不对称合成R-α-丙基-胡椒基胺及其类似物的新方法

专利名称：不对称合成R-α-丙基-胡椒基胺及其类似物的新方法
技术领域：
本发明涉及R-α-丙基-胡椒基胺及其类似物的制备方法，这类化合物是制备弹性蛋白酶抑制剂的有用中间体，并且本发明还涉及可用于制备R-α-丙基-胡椒基胺的中间体。
背景技术：
下式所示的[S-(R*,S*]N-{1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丁基]-3,3-二乙基-2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺(EI)
是一种具有口服活性的非毒性选择性弹性蛋白酶抑制剂，广泛用于治疗胰囊性纤维变性。因此，需要大量(EI)来支持药物开发研究。
类似(EI)化合物的合成路线已有记载，例如参见EP 0,481,671。该文献提出，(EI)可以通过用R-α-丙基-胡椒基经羰基连接基连接(EI)的取代环内酰胺部分形成。因此，如果已知一条有效的工业化规模生产路线，手性胺R-α-丙基-胡椒基胺在此方法中就变为重要中间体。
Humphrey等在5,149,838号美国专利中详述了由5-溴苯并[β]呋喃形成(R)-1-(苯并[B]呋喃-5-基)-1-氨基丁烷的方法。所述方法的最后一步涉及在Mitsonobu条件下转化(S)-1-(苯并[β]呋喃-5-基)-1-丁醇形成(R)-1-(苯并[β]呋喃-5-基)-1-氨基丁烷。遗憾的是，当将Mitsunobu法应用于合成R-或S-α-丙基-胡椒基胺(即用于制备象EI之类化合物的中间体)时，副反应和立体化学的丧失成为主要问题。
Bringmann等在DE 3,819,438中描述了通过下述反应形成手性胺的方法使取代芳基酮与手性甲基苄胺反应，在1-200bar和20-60℃下利用Ra-Ni氢化所产生的亚胺，然后通过在1-200bar和20-50℃下，在Pd/C存在下氢化除去苯乙基基团。Bringmann等在四面体通讯(Tetr.Lett.),1989,30(3),317中报道了在Ra-Ni存在下在乙醇中于5bar氢气压下氢化还原由S-α-甲基苄胺形成的手性亚胺的反应。Bringmann等还在合成快报(Synlett)1990,253中报道了在60bar压力下借助Pd/C或NaBH4氢化还原由S-α-甲基苄胺形成的手性亚胺的反应。另外，Bringmann等还在Leibigs Ann.Chem.1990,795中详细描述了采用氢气与钯-炭氢解N-(1-苯基乙基)-1-芳基乙胺三周，或者采用甲酸铵与钯-炭氢解上述化合物的反应。然而，本发明人业已发现，采用Bringmann等人所述的方法氢解(R)-N-[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚丁基]-α-甲基苯甲胺时，要么是反应进行的非常缓慢，要么是发生R-α-丙基-胡椒基胺外消旋作用。
Eleveld等在有机化学杂志(J.Org.Chem.)1986,51,3635中报道了手性胺，具体为N-(甲基(邻-甲氧基)亚苄基)-α-甲基苄胺的氢化反应。采用Pd/C和3atm氢气压进行氢化能够产生大于90％de SS异构体。相比之下，相应的间-甲氧基亚胺仅能得到67％de。采用邻-甲氧基化合物得到高de值的原因在于存在邻-甲氧基基团的空间位阻。人们不难认识到，R-和S-α-丙基-胡椒基胺仅含有间-甲氧基。因此，Eleveld等人的方法不可能用于制备R-和S-α-丙基-胡椒基胺。
Ukaji等在化学通讯(Chem.Lett.)1991,173中指出，肟醚与烯丙基溴化镁反应的非对映选择性非常低。如果将肟醚分离为E和Z异构体，那么与氯化铈配合的烯丙基溴化镁则能提供50-72％de。基于这一报道，如果在R-或S-α-丙基-胡椒基胺的形成过程中使用格利雅反应作为中间步骤，则反应可能需要氯化铈。然而，氯化铈通常是禁止使用的，而且50-72％de也过低。
Wu等在有机化学杂志(J.Org.Chem.)1991,56,1340中报道了将格利雅试剂(如甲基，乙基和丁基)非对映选择性加成到2-芳基-1,3-噁唑烷上的反应。此外，该文还指出三氯化铈可增加格利雅加成反应的非对映选择性。甲基溴化镁与对-甲氧基苯基-4-苯基-1,3-噁唑烷的加成反应能得到较高的非对映选择性，但产率却仅有45％。这样低的产率显然不适用于工业目的。
Higashiyama等在化学药物学报(Chem.Pharm.Bull.)1995,43(5),722中讨论了对衍生自(R)-O-甲基苯基甘氨醇的手性脂族亚胺的格利雅加成反应。但使用三氯化铈。其中苯基甘氨醇的去除可通过在氢氧化钯存在下于乙酸乙酯中氢化完成。
根据上述文献，可以看出，在不使用不良试剂的情况下，很难有效地大规模生产R-和S-α-丙基-胡椒基胺。因此，最好寻找一种能够以工业规模生产R-α-丙基-胡椒基胺及其类似物的新合成方法。
发明概述因此，本发明的目的之一是提供制备式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式的新方法
本发明的另一目的是提供如下定义的式Ⅳ和Ⅶ新化合物，它们是制备式Ⅰ化合物的有用中间体。
本发明的这些以及其它目的通过下面的详细描述将变得十分清楚，并且所有这些目的都可以通过本发明人的下述发现实现，即通过高收率、高区域选择性方法形成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式，该方法包括(a)使式Ⅱ化合物
与手性甲基苄胺接触，以形成式Ⅲ化合物或其立体异构体
