),5.1(d,1H),3.9(m,1H),1.7(m,1H),1.4(m,2H),1.9(d,3H),1.7(d,3H)ppm。
式Ⅰ的联苯基磺酰胺可另外地应用如下合成条件制备实施例15(S)-2-(4’-甲氧基联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；步骤(a):2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯向4-溴苯磺酰氯(20g,0.070mol)和(L)-缬氨酸叔丁酯盐酸化物(16.4g,0.078mol)于含水四氢呋喃(400mL,1∶1)的溶液中滴加三乙胺(15.6g,0.15mol)。在室温下搅拌该反应混合物达16小时，然后用HCl水溶液(1M,300mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。分层，用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩滤液得白色固体。将粗产物从己烷/乙酸乙酯中重结晶而得标题化合物，为白色针状晶体。产量:19.7g(67％)；mp 108-110°；1HNMR(CDCl3):δ7.7(d,4H),7.6(d,4H),5.1(d,1H),3.6(m,1H),2,0(m,1H),1.2(s,9H),0.9(d,3H),0.8(d,3H)ppm。
步骤(b):2-(4’-甲氧基联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯分别用四(三苯基膦)钯(0)(0.15g,0.1mmol)和碳酸钠水溶液(0.5g/5mL H2O)处理步骤(a)中制备的4-溴苯磺酰胺衍生物(1g,2.64mmol)和4-甲氧基苯硼酸(0.48g,3.17mmol)于甲苯(10mL)中的溶液。将反应混合物回流3小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(25mL)和HCl水溶液(1M,25mL)，分层，干燥(MgSO4)有机相，过滤，真空浓缩滤液。用己烷/乙酸乙酯(3∶1)研制所得固体，通过过滤收集，产量:0.68g(62％)；1HNMR(CDCl3):δ7.8(d,2H),7.6(d,2H),7.5(d,2H),6.9(d,2H),5.1(d,1H),3.8(s,3H),3.6(m,1H),2.0(m,1H),1.1(s,9H),1.0(d,3H),0.8(d,3H)ppm。
步骤(c):将(b)中制备的联苯衍生物(0.67g,1.6mmol)加到苯甲醚(0.17g,1.6mmol)于三氟乙酸(10mL)的溶液中。在室温下搅拌该溶液达3小时，然后倾到冰上。使产物分配在乙酸乙酯和酸的水溶液之间，分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用己烷/乙酸乙酯(3∶1)研制粗产物，通过过滤收集而得标题化合物(0.44g,77％)，为白色固体，mp 180-181℃；1HNMR(DMSO-d6):δ8.0(d,1H),7.7(s,4H),7.6(d,2H),7.0(d,2H),3.8(s,3H),3.5(m,1H),1.9(m,1H),0.7(dd,6H)ppm。
用适当取代的苯硼酸衍生物代替步骤(b)中的4-甲氧基苯硼酸，按实施例15的方法制备下列化合物实施例16(S)-2-(4’-氟联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，mp 165-166℃；1HNMR(DMSO-d6):δ8.0(d,1H),7.7(m,6H),7.3(m,2H),3.5(,1H),1.9(M,1H),0.7(dd,6H)ppm。
实施例17(S)-2-(3’-氟联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；mp 145-147℃；1HNMR(DMSO-d6):δ8.1(bs,1H),7.9(dd,4H),7.5(m,3H),7.3(t,1H),3.6(m,1H),2.0(m,1H),0.9(dd,6H)ppm。
实施例18(S)-3-甲基-2-(4’-甲基联苯基-4-磺酰氨基)丁酸，mp 185-186℃；1HNMR(DMSO-d6):δ8.0(d,1H),7.8(s,4H),7.6(d,2H),7.3(d,2H),3.5(m,1H),2.5(s,3H),1.9(m,1H),0.7(dd,6H)ppm。
实施例19(S)-3-甲基-2-(4’-三氟甲基联苯基-4-磺酰氨基)丁酸，mp 183-184℃；1HNMR(DMSO-d6):δ8.1(bs,1H),7.9(m,4H),7.8(m,4H),3.5(m,1H),1.8(m,1H),0.8(dd,6H)ppm。
实施例202-(4’-甲酰联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，mp 189℃，分解；1HNMR(CDCl3):δ10.0(s,1H),7.9(m,4H),7.6(m,4H),5.8(d,1H),3.6(m,1H),2.0(m,1H),0.9(d,3H),0.7(d,2H)ppm。
实施例214’-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰)联苯基-4-羧酸，实施例222-(4’-羟甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，实施例232-(4’-氨基甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，业已用标准的体外分析法评估了本发明的化合物，证实它们是数种基质金属蛋白酶的潜在抑制剂。尤其评估了该化合物抑制明胶酶A催化的硫环缩肽(thiopeptolide)和明胶的水解的能力；以及抑制溶基质素催化的硫环缩肽水解的能力。在各种浓度下评估了这些化合物以测定它们各自的IC50，即引起各种酶的水解活性50％抑制所需的化合物微摩尔浓度。
下面的表Ⅰ给出式Ⅰ的本发明代表性化合物的抑制活性。表中，GACD(T)表示硫环缩肽底物的明胶酶A催化结构域水解；GACD(Gel)表示明胶底物明胶酶A催化结构域水解；SCD(T)表示硫环缩肽的溶基质素催化结构域水解。表Ⅰ(IC50)μM
