专利名称：齐墩果酸钠及其在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种化合物齐墩果酸钠及其在制药领域中的应用。
齐墩果酸是由我国首次从植物中发掘出来的，它对治疗急性黄疸型肝炎、慢性病毒性肝炎和高脂血症有较好的效果，且毒性低，副作用小，临床使用安全。但由于齐墩果酸的强疏水性(水中溶解度25℃时为4.61μg/ml，37℃时为17.59μg/m1)，影响了在胃肠道的溶出和吸收，从而影响其疗效。
本发明的目的在于提出一种新的化合物齐墩果酸钠盐，使其比齐墩果酸有更好的溶解性，因而能增加生物利用度，提高疗效。
本发明是在齐墩果酸的分子结构上增加钠离子，获得齐墩果酸钠，其化学结构式为
它是一种齐墩果酸烷型五环三萜化合物齐墩果酸的钠盐，分子量为478，白色针状结晶(氯仿)，熔点范围277-278℃。实验证明，本发明提出的齐墩果酸钠在水中的溶解度25℃时为4.56μg/ml，37℃时为17.49μg/ml，比齐墩果酸有明显改善。
迄今，现有技术中没有齐墩果酸钠盐的医药方面用途的报道。
本发明进而研究了齐墩果酸钠盐在制药中的应用。例如，在制备预防和治疗急、慢性肝炎药中的应用，在制备降血脂药中的应用，在制备降血糖药中的应用等。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用本发明的齐墩界酸钠的部分药理作用结果来说明它们在医药领域中的用途。
1.护肝降酶作用可显著降低大鼠四氯化碳(CCl4)中毒性肝炎引起的谷丙转氨酶(SGPT)和血清碱性磷酸酶(AKP)的升高。
a、实验动物分为五组，即肝损伤对照组，给药组及正常对照组。给药组100mg/kg，50mg/kg，30mg/kg，皮下注射给药，与对照组相比，均能明显降低由CCl4所引起的血清GPT的升高，并呈量效关系(见表1)。
b、与对照组相比，均能明显降低碱性磷酸酶(见表1)。
表1齐墩果柄对CCl4损伤大鼠SGPT和AKP的影响组别 n x±SD(SGPT) x±SD(AKP) 金氏单位/100ml血清)肝损伤组 7 262.17±112.18 57.18±8.62正常对照 10 117.15±41.2540.52±7.6730mg/kg 9 101.54±31.56**39.15±6.58**50mg/kg 8 89.28±27.17**36.53±5.81**100mg/kg 8 68.65±21.58**33.78±6.15***与肝损伤组对照**P＜0.05 * **P＜0.01降低血清中SGPT，使肝内甘油三酯积蓄减小，可使肝细胞的变性、坏死明显减轻。对由CCl4引起的急慢性肝类损伤有明显保护作用，并能防止实验性肝硬化的发生，促进肝细胞再生，加速坏死组织的修复；并可抑制胶原纤维增生和非特异性炎症反应，致使肝硬化难以形成。另外，它对II、III、IV型变态有明显的抑制作用。
上述结果均表明齐墩界酸钠具有保护肝脏作用。因此，齐墩果酸钠可用于制备预防和治疗肝炎的药物。
2.降血脂作用每天口服齐墩果酸钠40mg/kg，能明显降低高血脂大鼠(高脂饲料法)血清中甘油三酯(TG)，血清总胆固醇(Tch)和β-脂蛋白(β-LP)的含量(见表2)。
表2齐墩果酸钠对甘油三酯(TG)，胆固醇(Tch)和β-脂蛋白(β-LP)的影响(x±SD)(mg％)组别 剂量(mg/kg) TG Tchβ-LP正常对照 18.1±2.3181.5±41.0215.6±101.5高脂对照组 37.2±12.6 572.8±215.2 821.5±315.8用药组 40 19.1±2.5**168.6±52.5**287.6±121.7**显然，齐墩果酸钠可用于制备降血酯药物。