其中R选自H,OH和OCH3；
(b)在Ra-Ni存在下氢化式Ⅲ化合物或其立体异构体或盐形式，形成式Ⅳ化合物或其非对映体或盐形式
其中所述氢化反应在选自下面的条件下进行(bⅰ)大约0.01-3000psi氢气压和一定温度；或(bⅱ)大约0.01-3000psi氢气压和第一温度和高于第一温度的第二温度；和，(c)氢化式Ⅳ化合物或其立体异构体或盐形式，以形成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式；或者(d)使式Ⅴ化合物
与手性甲基苄胺接触，形成式Ⅵ化合物或其立体异构体或盐形式
其中R为H,OH或OCH3；(e)使式Ⅵ化合物或其立体异构体或盐形式与烯丙基溴化镁接触，形成式Ⅶ化合物或其非对映异构体或盐形式
其中R为H,OH或OCH3；和
(f)在钯-炭存在下氢化式Ⅶ化合物或其非对映体或盐形式，形成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式。
发明详述[1]因此，在第一实施方案中，本发明提供了合成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式的方法
该方法包括(a)使式Ⅱ化合物
与手性甲基苄胺接触，以形成式Ⅲ化合物或其立体异构体
其中R选自H,OH和OCH3；(b)在Ra-Ni存在下，氢化式Ⅲ化合物或其立体异构体或盐形式，形成式Ⅳ化合物或其非对映体或盐形式
其中所述氢化反应在选自如下的条件下进行(bⅰ)在大约0.01-10 psi氢气压下，于0-100℃的一定温度下进行大约2-30小时，或者在10-3000 psi氢气压下，于60-80℃的一定温度下进行大约2-30小时；或者(bⅱ)在大约0.01-3000 psi氢气压下，先在第一温度下进行大约2-8小时，然后在第二温度下进行大约2-24小时，其中第一温度为0-35℃，第二温度为50-100℃；和(c)在钯-炭和选自醇、羧酸、二羧酸、芳族羧酸及其混合物的溶剂存在下，氢化式Ⅳ化合物或其立体异构体或盐形式，形成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式；其前提条件是，步骤c中所氢化的式Ⅳ化合物不能为氢溴酸盐。在优选的实施方案中，步骤(a)中所用的手性甲基苄胺为R-α-甲基苄胺；在步骤(b)中，R为H；以及在步骤(c)中，R为H，且所用溶剂选自C1-3醇，C2-4羧酸及其混合物。在较优选的实施方案中，氢化步骤(b)在(bⅰ)条件下进行；和，氢化步骤(c)在C1-3醇与C2-4酸的混合物中进行，其中醇与酸之比为30∶1-1∶10。在更优选的实施方案中，氢化步骤(bⅰ)是在0.01-2 psi氢气压下，于20-60℃的温度下进行3-24小时；和在氢化步骤(c)中，所用的醇选自甲醇和乙醇，酸为乙酸，且醇与酸之比为30∶1-1∶1。在进一步优选的实施方案中，氢化步骤(bⅰ)是在0.01-1 psi氢气压下，于选自室温或50-60℃的温度下进行3-12小时；和氢化步骤(c)是在比例为20∶1-8∶1的乙醇和乙酸中进行。在另一进一步优选的实施方案中，氢化步骤(bⅰ)是在0.01-1 psi氢气压下，于选自室温或50-60℃的温度下进行3-12小时；和氢化步骤(c)是在比例为20∶1-8∶1的甲醇和乙酸中进行。在另一更优选的实施方案中，在步骤(c)中，按Ⅳ量计，存在1-4当量酸。在另一更优选的实施方案中，在步骤(c)中，按Ⅳ量计，存在大约2当量酸。在另一更优选的实施方案中，氢化步骤(b)是在10-1000 psi氢气压和60-80℃温度的(bⅰ)条件下进行3-24小时。在另一进一步优选的实施方案中，氢化步骤(bⅰ)是在50-500 psi氢气压下进行。在另一较优选的实施方案中，氢化步骤(b)是在(bⅱ)条件下进行；和，氢化步骤(c)在C1-3醇与C2-4酸的混合物中进行，其中醇与酸之比为30∶1-1∶10。在更优选的实施方案中，氢化步骤(bⅱ)是在50-500 psi氢气压下，于20-30℃第一温度下进行大约3-6小时，然后在60-80℃第二温度下进行大约6-18小时；和，在氢化步骤(c)中，所用的醇选自甲醇和乙醇，酸为乙酸，且醇与酸之比为30∶1-1∶1。在更优选的实施方案中，氢化步骤(bⅱ)是在50-500 psi氢气压下，于20-30℃第一温度下进行大约3-6小时，然后在60-80℃第二温度下进行大约10-15小时；和，在氢化步骤(c)中，所用的醇选自甲醇和乙醇，酸为乙酸，且醇与酸之比为30∶1-1∶1。在进一步优选的实施方案中，氢化步骤(bⅱ)是在100-300psi氢气压下，于大约室温的第一温度下进行大约3、4、5或6小时，然后在65-75℃第二温度下进行大约10,11,12,13,14或15小时；和，氢化步骤(c)是在比例为20∶1-8∶1的乙醇与乙酸中进行。在进一步优选的实施方案中，氢化步骤(bⅱ)是在100-300psi氢气压下，于大约室温的第一温度下进行大约3、4、5或6小时，然后在65-75℃第二温度下进行大约10,11,12,13,14或15小时；和，氢化步骤(c)是在比例为20∶1-8∶1的甲醇与乙酸中进行。在另一更优选的实施方案中，在步骤(c)中，按Ⅳ量计，存在大约1-4当量酸。在另一更优选的实施方案中，在步骤(c)中，按Ⅳ量计，存在大约2当量酸。在第二实施方案中，本发明提供了合成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐的方法
该方法包括(d)使式Ⅴ化合物
与手性甲基苄胺接触，以形成式Ⅵ化合物或其立体异构体或盐形式