另外还评估了这些化合物抑制全长胶原酶(FLC)催化的硫环缩肽底物水解以及抑制全长明胶酶B(FLGB)催化的硫环缩肽水解的能力。典型化合物的结果给出于表Ⅱ中。
表Ⅱ(IC50)μM
本发明的化合物可以多种经口和非肠道的剂量形式制备和施用。这样，本发明的化合物可通过注射施用，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射。本发明的化合物还可通过吸入法(例如鼻内)施用。此外，本发明的化合物可经皮施用。本领域技术人员会明白，下列剂量形式可包括作为活性成分的式Ⅰ化合物或者式Ⅰ化合物相应的药物上可接受的盐。该活性化合物存在的浓度一般占制剂的约5wt％～约95wt％。
为从本发明的化合物制备药物组合物，药物上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或胶囊包封材料。
至于粉剂，载体是细分散的固体，它与细分散的活性成分形成混合物。
至于片剂，该活性成分与具有所需结合性能的载体以适当比例混合后被压成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选含5％或10％～约70％该活性化合物。合适的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可油等等。术语“制剂”旨在包括该活性化合物的制剂，以胶囊包封材料为载体做成胶囊，其中掺有或未掺其它载体的该活性成分被载体包围，于是载体与它连在一起。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合经口施用的固体剂量形式。
制备栓剂时，先熔化低熔点的蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物)，再通过例如搅拌使活性组分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倾入适当大小的模中，让它冷却，于是固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水丙二醇溶液。至于非肠道注射，可将液体制剂配制成这种溶液，即聚乙二醇水溶液。
适合经口施用的水溶液可这样配制将活性成分溶于水并按需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。
适合经口施用的水悬浮液可这样配制，即将细分散的活性成分分散于水中，并加有粘性物质，例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、以及其它熟知的悬浮剂。
还包括这样的固体制剂形式，预计在施用前不久将它转化成适合经口施用的液体制剂形式。这类液体制剂形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂中除了活性成分外可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在这种形式中，将制剂细分成包含适当量活性成分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装含离散量的制剂，例如填塞的片剂、胶囊，以及盛于小瓶或安瓿中的粉剂。还有，该单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的任意这些包装形式。
单位剂量制剂中活性成分的量可根据具体应用和该活性成分的效力在1mg～1000mg、优选在10mg～100mg内变动或调节。需要的话，该组合物还可含其它相容性治疗剂。
在作为治疗剂抑制基质金属蛋白酶以治疗由于结缔组织分解而引起的动脉粥样硬化性斑块破裂、主动脉瘤、心力衰竭、再狭窄、牙周病、角膜溃汤形成、癌转移、肿瘤血管生成、关节炎或者其它自身免疫病或炎性病时，应用于本发明的制药方法中的化合物施用的剂量可有效抑制一种或多种基质金属蛋白酶的水解活性。约1mg～约100mg/公斤的初始日剂量将是有效的。约25mg～约75mg/公斤的日剂量范围是优选的。然而，剂量可根据患者的需要、待治疗的病况严重性、以及应用的化合物而变化。对于具体情况合适剂量的确定属于本领域的技术范围。通常，开始用低于该化合物最适剂量的较小剂量治疗。然后，逐渐少量地提高剂量直至达到该情形的最佳效果。为方便起见，如果需要的话，可将总的日剂量在一天内分成数份施用。典型的剂量应是约0.1～约500mg/kg，较理想地约25-约250mg/kg，这样它就会是有效治疗被预防或控制的具体疾病的量。
如下实施例阐述了本发明提供的典型制剂。
实施例24片剂配方
将联苯基磺酰胺、乳糖和玉米淀粉(用于混合的)均匀地掺合。将玉米淀粉(用于糊)悬浮于200mL水并在搅拌下加热而形成糊。该糊被用于粒化该混合的粉剂。使湿粒剂通过No.8手动筛再在80下干燥。用1％硬脂酸镁润滑干燥的粒剂后将它压成片。可给人施用这种片剂每天1-4次以治疗动脉粥样硬化和关节炎。
实施例25口服溶液的制备
将山梨糖醇溶液加入40mL蒸馏水，使联苯基磺酰胺溶于其中。加入糖精、苯甲酸钠、调料和染料并使其溶解。用蒸馏水将体积调至100mL。每毫升糖浆剂含4mL本发明的化合物。
实施例26非肠道用溶液在700mL丙二醇和200mL注射用水的溶液中悬浮20g(S)-2-(4’-氨基联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3-乙氧基苯基)丙酸。形成该悬浮液后，用1N氢氧化钠调节pH至6.5，用注射用水将体积补足至1000mL。将该制剂灭菌，注入5.0mL安瓿，各含2.0mL，在氮气下密封。
作为基质金属蛋白酶抑制剂，式Ⅰ的化合物适用作多发性硬化的治疗剂。它们还适用作治疗如下疾病的治疗剂，即动脉粥样硬化性斑块破裂、再狭窄、牙周病、角膜溃疡形成、烧伤的治疗、褥疮性溃疡、创伤修复、心力衰竭、癌转移、肿瘤血管生成、关节炎，以及由白细胞侵入组织而引起的其它炎性疾病。
权利要求
1．式Ⅰ的化合物
其中R1是C1-C6烷基、卤、硝基、(CH2)0-4-NR4R5、氰基、
