专利名称：一种复方降血压药的制作方法
一种新的化学药物组和而成的复方降血压药。
本发明属于一种化学合成药物组合物，可用于治疗高血压病，能有效降低血压，并有能保护重要器官的功能。
高血压的致病因素较多。单方药剂仅能对其某一个或某几个因素具有针对性(有效性)，而不能对所有致病因素具有针对性，因此，不能对所有高血压患者有效控制其血压，被迫加大剂量，其降低血压的治疗作用可以加强，或可将血压将至理想水平，此时其剂量相关性副作用则会明显增大，甚至达到不可耐受的程度，顺从性降低而导致降血压治疗失败。
采用复方制剂能克服单方药剂的这类不足。60年代国外及70年代国内先后研制的复方制剂已有多种在临床上应用，因其成份相对落后，存在一些缺陷，目前已出现被新药所替代的趋势。
本发明的目的是提供一种复方降血压药，它由作用机制不同、副作用较小、安全有效、成本低廉、对重要器官有肯定保护作用的药物成份组成。各成份按一定比例组合在一起，其治疗作用协同，不良作用相互抵消，适应范围较广，价格可取，服用方便。
本发明的第一优势是，在该复方制剂中，各有效成份的搭配绝不是多种药物的简单混合，而是针对高血压及其并发病变发病的不同因素和机理，选择具有相应药理机制的药物相互配合，分别作用于高血压及其并发病变的不同发病环节、不同位点、从而产生协同作用，治疗作用强而全面，能使异常升高的血压恢复到理想水平，使机体实现新的生理平衡，重要脏器得以保护。
本发明的第三优势是在复方制剂中，各有效成份的定量搭配，能使各自所固有的副作用相互抵消，相互弥补不足，其综合副作用能减少到最低限度，甚至无所察觉，无以为害。
本发明的第三优势是在该复方制剂各有效成份的用量均小于其单方使用时的常用量，其固有的剂量相关副作用因此而进一步降低，减少甚至消失，其治疗成本得以显著降低，从经济角度提高了药物治疗的顺从性，提高高血压治疗的成功率。
实现上述优势是基于如下机理高血压致病因素有多种，致病机理尚未完全阐明。现已公认，心血管运动异常是高血压发生发展的必由环节，这种异常主要是表现为心输出量增大，外周血管阻力增高，以及大动脉顺应性降低，其中心输出量及外周瓶管阻力异常是高血压发生发展主要的、可调节的环节，目前的抗高血压药几乎都是通过某一调节机制在这一环节上发挥作用的。
目前，治疗高血压病的化学合成药物大体可以分为六大类利尿剂、β1-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素、转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ、受体拮抗剂α1-肾上腺素受体阻滞剂。它们的降血压机制各不相同，但最终都表现为心血管运动的良性调节。其不良反应(副作用)也因其降血压机制不同而各异。
一)利尿剂(即利尿降压药)，是较早被公认的基础降血压药之一。1957年问世，60年代国外就以双氢克尿噻与利血平，肼笨达嗪三药组合为复方降血压药用于临床。目前认为该药是通过利尿排钠，降低血管壁对缩血管物质的敏感性，即降低血管阻力实现降血压效应的，因此它尤其适用于钠敏感性高血压患者和伴有钠水潴留的高血压患者。常用药为双氢克尿噻(双氢氯噻嗪)吲哚帕胺等。由于利尿剂排钠的同时亦排钾，固可引起血钾降低，亦有报告称利尿剂有可能升高血糖、血脂及血尿酸。尽管这样，直到1997年美国仍主张利尿剂为第一线降血压药。
二)β1-受体阻滞剂也是较早被公认的基础降血压药之一。该药通过竞争肾上腺素β1-受体而抑制儿荼酚胺的心血管作用，结果是使心脏收缩力及收缩速度下降，减慢传导及心率，降低心肌耗氧量，提高心肌运动耐力。高选择性β1-受体阻滞剂通过阻滞肾素——血管紧张素系统使外周血管阻力下降，使心排血量减少，达到降低血压的效果。因此，该类药最适用于交感神经张力较高的高肾素型高血压患者。对心肌有保护作用，适用于慢性充血性心功不全(CHF)。它与ACEI及螺内脂一起被称为神经内分泌拮抗剂，尤其适用于伴有慢性心功能不全的高肾素型高血压患者。目前临床上多选用对β1——受体有选择性的氨酰心安，灵多心安比索洛尔。兼有α及β1受体阻滞作用的柳胺笨心定、卡维地洛降压作用更强，且宜与其它类药物配伍。
三)钙拮抗剂又称钙离子拮抗剂，发展较快品种较多，用于降血压首选二氢吡啶类钙拮抗剂。如硝笨地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、拮西地平、非洛地平等，各自作用的时间有所不同。上述六种以拉西地平作用时间最长，尼群地平、非洛地平次之，其余三药更短。氨氯地平作用时间与拉西地平相近。该类药都是抑制钙离子内流入心肌及血管平滑肌细胞，降低胞浆钙离子水平，减少钙利用，引起血管平滑肌松驰，降低血管阻力而降低血压，由于降压速度过快，作用时间过短则引起交感神经反射性张力增高，导致心率加快。这种不良作用以短效品种如硝笨地平最明显，以长效品种氨氯地平、拉西地平最轻，长效品种用于降血压较受欢迎。但因价格过高，影响其推广应用。