其中R为H,OH或OCH3；(e)使式Ⅵ化合物或其立体异构体或盐形式与烯丙基溴化镁接触，形成式Ⅶ化合物或其非对映异构体或盐形式
其中R为H,OH或OCH3，且所得的非对映体过量为至少75％；和，(f)在钯-炭存在下，在C1-3醇和C2-4羧酸中氢化式Ⅶ化合物或其非对映体或盐形式，以形成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式；其条件为，步骤(e)中不使用铈试剂。在另一优选的实施方案中，步骤(d)中所用的手性甲基苄胺为S-苯基甘氨醇，且步骤(e)和(f)中的R均为OH。在另一较优选的实施方案中，在步骤(e)中得到的非对映体过量为至少85％；和，在步骤(f)中，所用的醇选自甲醇和乙醇，酸为乙酸，且醇与酸之比为10∶1-1∶10。在另一更优选的实施方案中，在步骤(e)中得到的非对映体过量为至少90％；和，在步骤(f)中，所用的醇为乙醇，且醇与酸之比为10∶1-1∶1。在另一更优选的实施方案中，在步骤(e)中得到的非对映体过量为至少90％；和，在步骤(f)中，所用的醇为甲醇，且醇与酸之比为10∶1-1∶1。在另一较优选的实施方案中，在步骤(e)中使用四氢呋喃为溶剂。在第三实施方案中，本发明提供了新的式Ⅳ化合物或其立体异构体或盐形式
其中R选自H,OH和OCH3。在另一优选的实施方案中，R为H。在另一更优选的实施方案中，式Ⅳ化合物为扁桃酸盐形式。在第四实施方案中，本发明提供了新的式Ⅶ化合物或其立体异构体或盐形式
其中R选自H,OH和OCH3。在另一优选的实施方案中，R为OH。在另一更优选的实施方案中，式Ⅶ化合物为酒石酸盐形式。
本发明合成方法的反应在有机合成领域技术人员容易选择的适当溶剂中进行，但另有说明除外。所述的适当溶剂通常为在反应进行的温度(即可以为自溶剂的冰点至溶剂的沸点范围内的温度)下基本上不与起始物质(反应物)、中间体或产物反应的任何溶剂。对于某一给定反应，反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适合这种具体反应步骤的合适溶剂。
适宜的醚类溶剂包括二甲氧基甲烷，四氢呋喃，1,3二噁烷，1,4-二噁烷，呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，三甘醇二甲醚，或叔丁基甲基醚。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指足以从反应混合物中分离得到具有有效纯度并能配制成有效治疗制剂的化合物。
本文所述的化合物可以具有不对称中心。所有手性化合物、非对映体和外消旋形式都包括在本发明之内。本文所述化合物中还可存在烯烃，C=N双键等几何异构体，并且所有这类稳定的异构体都包括在本发明范围内。不难理解，本发明某些化合物包含有不对称取代的碳原子，它们可以以旋光形式或外消旋形式分离得到。还有，应当认识到，本发明还描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且它们可以以异构体混合物形式或者分离的异构体形式分离得到。除了具体说明的特定立体化学或异构体形式，本发明包括所有手性化合物、非对映体、外消旋形式以及所有几何异构体。
本发明中所用的术语“盐”是指已经与手性或非手性有机酸或与无机酸反应过的化合物。手性与非手性有机酸在本领域中是公知的，其实例包括但不限于扁桃酸，酒石酸，草酸和对-甲苯磺酸。无机酸也是本领域中公知的，其实例包括但不限于盐酸，磷酸和硫酸。
本文中所用的醇优选为C1-3醇，即甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。优选甲醇或乙醇。羧酸或二羧酸是指C2-4羧酸或二羧酸；其实例包括但不限于乙酸，丙酸，丁酸，草酸，丙二酸和琥珀酸，优选乙酸。芳族羧酸是指连接于苯环的羧酸，例如苯甲酸。
本文中所用的“醇与酸之比”是指体积比。
本文中所用的手性甲基苄胺是指具有下述结构的R或S立体异构体
其中R为H,OH或OCH3。其实例包括但不限于R-α-甲基苄胺，S-α-甲基苄胺，S-苯基甘氨醇和R-苯基甘氨醇，优选R-α-甲基苄胺或S-苯基甘氨醇。
本文中所用的铈试剂包括本领域技术人员公知的在格利雅加成反应中为有效的路易斯酸螯合剂的铈化合物。“有效的”是指，与不使用铈试剂的反应相比，能提供增强的格利雅加成反应选择性的情形。这类铈试剂特别包括氯化铈，此外还包括有机铈试剂。
本发明预期至少能以数克规模、千克规模、数千克规模以及工业规模实施。本文所用的“数克规模”优选指其中至少一种起始物质的量为10克或更多，较优选至少50克或更多，更优选至少100克或更多的规模。本文所用的“数千克规模”是指其中所用的起始物质中至少一种的量多于1千克的规模。本文所用的“工业规模”是指非实验室规模且能充分提供足以满足临床试验或销售的规模。
本文所用的“高产率”是指由起始物质制备产物的总产率至少为理论产率的45％，优选50％，较优选55％，更优选60％。
合成作为非限制性实例，本发明可进一步用下文所示的流程1说明。这一流程详细描述了由式Ⅱ和Ⅴ化合物制备式Ⅰ化合物或其立体异构体或可药用盐的一般合成方法。
在本文中将化合物Ⅰ的盐酸盐用Ⅰa表示；化合物Ⅳ的SR非对映体用Ⅳa表示、扁桃酸盐用Ⅳb表示、盐酸盐用Ⅳc表示。对于化合物Ⅶ，则将其酒石酸盐用Ⅶa表示、SS非对映体用Ⅶb表示。