R2是氢或C1-C6烷基，任选被下列基团取代苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、NR4R5、OR6、羧基、甲酰氨基、
硫基、甲硫基、吲哚、咪唑和苯二甲酰亚氨基；R3是OH、OC1-C6烷基或NHOH；R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6链烷酰基；R5是氢或C1-C6烷基；以及R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、苯基或取代苯基，以及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
2．权利要求1的化合物，它具有式Ⅱ的结构
其中R1是C1-C6烷基、卤、硝基、NR4R5、氰基、OR4和COOR4；R2是C1-C6烷基，任选被下列基团取代苯基、取代苯基、NR4R5、OR6、羧基、甲酰氨基、
、硫基、甲硫基、吲哚、咪唑和苯二甲酰亚氨基；R3是OH、OC1-6烷基或NHOH；R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6链烷酰基；R5是氢或C1-C6烷基；以及R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、苯基或取代苯基。
3．权利要求2的化合物，其中R3是OH。
4．权利要求3的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
5．权利要求4的化合物，其中R1是在4’位置上。
6．权利要求1的化合物，它选自如下物质(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(S)-2-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(S)-3-甲基-2-(4’-硝基联苯基-4-磺酰氨基)丁酸；(S)-2-(4’-氨基联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(S)-2-(4’-氰基联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(S)-2-(3’,4’-二溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，钠盐；(S)-2-(3’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(S)-2-(4’-溴-2’-氟联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(R)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)丙酸；(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-4-甲基戊酸；(S)-2-(4’-甲氧基联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(S)-2-(4’-氟联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(S)-2-(3’-氟联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；(S)-3-甲基-2-(4’-三氟甲基联苯基-4-磺酰氨基)丁酸；2-(4’-甲酰-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；4’-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰)-联苯基-4-羧酸；2-(4’-羟甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸；以及2-(4’-氨基甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
7．权利要求2的化合物，其中R2是被苯基或取代苯基取代的C1-C6烷基。
8．权利要求7的化合物，它是(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基丙酸，或者(S)-(4’-异丙基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-苯基丙酸。
9．化合物，它是(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
10．权利要求1的化合物，其中R3是OC1-C6烷基。
11．权利要求10的化合物，它是(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯。
12．药物制剂，它包括与其稀释剂、载体或赋形剂掺和的权利要求1的化合物。
13．药物制剂，它包括与其稀释剂、载体或赋形剂掺和的(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
14．通过施用基质金属蛋白酶抑制量的权利要求1的化合物而抑制基质金属蛋白酶的方法。
15．通过施用基质金属蛋白酶抑制量的(S)-2-(4’-溴联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸而抑制基质金属蛋白酶的方法。
16．治疗关节炎的方法，它包括施用基质金属蛋白酶抑制量的权利要求1的化合物。
17．治疗再狭窄的方法，它包括施用基质金属蛋白酶抑制量的权利要求1的化合物。
18．治疗动脉粥样硬化的方法，它包括施用基质金属蛋白酶抑制量的权利要求1的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物,其中R
文档编号A61K31/185GK1219166SQ97194719
公开日1999年6月9日 申请日期1997年4月24日 优先权日1996年5月17日
发明者P·M·奥伯里恩, D·R·斯里斯科威克 申请人:沃尼尔·朗伯公司