四)血管紧张素转换酶抑制剂，能竞争性抑制血管紧张素转换酶，血管紧张素Ⅱ生成少，抑制缓激肽降解，外周血管阻力降低，并使醛固酮产生减少，钠水潴留减少，血容量减少，综合作用使心输出量及血管阻力降低，血压下降。由于醛固酮有潴钠致水肿，加重心脏负荷，促使心肌纤维化及心肌间质改变等有害作用，故该类药常被用于充血性慢性心功不全者以保护患者心肌。由于缓激肽降解减少，能致敏支气管内膜产生痉挛性干咳，约1-30％高血压患者对该类药难以耐受。醛固酮生成减少时，血钾有可能升高，与其它具有升钾作用的药物合用时，应该注意监测血钾水平。该类药物有卡托普利、苯那普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利等。该类药具有减少神经末稍释放肾上腺素，减少内皮素形成等，对高血压病的治疗起到有益的作用。
五)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，是最新研究开发的一类药物。其最大优越之处是保留了血管紧张素转换酶抑制剂作用的长处，而又克服了其大部份短处，全无致痉咳的不良作用，头痛及水肿比钙离子拮抗剂少，偶有升高钾的作用。其降血压作用肯定，对心力衰竭，保护肾功、延缓肾病进展，逆转左室肥厚，抗血管重塑等作用，与血管紧张素转换酶抑制剂相仿或更强。目前代表药有氯沙坦(losartan商品名科素亚)，颉沙坦(Valsartan)及(Eprosartan)普洛沙坦。
六)a-受体阻断剂，能安全有效地降低血压，其主要副作用为体位性低血压。对血脂和血糖有良性影响。因此，老年高血压患者应警惕体位性低血压的危害，对伴有糖耐量异常或血脂异常或高血压X综合症患者具有优越性。常用药有派唑嗪(Terazosin)、特拉唑嗪、多沙唑嗪(Doxazosin)、曲马唑嗪(Trimazosin)。这类药物有的品种对前列腺肥大病人的排尿困难有减轻作用，多沙唑嗪尤其适用于含并高血脂症、糖尿病、呼吸道疾病及外周血管病的高血压病患者。
综上所述，六类降血压药的作用机制各不相同，最终又都是通过对心血管运动的有益调节而发挥其降血压作用的。该发明选择利尿剂、β1-受体阻滞剂、钙离子拮抗体，另加醛固酮拮抗剂、螺内脂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，按一定配比组合成一复方药物，可以达到多方位协同配合有效降压的目标。利尿剂利尿排钠，降低血管壁对缩血管物质的敏感性而使血管松驰，外周阻力下降，血压随之下降；β1-受体阻滞剂使心肌传导慢，心肌收缩力下降，心率慢，心输出量减少，血管松驰，外阻力下降，血压得以下降；钙离子拮抗体减少钙离子内流，心肌细胞及血管平滑肌细胞钙利用减少，心肌收缩弱，心输出量减少，血管松驰，外围阻力下降，血压得以下降；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阻断血管紧张反应，使血管松驰，外周阻力下降，使血压得以降低；螺内脂对抗潴钠潴水、降低心输出量、有利降低血压。诸药作用位点不同，降低血压效应一致，在最终目标上实现了协同。
本发明的降血压药物钙离子拮抗剂A、β1-受体阻滞剂B、利尿剂C、醛固酮拮抗剂D、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂E及淀粉、糊精等辅料，所含的钙离子拮抗剂A为尼群地平、硝笨地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、非洛地平、拉西地平、氨氯地平、伊拉地平一种或两种以上药物的组合物；β1-受体阻滞剂B为胺酰心安、美多心安、比索洛尔、柳胺苄心定、卡维地洛一种或两种以上药物的组合物；利尿剂C为双氧克尿噻、吲哚帕胺一种或两种药物的组合物；醛固酮拮抗剂D为安体舒通(螺内脂)；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂E为颉沙坦(Valsartan)、氯沙坦(losartan)、普洛沙坦(Eprosartan)一种或两种以上药物的组合物。
各有效成份在复方制剂中所占配比应有一定限制，亦即采用相对应剂量较为合理、治疗作用较好、负作用较小、假如确定尼群地平每日最大量为20mg，双氢克尿噻为25mg，氨酰心安为25mg，安体舒通为25mg那末，它们在复方制剂中的配比亦应为4∶5∶5∶5左右为宜，若并非特殊需要、随意配比时其治疗作用相对较差或副作用较大。