上述流程(R=H,OH或OCH3)和下面的说明都仅涉及R-α-丙基-胡椒基胺。然而，本领域普通技术人员不难理解，本发明不仅可用于R对映体，而且还可用于S对映体的制备，这取决于步骤a或d中所用的手性胺的对映体。因此，上面的流程和下文的描述并不局限于R-α-丙基-胡椒基胺，而是用来概括性描述R和S-α-丙基胡椒基胺的合成。
在第一实施方案中，本发明涉及通过上文所示的步骤a,b和c制备式Ⅰ化合物的方法。
化合物Ⅱ可以采用已知方法由已知前体制备。例如，在气态BF3存在下，通过在二氯乙烷中与丁酸酐反应，1,3-苯并二氧杂环戊烯(购自Aldrich化学公司)很容易转化为Ⅱ。
步骤a亚胺Ⅲ可以由酮Ⅱ通过下述反应形成在三乙胺、四氯化钛和甲苯存在下，使Ⅱ与手性甲基苄胺在回流条件下反应。优选使用R-α-甲基苄胺作为手性胺。本领域普通技术人员应当明白，当R为OH或OCH3时，为得到Ⅲ，将需要使用相应取代的R-α-甲基苄胺。优选使用至少化学计算量手性胺(基于酮Ⅱ的量)。也可以使用过量手性胺来提高产率或降低反应时间。本领域技术人员已知的其它脱水条件也可用于由酮Ⅱ形成亚胺Ⅲ的反应。预计得到Ⅲ的E和Z异构体混合物，不过主要产物为E异构体。
步骤bⅢ选择性氢化成Ⅳ的反应可采用Ra-Ni催化剂来完成。按Ⅲ的存在量计，优选使用1-15wgt％催化剂，较优选5-10wgt％，更优选大约10wgt％。可用于此步骤的溶剂种类包括但不限于四氢呋喃，甲醇，乙醇和甲苯。优选使用乙醇或甲醇作为溶剂。也可以使用不同溶剂的组合。例如，可使用1∶9甲苯与乙醇的组合。还可以使用较少量或更多量甲苯，如10∶1-1∶10，但随着甲苯用量的增加，反应速度通常变慢。
步骤b可以在同一种温度下或者在两种不同的温度下进行，且温度可以为-78至150℃，优选0-100℃。当使用同一种温度时，优选为0-70℃，较优选20-60℃，更优选室温或50,51,52,53,54,55,56,57,58,59或60℃。如果使用同一种温度，氢气压优选为0.01-10 psi，较优选0.01-2 psi，更优选0.01-1 psi。当使用同一种温度时，优选的反应时间为2-30小时，较优选3-24小时，更优选为3,4,5,6,7,8,9,10,11或12小时。
对于同一种温度的还原反应，采用低氢气压(即≤10 psi)的目的是因为申请人发现增大压力会降低立体选择性。如下文实施例1中的进一步阐述，在室温下，当采用＜1 psi氢气压进行氢解时能获得86％非对映体选择性。相反，如果使用相同条件，但将氢气压增大至50psi时，非对映体选择性则降低到仅仅75％。
如果反应温度为60-100℃，优选60-80℃，更优选60,62,64,66,68,70,72,74,76或80℃，步骤b也可以在较高的氢气压下于同一种温度下进行。在这些温度下，可使用的氢气压为10-3000 psi，优选10-1000 psi，更优选50-500 psi。当使用同一种温度时，优选的反应时间为2-30小时，较优选3-24小时，更优选3,4,5,6,7,8,9,10,11，或12小时。如上所述，由于与低压反应相比，高压反应能降低催化剂的装填量，因而采用高压氢是有益的。
当采用两种不同温度时，反应分两阶段进行。第一阶段优选在0-35℃，较优选20-30℃，更优选室温的温度下进行。第一阶段优选进行2-8小时，较优选3-6小时，更优选3,4,5或6小时。第二阶段优选在40-100℃，较优选60-80℃，更优选65-75℃，进一步优选在65,66,67,68,69,70,71,72,73,74或75℃的温度下进行。第二阶段优选进行2-24小时，较优选6-18小时，更优选10-15小时，进一步优选10,11,12,13,14或15小时。氢气压优选为0.01-3000 psi，较优选50-500 psi，更优选100-300 psi。正如所属领域普通技术人员所知，工业上优选使用高于10 psi氢气压。这有利于降低催化剂填装量和采用较简单或至少更易得到的装置，从而节约资金。优选的是，在第一阶段之后将反应加热至第二阶段温度。加热可以采用本领域技术人员公知的方法进行。
本发明人已发现，按照本发明两种不同温度氢化步骤得到较高非对映体选择性的原因在于，在采用阮氏镍/H2进行还原时，Ⅲ的反式-亚胺的还原速度要大大快于顺式-亚胺。由于Kas和Kas与温度非常有关，因此稍微升高温度就能使顺式-亚胺异构化为反式-亚胺，进而被迅速还原。下面的流程说明了这一点。
首先在大约室温的温度下进行氢解反应，使大部分所存在的反式-亚胺还原。然后升高温度以促进两种异构体互变。当有反式-亚胺形成时，它们被迅速还原。因此，得到高非对映体选择性。
步骤c中得到的非对映体过量de(RR与SR(分别对应于化合物Ⅳ与Ⅳa)的比值)优选为至少80％(最高为100％)，较优选至少85％，更优选至少90％。反应时间取决于包括氢气压、溶剂和温度在内的多种变量。反应可以采用标准HPLC技术监测，以确定完成亚胺氢化的反应时间。
Ⅳ形成之后，可以通过与有机酸成盐增加其非对映体纯度。例如，粗制或含有杂质的Ⅳ可以按如下所述进行非对映异构体纯化将它们溶于乙腈，加入S-扁桃酸，然后收集沉淀出的扁桃酸盐。还可以使用本领域技术人员公知的包括手性和非手性酸(如草酸)以及无机酸在内的其它酸，只要所形成的盐能形成结晶。
步骤c在步骤c中，不仅可以使用游离碱Ⅳ，而且还可以使用其盐，即扁桃酸盐(Ⅳc)。但应注意的是，某些盐限制该步骤效力，因而应当避免使用。例如，Ⅳ的HBr盐难以脱苄基化，因而应最好避免使用这种盐。由于步骤c涉及另一种采用不同催化剂(但溶剂类似)的氢化步骤，因此应最好避免形成盐而直接进行步骤c。这样的一种方法提供了一种能够最低程度减少溶剂用量并将因结晶而造成的产物损失降至最低的方法。优选的是，在每一步之间除去催化剂以便催化剂再循环使用。
