专利名称：2－芳基咪唑并[2,1－a]异喹啉的衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物及其用途，尤其涉及2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的衍生物及其用途。
用于紧急避孕及流产的药物大多属甾类化合物和前列腺素化合物。Lerner和Galliani等报道[Nature，1975，256130]2-(3-甲氧基苯)-5-H-s-三氮唑并[5，1-a]异吲哚(L10492)及2-(3-甲氧基苯)-5，6-二氢-s-三氮唑并[5，1-a]异喹啉(L10503)有终止妊娠活性。
以后又相继发现了一系列新型的非甾类化合物亦有类似的终止妊娠活性，主要是对称三氮唑的稠合物及其生物电子等排体，包括2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉类及异吲哚类[2]，2-芳基-s-三氮唑并[5，1-a]异吲哚类和异喹啉类，2-芳基吡唑并[5，1-a]异吲哚类和异喹啉类，2-芳基吡唑并[1，5-a]吲哚类和喹啉类，3，5-二芳基-s-三氮唑化合物等。
与L10492及L10593比较，分子结构的变化主要以以下几种形式或其组合方式1)苯环上取代基发生变化。
2)对称三氮唑环变成其它生物电子等排体，如吡唑(Pyrazole)，咪唑(Imidazole)，噁唑(Oxazole)等。
3)与三氮唑(或其生物电子等排体)稠合的环可以是五元、六元饱和或不饱和环。
4)打开与三氮唑(或其生物电子等排体)稠合的环，可保留适当的残基。
本发明的目的是提供一种2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的衍生物及其用途。
为了达到上述目的，本发明采取下列措施抗早孕/抗着床药物为2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉或2-(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉。2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉在制备抗早孕/抗着床药物中的应用。2-(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉在制备抗早孕/抗着床药物中的应用。
本发明的优点对NIH小鼠进行的药效学试验表明，这两个化合物均具有很高的终止妊娠活性；进一步的试验还表明，它们同时具有较高的抗着床活性，首过效应也较低。
下面结合实施例作详细说明本发明获得了两个2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的衍生物I，II。
采用的合成路线
2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉(I)的合成实施例[实施例1]1、4-正丙基乙酰苯(Ia)的合成，在带搅拌器，滴加漏斗，温度计的圆底烧瓶中投入正丙基苯116g，AlCl3145g，石油醚100mL，1小时内滴加乙酰氯90g，滴加时控制釜温10～30℃。室温下保温反应1～2小时。滴加200mL水，滴加时釜温不超过50℃。将釜液倾入1000mL烧杯中，续加适量水，分出石油醚层，水层用适量石油醚萃取。合并石油醚液，减压精馏得95.5％(GC)Ia 140g，收率87.7％。
2、4—正丙基溴乙酰基苯(Ib)的合成。
在带搅拌器的圆底烧瓶中投入Ia 21g，甲醇140mL，待搅拌溶解后滴加含19.8g液溴的甲醇溶液，控制滴加温度不超过30℃，滴加时间为1小时。加入75mL水，冷冻冷却至2℃析出固体Ib；将此固体在石油醚中冷冻重结晶，可将含量提高至＞93％，收率85.1％。
3、4’-正丙基苯乙酰基异喹啉溴化物(Ic)的合成在带搅拌器的圆底烧瓶中投入异喹啉，少于理论摩尔量的Ib及适量二氯甲烷，回流反应3小时，加入适量乙醚，至有固体Ic析出。倾去上层液体，固体用乙醚洗至乙醚呈无色，100℃干燥1小时。Ic的熔程为131.2～141.4℃。
4、2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉(I)的合成在100mL的压力容器中投入冰乙酸50.5g，Ic6.2g，无水乙酸铵13g，无水三氯化铁10g，搅拌下加热至150℃，恒温反应6小时。反应器中压力为3～4bar。冷却至室温，减压过滤。将固体用适量醋酸、水洗涤，过滤。用二氯甲烷和氨水萃取。分出二氯甲烷层，减压除去大部分二氯甲烷，加入适量10％的盐酸，I即以盐酸盐的形式析出。过滤，固体用乙醚和氨水萃取分离。冷却乙醚溶液，即析出I的略带蓝色的针状结晶，烘干后得I 2.5g，收率52.2％(Ic以100％含量计算)。[实施例2]将实例1步骤2中的溶剂改为氯仿，其它条件相同，Ia的收率为82.3％。[实施例3]将实例1步骤4的反应时间缩短为4小时，其它条件相同，I的收率为38.5％。
I的熔程为112.7～113.7℃。
经GC-MS联用仪检测，未测得杂质峰。分子离子峰M+m/z＝286。
元素分析计算值N，9.78％；C，83.88％；H，6.34％.
实测值N，9.81％；C，83.91％；H，6.31％.
