专利名称：用于治疗或预防精神病的、米尔塔扎平和抗精神病药的新的治疗联合的制作方法
技术领域：
本发明涉及米尔塔扎平和某种抗精神病药的联合治疗，涉及含所述联合治疗的药物组合物，并涉及它们在治疗或预防精神病中的用途。
术语抗精神病药包括典型的抗精神病药，它们通过多巴胺D2受体阻断起作用，并且它们经常被称为“典型的”抗精神病药或安定药，而新的抗精神病药被称为“非典型的”抗精神病药。这种非典型的药物以若干方式定义，但是最近以提供与已确认的抗精神病药相等的效果同时产生较少的锥体束外副作用的性质来定义(Meltaer H.Y.Br.J.Psychiatry，1996，168 Suppl.12923-31)。这些典型和非典型抗精神病药的实例包括乙酰丙嗪、氯丙沙嗪、氯丙嗪、氰美马嗪、三氟丙嗪、左甲硫拉嗪、丙嗪、美索达嗪、哌氰嗪、哌西他嗪、黄达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、地西拉嗪、氟奋乃静、培拉嗪、奋乃静、甲哌氯丙嗪、奋乃静醋酸酯、硫丙拉嗪、三氟拉嗪、氯普噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、苯哌利多、溴哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、氟哌啶醇、美哌隆、莫哌隆、匹泮哌隆、螺哌隆、替米哌隆、三氟哌多、氟司必林、五氟利多、匹莫齐特、氨磺必利、雷氯必利、瑞莫必利、舒必利、舒脱必利、硫必利、吗茚酮、奥昔哌汀、氯氮平、洛沙平、利螺环酮、奥氮平、舍吲哚、奎替阿平(quetiapine)和齐普拉昔酮(zipradisone)。
现已发现米尔塔扎平与抗精神病药联合使用能提高所述抗精神病药的抗精神活动作用，米尔塔扎平是最新的抗抑郁药之一并公开于US4062848。
本发明的特征之一是使用这种药物联合形式会提高所用抗精神病药的作用，因此可降低所用抗精神病药的量，还因此对药物相关毒性和副作用的处理得较好。
因此，本发明一方面提供了含如前所述的米尔塔扎平和某种抗精神病药的联合形式。优选含有米尔塔扎平的联合形式。
应理解本发明还包括米尔塔扎平的衍生物和抗精神病药。这些衍生物包括其药用盐。适宜的药用盐包括酸加成盐，例如，盐酸、富马酸、马来酸、枸橼酸或琥珀酸，这些酸只是举例说明，而不是进行限制。
米尔塔扎平和抗精神病药的联合形式在下文中称为本发明的联合形式。
应理解此联合形式的化合物可以在相同或不同的药物制剂中同时给药，或连续给药。如果进行连续给药，第二种活性组分给药的延迟不应使这些活性组分的联合形式的有效作用的优点丧失。
本发明还提供了用于治疗，特别是用于治疗或预防精神病如精神分裂症、躁狂、机能亢进、物质滥用、呕吐及减数分裂症样疾病的，本发明的联合形式。
本发明还包括治疗动物如包括人的哺乳动物的方法，该动物患有或容易患有上述任何一种疾病类型的精神病，该方法包括使用有效量的本发明的联合形式。
本发明的另一个特征是降低对动物产生抗精神活动作用需要的抗精神病药的量的方法，该方法包括用治疗有效量的本发明的联合形式治疗所述动物。
本发明还提供了米尔塔扎平与抗精神病药同时或连续给药的在制备用于治疗和/或预防精神病的药物中的用途。应理解抗精神病药可与米尔塔扎平同时或连续给药用于制备上述药物。
与米尔塔扎平联合使用抗精神病药使较低剂量的抗精神病药就能达到相同的抗精神活动作用。抗精神病药的此剂量可降低25-90％，例如40-80％，一般为50-70％。
需要的抗精神病药的量的降低依赖于所用的米尔塔扎平的量。一般所用米尔塔扎平的剂量如下。
产生有效作用需要的米尔塔扎平和抗精神病药联合形式的量当然是变化的并最终由医生决定。要考虑的因素包括给药途径和制剂的性质，动物的体重、年龄和身体状况，以及要治疗疾病的严重性。
总之，给人使用的米尔塔扎平的适宜剂量为0.01至30mg每千克体重每天，优选0.1至5mg每千克体重每天并最优选0.3至1.0mg每千克体重每天。
抗精神病药的适宜剂量为0.001至25mg每千克体重每天，优选0.1至10mg每千克体重每天并最优选0.25至5mg每千克体重每天。
作为活性组分的联合形式的成分可以以常规方式给动物，例如哺乳动物包括人。
虽然联合形式的活性组分可以以原料化学品的形式给药，但是优选将它们制备为药物制剂。本发明的药物制剂含有本发明的联合形式及一种或多种药用载体或赋形剂以及选择性存在的其它治疗剂。载体(一种或多种)必须是药用的，即它们与该制剂的其它成分相容，并且不给接受治疗者带来伤害。当此联合形式的单个组分分别给药时，一般它们都以药物制剂的形式存在。