Ⅳ向Ⅰ的转化可通过采用Pd/C(优选10％Pd/C)作为催化剂，并优选在室温下氢化Ⅳ实现。按Ⅳ的存在量计，优选使用5-25wgt％催化剂，更优选10-20wgt％，更优选大约15wgt％。氢气压优选为0.01-1000 psi，更优选10-200 psi。作为溶剂，优选使用选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇与选自乙酸和丙酸的羧酸的组合，更优选乙醇与乙酸或甲醇与乙酸的组合。醇或酸可以分别使用。醇与酸之比优选为30∶1-1∶10，较优选30∶1-1∶1，更优选20∶1-8∶1。而且按Ⅳ量计，优选存在1-4当量酸，更优选存在2当量酸。如同步骤b的情况一样，反应时间也取决于如何选择上述变量。苯乙烷的去除可采用标准HPLC技术监测。优选步骤c进行2-48小时，更优选4-9小时。该步骤中所得的Ⅰ的ee值优选为至少70％，更优选至少85％。
在Ⅰ形成之后，最好立刻将它们形成盐酸盐(Ⅰa)以增加其ee值。将在钯-炭存在下进行的氢化反应后得到的化合物Ⅰ溶于甲苯、异丙醇或其混合物内，加入盐酸或HCl/异丙醇，沉淀出其盐酸盐。通过在异丙醇和正庚烷中再浆化，可以进一步提高Ⅰa的对映体过量(ee)。优选的是，将5-6N HCl/异丙醇溶液加到Ⅰ的甲苯溶液内。
在第二实施方案中，本发明提供了通过上面所示的步骤d,e和f制备式Ⅰ化合物的方法。
步骤d胡椒醛化合物Ⅴ是已知的并可从Aldrich化学公司购得。亚胺Ⅵ的形成可通过在脱水条件下使Ⅴ与合适的手性胺接触来完成。优选反应采用迪安-斯达克分水器在回流条件下与S-苯基甘氨醇(当R=OH时)、对-甲苯磺酸、和甲苯一起来进行。按醛的用量计，优选使用至少化学计算量手性胺。使用过量手性胺可提高产率或缩短反应时间。本领域技术人员不难理解，为得到其中R为H或OCH3的Ⅵ，将需要使用相应的甲基苄胺。还可以使用本领域专业人员公知的其它脱水条件。如同化合物Ⅲ的情况一样，尽管预计会形成两种异构体，但可以预料，Ⅴ的E异构体将占优。
步骤e利用购自Aldrich化学公司或按照本领域专业人员已知的方法制备的烯丙基氯化镁，可以将Ⅵ转化为Ⅶ。该反应以高非对映体选择性和高产率(大约72-82％)方式进行。这一反应的de优选为至少75％，较优选至少85％，更优选至少90％。该反应需要至少化学计算量格利雅试剂(基于亚胺)。优选使用过量格利雅试剂以促进反应。例如，可使用1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5或更多倍过量格利雅试剂，优选2.5倍过量。可使用本领域技术人员已知的标准格利雅溶剂，例如，上文所述的醚，优选THF。格利雅加成反应的温度优选为20-30℃，更优选为大约室温条件。鉴于格利雅试剂的性质，有必要采用缓慢加入格利雅试剂、冷却反应或同时采用这两种手段的方式来维持优选的反应温度。反应时间优选为1-5小时，更优选2-3小时。
优选的是，步骤(e)不使用路易斯酸螯合剂，例如铈试剂(如氯化铈)。本发明条件有利于非对映体选择性导入烯丙基，且不需要使用路易斯酸螯合剂如ZnCl2,TiCl4,BF3-O(Et)2,CuI,CuBr2-S(CH3)2以及铈试剂(如CeCl3)来增加选择性。就格利雅加成反应而言，通常使用铈试剂作为螯合剂来增加选择性。遗憾的是，由于铈试剂的处理比较困难，通常在工业上要避免使用。因此，本发明不使用铈试剂的加成步骤要优于文献以及本发明背景技术部分所述的需要铈或其它路易斯酸螯合剂来增加格利雅选择性的加成步骤。
在Ⅶ形成之后，可立刻通过使其与有机酸接触形成盐的方式来增加它们的de值，这种盐能够沉淀并且容易分离。例如，可以将Ⅶ溶于乙腈、异丙醇或乙酸乙酯(优选乙腈)，并加入酒石酸，草酸或马来酸，优选酒石酸。优选在乙腈中形成Ⅶ的酒石酸盐，这是由于这种盐容易从乙腈中沉淀出来。Ⅶ的de值也可以通过结晶游离碱的方式增加，优选使用乙酸乙酯和正庚烷进行结晶。
丙基氯化镁和丙基锂都不适用于本发明。丙基氯化镁导致收率较低，大约为50％。丙基锂仅提供大约60％de。因此，这两种试剂不仅导致收率较低，而且还导致非对映体选择性较差。
步骤f在钯-炭(优选10％ Pd/C)存在下，氢化Ⅶ除去2-苯乙醇(R=OH)，并产生Ⅰ。优选催化剂的用量为Ⅵ存在量的5-25wgt％,较优选10-20wgt％，更优选大约15wgt％。所用氢气压优选为0.1-10 psi，较优选1-5 psi，更优选2,3或4 psi。反应温度优选为室温。反应进程可通过HPLC监测。优选的氢化时间为24-48小时。作为溶剂，优选使用选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇与选自乙酸和丙酸的羧酸的组合，更优选乙醇与乙酸或甲醇与乙酸的组合。醇与酸之比优选为10∶1-1∶10，较优选10∶1-1∶1，更优选8∶1-3∶1。丙烯基侧链的烯键非常容易还原，从而产生“还原”Ⅶ，随后再进行脱苄基作用。为确保Ⅶ完全转化成Ⅰ，可以加入附加催化剂。
在Ⅰ形成之后，最好立刻将它们转化成其HCl盐。可以将在钯-炭存在下进行的氢化反应之后得到的化合物Ⅰ溶于甲苯、异丙醇或其混合物内，加入盐酸或HCl/异丙醇，沉淀出其盐酸盐。随后通过用异丙醇和正庚烷重结晶，来进一步提高Ⅰ的ee。优选的是，将6N HCl/异丙醇溶液加到Ⅰ的甲苯溶液内，然后分离所产生的固体。
本发明的其它特征在下面的实施例描述过程中将变得十分清楚。其中所给出的实施例仅用于说明本发明，但本发明并不局限于此。