3.降血糖作用对正常小鼠血糖的影响小鼠随机分组，给药组分别sc40mg/kg·d，与对照组比较，血糖均明显低于对照组，说明齐墩果酸钠可以降低正常小鼠的血糖(见表3)。
表3齐墩酸酸钠对血糖的作用血糖组别动物数(只) 降低(mg/100ml)(x±SD)对照组(生理盐水)15148.62±25.79给药组 16119.56±38.2520％所以，齐墩果酸钠可用于制备降血糖药物，这种药物适用于治疗兼有肝病的高血糖患者，而糖尿病患者不适于应用如双胍类的保肝药。
4.急性毒性实验按最大所配浓度1g/kg皮下注射，未见小鼠中毒及死亡，健康状况良好，按最大所配浓度4g/kg，口服给药，未见小鼠中及死亡，健康状况良好。口服LD50＞4g/kg。
本发明还提出了齐墩果酸钠的制备方法，其步骤如下将等当量的NaOH或乙醇钠和齐墩果酸加入95％乙醇或无水乙醇溶剂中，加热回流25-35分钟，冷却，加入氯仿或二氯甲烷(若用乙醇钠和无水乙醇则在加热回流后可直接蒸去部分溶剂)放置折出结晶，过滤，80～85℃干燥得到产物。
也可采取如下方法制备将齐墩果酸溶于氯仿或二氯甲烷中，然后加入等当量的NaOH稀溶液，室温下搅拌混和片刻，分去有机溶剂，水层经减压浓缩至干，得到的固体物经甲醇重结晶得到产物。
还可采用如下方法制备将齐墩果酸溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入等当量的NaOH水溶液，搅拌混和片刻，减压蒸去溶剂，经甲醇重结晶，得到产物。
实施例1精确称取齐墩果酸1.5g，NaOH0.1370g(与齐墩果酸当量)，将等当量的NaOH(或乙醇钠)和齐墩果酸加入95％乙醇(或无水乙醇)溶剂中，加热回流30分钟，冷却，加入氯仿或二氯甲烷(若用乙醇钠和无水乙醇则在加热回流后可直接蒸去部分溶剂)放置析出结晶，过滤，于80C烘干得到产物。
实施例2将本品用现有技术作成胶囊剂50mg/粒，病人口服50mg/日，对急性黄疸型肝炎治疗，共观察50例，总有效率96.5％，其中治愈率78％，无效3.5％。
实施例3服用本品胶囊，分析对血液流变学和血脂变化的影响，观察30例高滞血症患者，治疗前后各次指标进行对照，并经统计处理，结果表明治疗前后有显著性差异。显效37％，有效51％，无效12％。表明齐墩果酸钠在临床上可用于治疗高脂血症。
权利要求
1.一种齐墩果酸烷型五环三萜化合物齐墩果酸的钠盐，其特征在于该化合物的结构为
2.一种制备齐墩果酸钠的方法，其特征在于以等当量的齐墩果酸和NaOH加入95％的乙醇中，加热回流25-35分钟，冷却，再用氯仿或二氯甲烷重结晶，过滤，80-85干燥得到产物。
3.一种制备齐墩果酸钠的方法，其特征在于将齐墩果酸溶于氯仿或二氯甲烷中，然后加入等当量的NaOH稀溶烯，室温下搅拌片刻，分去有机溶剂，水层经减压浓缩至干，再经甲醇重结晶得到产物。
4.一种由齐墩果酸钠盐制备的药物，其特征在于该药物可用于预防和治疗急、慢性肝炎。
5.一种由齐墩果酸钠盐制备的药物，其特征在于该药物可用于预防和治疗高脂血症。
6.一种由齐墩界酸钠盐制备的药物，其特征在于该药物可用于降血糖。
全文摘要
本发明涉及一种五环三萜类化合物的盐—齐墩果酸钠,并且采用简便的方法制备得纯度较高的产品,该化合物具有较强的生理活性,对急、慢性肝损伤有明显的保护作用,同时具有降血脂作用和降血糖作用。本发明为开发治疗肝炎药物、降血脂及降血糖药物提供了依据。
文档编号A61P3/06GK1248583SQ9911394
公开日2000年3月29日 申请日期1999年7月30日 优先权日1999年7月30日
发明者张卫东, 万维勤, 蔡在其, 汪伯良, 周家礽 申请人:滇虹天然药物厂