米尔塔扎平和抗精神病药的联合形式可方便地以单位剂型形式的药物制剂存在。便利的单位剂型制剂每个含有0.1mg至1g，例如5mg至100mg的活性组分。例如，一般来说，单位剂型可含有5至50mg，优选10mg的米尔塔扎平。
近来更普遍的是，药物制剂以“药盒(patient pack)”的形式给患者开方，该药盒中含有整个疗程中使用的单个包装，一般为凸泡包装。较传统的处方而言该药盒具有一定优点，药剂师从大批量中分出给患者提供的药物批量，该患者在此药盒中总能得到包装附件，而在传统的处方中却得不到。已表明包装附件的内容改善了患者对医嘱的顺从性。
应理解本发明联合形式的给药是本发明所需的附加特征，该给药方式为单个药盒或每种制剂的多个药盒，其中包括指导患者正确使用本发明的包装附件。例如，米尔塔扎平的适宜的单位剂量为5至50mg而抗精神病药的适宜单位剂量为0.1至100mg。
另一方面，本发明提供了一种药盒，其中包括本发明联合形式中的至少一种活性成分以及描述了本发明联合形式的使用说明的信息附件。
另外，本发明提供了双包装，其中包括米尔塔扎平和抗精神病药分别给药的联合形式。
制剂包括适于口服、直肠、鼻内、局部(包括透皮、颊部和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药的制剂。可通过药学领域熟知的任何方法制备这些制剂，例如，用如Gennaro等，Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，特别见第8部分药物制剂及其制备)描述的方法。这些方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。这些辅助组分包括本领域常规的组分，如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。
适于口服给药的剂型可以以独立单元存在，如丸剂、片剂或胶囊，其中每种都含有预定量的活性组分，它们是粉末或颗粒，或是溶液或混悬液。此活性组分也可以以块或糊的形式存在，或可存在于脂质体中。
直肠给药的制剂可以是栓剂或灌肠剂。
对非肠道给药来说，适宜的制剂包括含水或不含水的灭菌注射液。这些制剂可以存在于单剂量或多剂量的容器中，例如，密封的小瓶或安瓿，并可以在冻干条件下保存，在使用前只需要加入灭菌液体载体，例如，水。
适于通过鼻内吸入给药的制剂包括细粉或雾，可通过定量药物的加压气雾剂、喷雾器或吹入器装置产生。
本发明联合形式的化合物可用常规方式得到。可以用US4062843描述的方法制备米尔塔扎平。
可以用化学文献中的已知方法制备抗精神病药。例如，氟哌啶醇可用US3438991描述的方法制备。
下面的实施例用来举例说明而不是要以任何方式限制本发明的范围。
在阿朴吗啡攀爬试验中评价米尔塔扎平与安定药氟哌啶醇的相互作用。发现米尔塔扎平提高了氟哌啶醇对阿朴吗啡诱发的攀爬行为的作用。
多巴胺激动剂阿朴吗啡的给药诱发小鼠的奇特的运动行为，主要包括暴跳和垂直攀爬笼子壁。通过刺激纹状体中多巴胺受体引起此行为，因为此结构沉积后它受到抑制，而当通过预先进行6-羟基多巴胺或氟哌啶醇给药使此区域的受体变得超敏时它被促进。听神经核的损伤并不改变此攀爬行为。由阿朴吗啡引起的此攀爬行为被抗精神病药包括氯氮平和舒必利拮抗(Protais等，1976；Costentin等，1975，VonVoigtlander等，1975；Puech等，1978；Costail等，1978)。
现在报告用新的抗抑郁药米尔塔扎平伴随治疗如何影响氟哌啶醇对阿朴吗啡诱发的攀爬行为的抑制作用。
物质和方法所用试验方法描述于Protais等1976，在小鼠中用阿朴吗啡诱发攀爬行为研究纹状体中多巴胺受体的一个简单试验。Psychopharmacology(精神药理)学501-6。使用重21-25g的雄性小鼠(由德国的Charles River提供CrLCD-1(IcR)BR，或由Harlan OLAC UK提供的MFI)。10只小鼠一组，每只皮下(s.c.)注射安慰剂或米尔塔扎平，以及同时注射的氟哌啶醇或利螺环酮。30分钟后，给所有小鼠皮下注射阿朴吗啡1mg/kg或0.75mg/kg。阿朴吗啡注射后将每个小鼠立即置于丝网圆筒中(直径12cm，高14cm)。在此后的10和20分钟将小鼠的攀爬行为按照如下评分4只爪在地板上＝0；1或2只爪在墙上＝1；3或4只爪在墙上＝2。计算每只小鼠在10和20分钟观察到的总计分，并确定每个治疗组的平均分。对照组的平均分至少应为2.0(最大可能的计分为4.0)。用2-尾标Yates检验方法(2-tailed Yates test)检验显著性。