实施例实施例1步骤a制备(R)-N-[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚丁基]-α-甲基苯甲胺(Ⅲ)(R=H))在配有顶部搅拌装置、水冷凝器、氮气入口、2L加液漏斗、温度探针的22L反应烧瓶内顺序放入Ⅱ(R=H)(1Kg,5.2M)，甲苯(10L)，R-(+)-α-甲基苄胺(816mL,6.35M)，和三乙胺(1836mL,13.2M)，并冷却到5℃。在剧烈搅拌下，通过2L加液漏斗缓慢加入氯化钛(Ⅳ)溶液(320mL，在1L甲苯中)，其间保持温度低于15℃。加料进行1-2小时。加完之后，在室温下搅拌反应物料1小时，然后在剧烈搅拌下加热至温和回流(111℃)反应4小时。冷却反应物料至室温，通过硅藻土过滤以除去固体(TiO2和Et3NHCl)，滤饼用甲苯(4L)洗涤。将甲苯溶液用10％氢氧化钠冷溶液(1×2.5L)和NaCl饱和水溶液(2×2L)洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到一油状物(1524g,96.2wt％，产率95％)。
步骤b制备[R-(R*,R*]-N-(1′-苯基乙基-α-丙基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲胺(S)-α-羟基苯乙酸盐(Ⅳb)(R=H)通入氢气，在室温下氢化Ⅲ(R=H)(1459g)和Ra-Ni(wet.500g)在10L乙醇中的浆状物5-16小时，然后在50-60℃再氢化5小时。滤除催化剂，并用乙醇(1.5L)洗涤。通过旋转蒸发浓缩滤液，得到Ⅳ，为一油状物(1280g)，然后用S-扁桃酸(836g,5.5M)在6L乙腈中结晶。过滤所析出的固体，用2L冷乙腈和2L冷庚烷洗涤，得到Ⅳb(1784g,99.4wt％，产率80％)。
比较采用不同催化剂、温度和氢气压的方法的步骤b的立体选择性。除D之外(其中使用THF为溶剂)，其它所有情形下都使用乙醇作为溶剂。结果示于下表1内。
表1亚胺还原反应的立体选择性
催化剂温度 H2de附注(℃)(psi)1Ra-Ni25 ＜1862Ra-Ni55 ＜1893Ra-Ni0-25 ＜1884Ra-Ni25&65＜1945h/25℃ & 5h/65℃5Ra-Ni23&70150916h/23℃ & 14h/70℃ARa-Ni25 50 75BNaBH4-40-25 - 50CPd/C 25 ＜167DPd/C 25 ＜167正如所看到的那样，与本发明相比，在高压但非高温下氢化时(对比实施例A)导致非对映体选择性降低两倍多。另外，用Pd/C(对比实施例C和D)或NaBH4(对比实施例B)替代Ra-Ni也能导致非对映体选择性降低。
步骤b还可以无需分离Ⅳ而直接进行。不分离Ⅳ能够减少因结晶而造成的产物损失，并且还能够减少所需补加的溶剂。
另一种可供选择的步骤b制备[R-(R*,R*]-N-(1′-苯基乙基-α-丙基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲胺(Ⅳ)(R=H)在氢气氛下(150 psi)，将Ⅲ(15g)和Ra-Ni(wet,2.2g)在140mL乙醇的浆状物在室温下氢化6小时，然后在70℃再氢化14小时。滤除催化剂，并用乙醇(20mL)洗涤，得到Ⅳ(12.8g,85％)在大约150ml乙醇中的溶液。
步骤c制备(R)-α-丙基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲胺盐酸盐(Ⅰa)在配有顶部搅拌装置，分散管和热电偶的22L反应烧瓶内顺序放入Ⅳ(R=H)(1776g)，乙酸(7L),Pd/C(10％)(50％水)(450g)，和乙醇(7L)。在搅拌下，通入氢气24-26小时，然后滤除催化剂。真空浓缩滤液至少量体积，然后溶于甲苯(10L)。将甲苯溶液用10％ NaOH(1×10L和1×5L)和水(3×3L)洗涤。随后加入浓盐酸(36-38％,450mL)，形成浆状物。过滤固体并将滤饼用冷甲苯(2L)洗涤，得到Ⅰa(R=H)(873g,99.4ee％,100wt％，产率96％)。
在各种条件下进行步骤c试验。结果示于下表2中。
表2立体选择性脱苄基作用
条件 转化率％附注1游离碱，EtOH/AcOH(8∶1),20hr1002游离碱，EtOH/AcOH(3∶1),20hr1003游离碱，EtOH,20 hr 874游离碱，AcOH,20 hr 825游离碱，AcOH/EtOH(1∶1),20hr 93
6游离碱，丙酸/EtOH(1∶1) 1007扁桃酸盐，AcOH/EtOH(1∶1),21hr97.58游离碱，AcOH(2eq)/EtOH(1∶1),7hr 100APd/C(10％),HCO2NH4/MeOH，回流 100部分外消旋BHBr盐，AcOH/EtOH(1∶1),20hr ＜5对比实施例A和B采用Bringmann等人在Leibigs Ann.Chem.1990,795,p.799中所述的条件进行。正如所看到的那样，这两种方法都不十分适用，因为所得产物部分发生外消旋作用(对比实施例A)或在仅能得到非常低的收率(对比实施例B)。