1H NMR图解析δ1.02(t，3H，CH3)，1.80(m，2H，CH2)，2.70(t，2H，Ar-CH2)，6.93(d，1H，CH-6)，7.32～7.78(m，7H，ArH)，7.85(2H，CH-3与CH-5的重叠峰)，8.88(m，1H，CH-10)
(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉(II)的合成实施例[实施例4]1、2，4-二甲基乙酰苯(IIa)的合成在带搅拌器，滴加漏斗，温度计的圆底烧瓶中投入间二甲基苯110g，AlCl3115g，石油醚150mL，1小时内滴加乙酰氯105g，滴加时釜温不超过22℃。室温下保温反应15分钟。滴加200mL水，滴加时釜温不超过50℃。将釜液倾入1000mL烧杯中，续加适量水，用分液漏斗分出石油醚层，水层用适量石油醚萃取。合并石油醚液，减压精馏得95.5％(GC)IIa 135g，收率88.7％。
2、(2-溴乙酰基)-2，4-二甲基苯(IIb)的合成在带搅拌器的圆底烧瓶中投入IIa 19.5g，甲醇140mL，待搅拌溶解后滴加含21.5g液溴的甲醇溶液，控制滴加温度不超过30℃，滴加时间为1小时20分钟。加入90mL水，减压蒸去部分甲醇和水，冷冻冷却，过滤得含量为94.3％的白色片状晶体IIb30g，收率94.7％。
3、2’，4’-二甲基苯乙酰基异喹啉溴化物(IIc)的合成在带搅拌器的圆底烧瓶中投入14.5g异喹啉，17g IIb及75mL二氯甲烷，回流反应约2～3小时。加入30mL乙醚，冷冻冷却，过滤，固体用少量乙醚洗至乙醚呈无色，得IIc23.5g，收率93.1％(以IIb计)。100℃干燥1小时。IIc的熔程为226.2～228.4℃。
4、2-(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉(II)的合成在100mL的压力容器中投入冰乙酸39g，IIc 4.7g，无水乙酸铵9.5g，无水三氯化铁7.7g。搅拌下加热至150℃，恒温反应6小时。冷却至室温，减压过滤。将固体用适量醋酸、水洗涤，过滤。用三氯甲烷和氨水萃取。分出三氯甲烷层，减压除去大部分三氯甲烷，加入适量10％的盐酸，I即以盐酸盐的形式析出。过滤，烘干后得II的盐酸盐2.5g，收率61％。用乙醚和氨水萃取分离。自然挥发除去乙醚，固体在乙醇水溶液中重结晶得II的白色针状结晶。[实施例5]将实例4步骤1中的滴加时间延长为1.5小时，反应温度控制在20～40℃，其它条件相同，粗品的颜色加深，经减压精馏，IIa的收率为90.3％。[实施例6]将实例4步骤3的回流反应时间缩短为0.5小时，其它条件相同，IIc的收率为85.9％。
II的熔程为101.8～102.9℃。
经GC-MS联用仪检测，未测得杂质峰。分子离子峰M+m/z＝272。元素分析计算值N，10.29％；C，83.79％；H，5.92％.
实测值N，10.15％；C，83.77％；H，5.81％.
1H NMR图解析δ2.33(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，6.85～7.67(m，7H，CH-6及Ar-H的重叠峰)，7.67～8.0(m，2H，CH-3，CH-5的重叠峰)，8.80(m，1H，CH-10)生物活性1、药品和动物动物为NIH小鼠，每天下午以1∶4(雄性雌性)的比例将小鼠合笼，次日早晨检查阴栓，以查到阴栓为怀孕第一天(孕d1)。
用精制茶油将药品配制成溶液。按小鼠肌内注射(i.m.)0.1ml/10g配成不同浓度。
2、活性检测a)抗早孕活性从孕d4至孕d6肌注(i.m.)三天，每天给药一次，每个剂量8只孕鼠。在孕d14将实验小鼠处死，解剖子宫，记录活胎、死胎及吸收胎数，以死胎与吸收胎超过50％作为终止妊娠有效数。结果见表-1。
表-1化合物I，II终止NIH小鼠早期妊娠活性试验结果
b)抗着床活性从孕d1至孕d3灌服(i.g.)给药，每天一次。在第12天剖杀，查妊娠情况。两个化合物在所试验剂量50.0，25.0，12.5mg/kg/day×3days均100％有效，都具有较高的抗着床活性和较低的首过效应。
权利要求
1.一种2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的衍生物，其特征在于它为2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉或者2-(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉。
2.2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉在制备抗早孕/抗着床药物中的应用。
3.2-(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉在制备抗早孕/抗着床药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种2－芳基咪唑并[2,1－a]异喹啉的衍生物及其用途。2－(4’－正丙基苯)咪唑并[2,1－a]异喹啉或者2－(2’,4’－二甲基苯)咪唑并[2,1－a]异喹啉及其在制备抗早孕/抗着床药物中的应用。本发明对NIH小鼠进行的药效学试验表明,这两个化合物均具有很高的终止妊娠活性;进一步的试验还表明,它们同时具有较高的抗着床活性,首过效应也较低。
文档编号A61K31/47GK1228431SQ9910252
公开日1999年9月15日 申请日期1999年2月5日 优先权日1999年2月5日
发明者商志才, 俞庆森, 方瑞英 申请人:浙江大学