结果和讨论
图1/2中给出了氟哌啶醇的结果。安慰剂组的平均分±平均值的标准误差(S.E.M.)为3.35±0.20。氟哌啶醇进行22和46μg/kg给药后的平均分±S.E.M.分别为3.2±0.33和2.6±0.37。如果用米尔塔扎平伴随治疗小鼠(1和10mg/kg)，则氟哌啶醇对攀爬行为的抑制置于得到剂量依赖性地加强。用米尔塔扎平试验的结果只表明达到22mg/kg的米尔塔扎平对阿朴吗啡的攀爬行为无作用；见图2/2。
用利螺环酮和奎替阿平试验的结果见表1和2。
表1表中数据表示对阿朴吗啡攀爬的抑制率(％)
<p>图例说明图1/2在小鼠中米尔塔扎平对阿朴吗啡(1mg/kg)诱发的攀爬行为的作用。在阿朴吗啡给药前30分钟皮下注射米尔塔扎平。*与安慰剂处理组比较P＜0.05。
图2/2在小鼠中氟哌啶醇和氟哌啶醇+米尔塔扎平治疗对阿朴吗啡(1mg/kg)诱发的攀爬行为的作用。
*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001如果与安慰剂+安慰剂处理组相比。
°P＜0.05；°°P＜0.01如果与安慰剂+氟哌啶醇治疗组相比。
权利要求
1.包括米尔塔扎平和抗精神病药的联合用药。
2.权利要求1所述的联合用药，其中抗精神病药是典型的或非典型的抗精神病药。
3.权利要求1所述的联合用药，其中抗精神病药选自乙酰丙嗪、氯丙沙嗪、氯丙嗪、氰美马嗪、三氟丙嗪、左甲硫拉嗪、丙嗪、美索达嗪、哌氰嗪、哌西他嗪、黄达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、地西拉嗪、氟奋乃静、培拉嗪、奋乃静、甲哌氯丙嗪、奋乃静醋酸酯、硫丙拉嗪、三氟拉嗪、氯普噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、苯哌利多、溴哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、氟哌啶醇、美哌隆、莫哌隆、匹泮哌隆、螺哌隆、替米哌隆、三氟哌多、氟司必林、五氟利多、匹莫齐特、氨磺必利、雷氯必利、瑞莫必利、舒必利、舒脱必利、硫必利、吗茚酮、奥昔哌汀、氯氮平、洛沙平、利螺环酮、奥氮平、舍吲哚、奎替阿平和齐普拉昔酮。
4.权利要求1所述的联合用药，其中抗精神病药选自乙酰丙嗪、氯丙沙嗪、氯丙嗪、氰美马嗪、三氟丙嗪、左甲硫拉嗪、丙嗪、美索达嗪、哌氰嗪、哌西他嗪、黄达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、地西拉嗪、氟奋乃静、培拉嗪、奋乃静、甲哌氯丙嗪、奋乃静醋酸酯、硫丙拉嗪、三氟拉嗪、氯普噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、苯哌利多、溴哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、氟哌啶醇、美哌隆、莫哌隆、匹泮哌隆、螺哌隆、替米哌隆、三氟哌多、氟司必林、五氟利多、匹莫齐特、氨磺必利、雷氯必利、瑞莫必利、舒必利、舒脱必利、硫必利、吗茚酮、奥昔哌汀、氯氮平、洛沙平、利螺环酮和奥氮平。
5.权利要求1至4任一项所述的联合用药用于医疗。
6.药物制剂，其中含有与一种或多种药用载体混合的权利要求1至4任一项所述的联合用药。
7.治疗动物精神病的方法，其中包括用治疗有效量的权利要求1至4任一项所述的联合用药或权利要求6所述的制剂治疗所述动物。
8.米尔塔扎平在制备与抗精神病药同时或连续给药来治疗和/或预防精神病的药物中的用途。
9.抗精神病药在制备与米尔塔扎平同时或连续给药来治疗和/或预防精神病的药物中的用途。
10.米尔塔扎平和抗精神病药在制备治疗和/或预防精神病的药物中的用途。
11.一种药盒，其中包括选自米尔塔扎平和抗精神病药的至少一种活性组分，并包括描述了该活性组分使用说明的信息附件，或者其中包括以含有米尔塔扎平和抗精神病药的混合形式存在的多种活性组分。
全文摘要
本发明涉及米尔塔扎平和抗精神病药的治疗联合用药,涉及含此联合用药的药物组合物并涉及它们在治疗或预防精神病中的用途。
文档编号A61K31/554GK1251526SQ98803770
公开日2000年4月26日 申请日期1998年3月25日 优先权日1997年3月27日
发明者C·L·E·布罗坎普, H·H·G·伯兰德森, R·M·宾德 申请人:阿克佐诺贝尔公司