实施例2制备(R)-α-丙基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲胺盐酸盐(Ⅰa)将按照实施例1步骤a所述由500gⅡ(R=H)和816ml(R)-(+)-α-甲基苄胺制得的(R)-N-[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚丁基]-α-甲基苯甲胺与Ra-Ni(250g，湿浆状物)一道溶于乙醇(6L)，并在23℃下氢化5小时，然后在60-65℃下再氢化5小时。滤除催化剂，并用乙醇(0.5L)洗涤。向乙醇溶液中加入0.5L乙酸和Pd/C(10％)(50％水)(250g)。在搅拌下，通氢气23小时，然后滤除催化剂。真空浓缩滤液至少量体积，然后溶于甲苯(5L)中。将甲苯溶液用10％NaOH(1×3L和1×2L)和水(2×1.5L)洗涤。尔后加入HCl/异丙醇溶液(5-6N,0.7L)，形成浆状物。过滤固体，并将滤饼用冷甲苯(2L)洗涤，得到粗产物(97.2％ee)。然后将该粗产物再在异丙醇(2L)和正庚烷(4L)中浆化。过滤固体并用正庚烷(2L)洗涤，得到Ⅰa(R=H)(391.1g,99.1％ee)。
实施例3步骤d制备(R)-E-β-((1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)氨基)苯乙醇(Ⅵ)(R=OH)利用迪安-斯达克分水器，将胡椒醛(2.3Kg),(D)-苯基甘氨醇(2.1Kg)和对-甲苯磺酸(2.5g)的甲苯(13L)溶液加热至回流，同时进行水分离，并在整个反应过程中都继续进行分离。一旦收集到理论量水(3-4小时)，则用1H-NMR分析反应。冷却反应物料到大约80-85℃。缓慢加入庚烷(8L)，并将所得溶液进一步冷却到5-10℃，老化大约1小时。在冷却过程中，当温度降至大约60℃时就观测到有沉淀物出现。过滤分离产物，在50-55℃下真空干燥至恒重，得到3.8Kg Ⅵ(R=OH)(95％)，为高度结晶固体。该产物的1H-NMR与真实样品相同。
步骤e制备(R)-β-(((1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-丁烯基)氨基)苯乙醇酒石酸盐(Ⅶa)(R=OH)在大约2小时内，将2M烯丙基氯化镁的THF溶液(9.4L)逐滴加到Ⅵ(R=OH)(2.02Kg)的THF(9.5L)冷溶液(10-15℃)内。控制滴加速度，以维持温度低于30℃。老化所得混合物大约1.0hr，冷却至5-10℃,缓慢加入30％乙酸水溶液(14L)终止反应，同时保持温度低于30℃。分离有机相，用20％氢氧化钠水溶液处理，直至pH稳定在8左右。分离各层，将有机溶液用10％氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩得到一油状物(89.5％de)。为了分离得到酒石酸盐形式，加入乙腈(15L)，接着再加入酒石酸(1eq. 1.1Kg)。温热混合物至50-55℃，老化大约1小时，然后在2-4小时内，再缓慢冷却至室温。在此温度下老化1-2小时后，过滤产物，用乙腈(～10L)洗涤，在45-50℃下真空干燥至恒重，得到Ⅶ-酒石酸盐(R=OH)(2.6Kg,82％)，为灰白色固体(98.8％de)。
步骤f制备(R)-α-丙基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲胺盐酸盐(Ⅰa)将Ⅶa(R=OH)(2.5Kg)的甲醇(9L)和乙酸(5L)脱气溶液在加压下输送到“湿的”10％钯-炭(-50％水分，0.8Kg)在甲醇(9L)和乙酸(4.5L)浆状物内。在1-3 psi氢气压下，室温氢化所得浆状物48小时。取样进行分析。反应进程通过采用HPLC追踪。一旦反应完成之后，过滤除去已用过的催化剂，并用甲醇洗涤。合并滤液，并减压浓缩，将所得到的残留物分配在甲苯(4L)与1N盐酸水溶液(～5L)之内。分离水相，在有甲苯(7L)存在下用30％氢氧化钠水溶液碱化至pH13。分离各层，水层用甲苯(5L)提取。将合并的有机溶液用20％氯化钠水溶液洗涤，再通过硅藻土垫板纯化。然后将甲苯溶液冷却到10-15℃，缓慢加入6N HCl/异丙醇(1.1 eqs.)溶液，其加入速率应维持温度低于20℃。在室温下老化所得浆状物1小时，然后过滤。将所得固体用甲苯洗涤，然后在50-55℃下在真空烘箱中干燥至恒重，得到2.05Kg(82％收率)I，为白色松散固体。该产物具有优良的对映体纯度(＞99.5％ee)和wt％测定(＞98％(HPLC))。
显然，根据上文的教导，可以对本发明进行各种可能的修饰和改进。因此，应当理解，在其后所附权利要求的范围之内，本发明可以用本文中具体描述的其他方法实施。
权利要求
1．合成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式的方法
该方法包括(a)使式Ⅱ化合物
与手性甲基苄胺接触，以形成式Ⅲ化合物或其立体异构体
其中R选自H,OH和OCH3；(b)在Ra-Ni存在下氢化式Ⅲ化合物或其立体异构体或盐形式，形成式Ⅳ化合物或其非对映体或盐形式
其中氢化反应在选自如下的条件下进行(bⅰ)在大约0.01-10 psi氢气压下，于0-100℃的一定温度下进行大约2-30小时，或者在10-3000 psi氢气压下，于60-80℃的一定温度下进行大约2-30小时；或者(bⅱ)在大约0.01-3000 psi氢气压下，先在第一温度下进行大约2-8小时，然后在第二温度下进行大约2-24小时，其中第一温度为0-35℃，第二温度为50-100℃；和(c)在钯-炭和选自醇、羧酸、二羧酸、芳族羧酸及其混合物的溶剂存在下，氢化式Ⅳ化合物或其立体异构体或盐形式，形成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式；其前提条件是，在步骤c中所氢化的式Ⅳ化合物不能为氢溴酸盐。