各有效成分的绝对含量均明显小于临床单方应用时的习惯用量，例如双氢克尿噻片每片含量为12.5mg或25mg，其在该复方制剂单剂中的含量约相当于它的二十分之一至四分之一，即0.625mg～6.25mg。
所说药剂是任何一种药剂学上所说的剂型以片剂和胶囊剂为佳。
本发明中的β1-受体阻滞剂之减慢心率作用抵消钙离子拮抗剂反射性激活交感神经而加快心率的副作用。螺内脂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的升高血清钾作用抵消利尿剂排钾降低血清钾副作用。螺内脂对抗心肌纤维化、心间质改变及内皮素的形成，对心肌具有较肯定的保护作用。再者各成份的含最较少，副作用相互抵消，可确保剂量相关副作用显著减少，甚至可以达到无所觉察，无以为害的程度。
我们对65例高血压病患者用该药治疗连续观察半年，一般服药一周收缩压平均由179.6±30.45mmHg降为128.85±19.20mmHg，下降29.29％，最大降压幅度48mmHq；一周后舒张压由106.2±12.08MMHG降为79.4±10.90mmHg，下降25.25％，最大降压幅度为52mmHg；一周后动脉压平均由131.2±16.15mmHg降为95.98±12.01mmHg，下降26.87％。继续服药收缩压舒张压及平均动脉压保持稳定，本组病人血压控制到理想水平(收缩压值小于135mmHg、舒张压值小于85mmHg者占84.62％，无效者仅占4.61％，总有效率达95.38％，用药前心率平均为84.9次/分，用药后平均77.0±5.21次/分，前后对比差异非常显著，治疗前后BS、CH、TG、Cr、BUN、K+、Na+、Cl-的血清水平无明显变化，心律、心电图无明显变化。口才的乏力、头晕、头痛、心悸、气促等症状治疗后多数消失或减轻，无症状加重的病例。
本发明又一特点在于成份中不含血管紧张素转换酶抑制剂，因而确保不会出现痉咳等不良作用，适用于绝大多数高血压患者，有望成为一种复方的基础降血压药。
实施例配方一、每单剂含尼群地平2.5mg，双氢克尿噻3.125mg，氨酰心安3.125mg，安体舒通3.125mg辅料适量。
配方二、每单剂含民群地平2.0mg，双氢克尿噻2.5mg，氨酰心安2.5mg，安体舒通2.5mg辅料适量。
配方三、每单剂含尼群地平2mg，双氢克尿塞2.5mg，氨酰心安2.5mg，安体舒通2.5mg，氯沙坦(Cosartan)5mg辅料适量。
制法按现有技术加工成片剂或胶囊。
权利要求
1．一种复方降血压药，包括钙离子拮抗剂A、β1-受体阻滞剂B、利尿剂C、醛固酮拮抗剂D、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂E及淀粉、糊精等辅料，其特征在于所含的钙离子拮抗剂A为尼群地平、硝笨地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、非洛地平、拉西地平、氨氯地平、伊拉地平一种或两种以上药物的组合物；β1-受体阻滞剂B为胺酰心安、美多心安、比索洛尔、柳胺苄心定、卡维地洛一种或两种以上药物的组合物；利尿剂C为双氧克尿噻、吲哚帕胺一种或两种药物的组合物；醛固酮拮抗剂D为安体舒通(螺内脂)；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂E为颉沙坦(Valsartan)、氯沙坦(losartan)、普洛沙坦(Eprosartan)一种或两种以上药物的组合物。
2．根据权利要求1所述的复方降血压药，其特征在于各有效成份在复方制剂中所占配比应有一定限制，亦即采用相对应剂量较为合理、治疗作用较好、负作用较小、假如确定尼群地平每日最大量为20mg，双氢克尿噻为25mg，氨酰心安为25mg，安体舒通为25mg那末，它们在复方制剂中的配比亦应为4∶5∶5∶5左右为宜，若并非特殊需要、随意配比时其治疗作用相对较差或副作用较大。
3．根据权利要求1所述的复方降血压药，其特征在于各有效成分的绝对含量均明显小于临床单方应用时的习惯用量，例如双氢克尿噻片每片含量为12.5mg或25mg，其在该复方制剂单剂中的含量约相当于它的二十分之一至四分之一，即0.625mg～6.25mg。
4．根据权利要求1所述的复方降血压药，其特征在于所说药剂是任何一种药剂学上所说的剂型以片剂和胶囊剂为佳。
全文摘要
本发明涉及一种治疗高血压药物,该药物是含有效成份钙离子拮抗剂A、β
文档编号A61P9/00GK1301545SQ9912045
公开日2001年7月4日 申请日期1999年12月27日 优先权日1999年12月27日
发明者王德山, 王笑影, 张化军, 王宝利, 都汝忠, 阎保顺, 吴凤平, 齐苏雨, 韩志强, 吴钦儒, 赵林平, 王富年, 刘士洪, 芦宪银, 靳宗跃 申请人:王德山, 王笑影