2．根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，所述的手性甲基苄胺为R-α-甲基苄胺，在步骤(b)中，R为H，以及在步骤(c)中，R为H，且所用溶剂选自C1-3醇，C2-4羧酸及其混合物。
3．根据权利要求2的方法，其中氢化步骤(b)在(bⅰ)0.01-10 psi氢气压的条件下进行；和，氢化步骤(c)在C1-3醇与C2-4酸的混合物中进行，其中醇与酸之比为30∶1-1∶10。
4．根据权利要求3的方法，其中氢化步骤(bⅰ)是在0.01-2 psi氢气压下，于20-60℃的温度下进行3-24小时；和在氢化步骤(c)中，所用的醇选自甲醇和乙醇，酸为乙酸，且醇与酸之比为30∶1-1∶1。
5．根据权利要求4的方法，其中氢化步骤(bⅰ)是在0.01-1 psi氢气压下，于选自室温或50-60℃的温度下进行3-12小时；和氢化步骤(c)是在比例为20∶1-8∶1的乙醇和乙酸中进行。
6．根据权利要求4的方法，其中氢化步骤(bⅰ)是在0.01-1 psi氢气压下，于选自室温或50-60℃的温度下进行3-12小时；和氢化步骤(c)是在比例为20∶1-8∶1的甲醇和乙酸中进行。
7．根据权利要求3的方法，其中在步骤(c)中，按Ⅳ量计，存在1-4当量酸。
8．根据权利要求3的方法，其中在步骤(c)中，按Ⅳ量计，存在大约2当量酸。
9．根据权利要求2的方法，其中氢化步骤(b)是在10-1000 psi氢气压和60-80℃温度的(bⅰ)条件下进行3-24小时。
10．根据权利要求9的方法，其中氢化步骤(bⅰ)是在50-500 psi氢气压下进行。
11．根据权利要求1的方法，其中氢化步骤(b)是在(bⅱ)条件下进行；和，氢化步骤(c)在C1-3醇与C2-4酸的混合物中进行，其中醇与酸之比为30∶1-1∶10。
12．根据权利要求11的方法，其中氢化步骤(bⅱ)是在50-500psi氢气压下，于20-30℃第一温度下进行大约3-6小时，然后在60-80℃第二温度下进行大约6-18小时；和，在氢化步骤(c)中，所用的醇选自甲醇和乙醇，酸为乙酸，且醇与酸之比为30∶1-1∶1。
13．根据权利要求12的方法，其中氢化步骤(bⅱ)是在50-500psi氢气压下，于20-30℃第一温度下进行大约3-6小时，然后在60-80℃第二温度下进行大约10-15小时；和，在氢化步骤(c)中，所用的醇选自甲醇和乙醇，酸为乙酸，且醇与酸之比为30∶1-1∶1。
14．根据权利要求13的方法，其中氢化步骤(bⅱ)是在100-300psi氢气压下，于大约室温的第一温度下进行大约3、4、5或6小时，然后在65-75℃第二温度下进行大约10,11,12,13,14或15小时；和，氢化步骤(c)是在比例为20∶1-8∶1的乙醇与乙酸中进行。
15．根据权利要求13的方法，其中氢化步骤(bⅱ)是在100-300psi氢气压下，于大约室温的第一温度下进行大约3、4、5或6小时，然后在65-75℃第二温度下进行大约10,11,12,13,14或15小时；和，氢化步骤(c)是在比例为20∶1-8∶1的甲醇与乙酸中进行。
16．根据权利要求11的方法，其中在步骤(c)中，按Ⅳ量计，存在大约1-4当量酸。
17．根据权利要求11的方法，其中在步骤(c)中，按Ⅳ量计，存在大约2当量酸。
18．合成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐的方法
该方法包括(d)使式Ⅴ化合物
与手性甲基苄胺接触，以形成式Ⅵ化合物或其立体异构体或盐形式
其中R为H,OH或OCH3；(e)使式Ⅵ化合物或其立体异构体或盐形式与烯丙基溴化镁接触，形成式Ⅶ化合物或其非对映异构体或盐形式
其中R为H,OH或OCH3，且所得的非对映体过量至少为75％；和，(f)在钯-炭存在下，在C1-3醇和C2-4羧酸中氢化式Ⅶ化合物或其非对映体或盐形式，以形成式Ⅰ化合物或其立体异构体或盐形式；其前提条件为，步骤(e)中不使用铈试剂。
19．根据权利要求18的方法，其中步骤(d)中所用的手性甲基苄胺为S-苯基甘氨醇，且步骤(e)和(f)中的R均为OH。
20．根据权利要求19的方法，其中在步骤(e)中，所得的非对映体过量为至少85％；和，在步骤(f)中，所用的醇选自甲醇和乙醇，酸为乙酸，且醇与酸之比为10∶1-1∶10。
21．根据权利要求20的方法，其中在步骤(e)中，所得的非对映体过量为至少90％；和，在步骤(f)中，所用的醇为乙醇，且醇与酸之比为10∶1-1∶1。
22．根据权利要求20的方法，其中在步骤(e)中，所得的非对映体过量为至少90％；和，在步骤(f)中，所用的醇为甲醇，且醇与酸之比为10∶1-1∶1。
23．根据权利要求19的方法，其中步骤(e)中使用四氢呋喃为溶剂。
24．式Ⅳ化合物或其立体异构体或盐形式
其中R选自H,OH和OCH3。
25．根据权利要求24的化合物，其中R为H。
26．根据权利要求25的化合物，其中式Ⅳ化合物为扁桃酸盐形式。
27．式Ⅶ化合物或其立体异构体或盐形式
其中R选自H,OH和OCH3。
28．根据权利要求27的化合物，其中R为OH。
29．根据权利要求28的化合物，其中式Ⅶ化合物为酒石酸盐形式。
全文摘要
本发明提供了制备R－α－丙基－胡椒基胺及其类似物的方法,这类化合物是制备弹性蛋白酶抑制剂的有用中间体。本发明还描述了用于制备R－α－丙基－胡椒基胺的中间体。
文档编号A61K31/496GK1218463SQ97194596
公开日1999年6月2日 申请日期1997年3月17日 优先权日1996年3月22日
发明者H-Y·李, L·安扎罗纳, R·E·瓦尔特米雷 申请人:杜邦药品公司