专利名称：乌索酸在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及乌索酸的药物新用途，具体涉及乌索酸在制备治疗病毒性肝炎的药物中的应用，属于中药领域。
乌索酸是从陆英等植物中提取的植物天然化合物。对于乌索酸的研究已有文献报道。涉及的内容为1.介绍某些植物药的成分中含有乌索酸或某些药物中乌索酸的含量测定。2、研究某些植物的化学成分及乌索酸的含量测定方法，或从含有乌索酸的植物中提取分离乌索酸及结构鉴定。3、乌索酸抗癌活性及对实验性肝损伤(肝肿瘤)的防治作用。但到目前为止，尚未见有关乌索酸在病毒性肝炎治疗中的应用报道。
本发明的目的是提供了乌索酸的一种新的制药用途，即乌索酸在制备治疗病毒性肝炎的药物中的应用。
病毒性肝炎是由肝炎病毒感染引起的一种传染性疾病，临床上分为甲、乙、丙等多种类型，主要症状、体征表现为乏力、纳差、腹胀、肝区疼痛、肝肿大以及黄疸，谷丙转氨酶升高，肝功能异常，乙肝病毒标记阳性等。本发明的乌索酸用于治疗病毒性肝炎属于首次发现。
本发明乌索酸的提取方法可以按照已知提取工艺进行提取，优选是按照下述方法提取乌索酸∶陆英按1∶3-6倍的90％乙醇经1次或1次以上的回流提取，回收乙醇后的水混悬液用乙酸乙酯萃取2次以上，得脂溶性总成分，将脂溶性总成分进行硅胶柱层析，以环已烷-乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱，再进行硅胶低压柱层析分离，以环已烷-乙酸乙酯洗脱，分得乌索酸结晶，经真空干燥即得乌索酸产品。
本发明的乌索酸是一种药物活性成分，按照常规的制剂工艺，以乌索酸为主要活性成分，加入常用赋形剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增溶剂等组份，制成任何一种常规剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂等。
由于本发明首次公开了乌索酸治疗病毒性肝炎的作用，因此，将乌索酸单独或与其它组份配合制成药剂，只要是该药剂用于治疗病毒性肝炎，均属本发明的保护范围。
本发明的乌索酸在制成任何剂型时，均具有治疗病毒性肝炎的作用，任何药剂，如果其组份中含有乌索酸或仅以乌索酸单一成份制备成药，在其包装或说明书等标识上只要注明具有治疗病毒性肝炎的作用，则落入本发明的保护范围之内。
本发明的乌索酸来源于陆英等天然植物，因此，也可以将乌索酸制成保健药品。将乌索酸制成保健药品，如果在其包装或说明书等标识上有预防治疗病毒性肝炎的作用，也落入本发明的保护范围。
本发明乌索酸在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用，其主要组成成分为乌索酸、乙醇、丙二醇、蜂蜜等组成，制成液体制剂。
本发明乌索酸在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用，其主要组成成分为乌索酸、淀粉、糊精等组成，搅拌混匀后制成固体制剂。
实施例1乌索酸 200克淀 粉 800克糊 精 500克糖 粉 450克硬脂酸镁 50克将乌索酸与部分淀粉、糊精放入搅拌机内充分混合均匀，制成粉体。将剩余淀粉、糊精及糖粉加适量水搅匀放入水浴中加热制成糊，用糊与上述混匀的粉体于搅拌机内制成软材，然后制粒、干燥，加入硬脂酸镁压制成10000片。每片含乌索酸20毫克。
实施例2乌索酸20克淀 粉 280克硬脂酸镁 12克将上述组份倒入搅拌机，充分搅拌均匀，用胶囊机装，制得由乌索酸胶囊1000粒，每粒胶囊含乌索酸20毫克。
实施例3乌索酸 600克乙 醇 适量丙二醇加至20000毫升取乌索酸，加适量乙醇使之溶解，加入丙二醇充分搅拌均匀，滤过，灌装于玻璃容器中(每支2毫升)，用流通蒸汽100℃灭菌30分钟。每支含乌索酸60mg。
实施例4乌索酸600克糖 粉 25000克糊 精 24400克乙 醇 适量硬脂酸镁适量将乌索酸、糖粉及糊精于搅拌机内充分混合均匀，加适量乙醇润湿后制成软材，上机制粒，于60℃干燥，测定水份后加适量硬脂酸镁混匀，分装成10000包。每包含乌索酸60mg。
实施例5乌索酸600克白 糖 30000克蜂 蜜 10000克酒 精 适量焦 糖 适量苯甲酸钠 适量蒸馏水 加至100000毫升取乌索酸，用适量乙醇溶解。将白糖加水煮沸溶解、滤过。将乌索酸的乙醇溶液与糖液混合，再加入蜂蜜混匀。焦糖、苯甲酸钠分别用水溶解，加入上述溶液中，加蒸馏水至规定体积，滤过。分装于玻璃容器中封盖，于100℃灭菌30分钟。每支10毫升，含乌索酸60毫克。
实验例 乌索酸治疗急性病毒性肝炎102例疗效观察。
1、材料与方法1.1 病例选择按1995年北京第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎诊断标准，选择急性病毒性肝炎202例，随机分为两组，乌索酸组102例，其中甲型80例，乙型21例，丙型1例；齐墩果酸对照组100例，其中甲型81例，乙型18例，丙型1例。两组年龄均选择16-60岁，病程最短5天，最长15天，平均10.5天。两组在病情、病程、性别、年龄等方面具有可比性。
1.2 观察方法及疗程乌索酸组采用乌索酸，每日120毫克，分2次服，每次服60毫克。一律不加用其它方法或药物治疗，7天为1疗程，连服3疗程。对照组采用齐墩果酸，每日120毫克，分2次服，每次服60毫克，亦不加用其它方法或药物治疗，7天为1疗程，连服3疗程。
治疗前及治疗后7天、14天、21天分别记录临床症状体征，检测血清胆红素(SB)，谷丙转氨酶(GPT)，乙肝病毒标记(HBsAg，HBeAg，抗HBe，抗HBc)。
1.3 疗效判定标准疗效判定按临床痊愈、显效、好转、无效四级统计。
1.3.1 痊愈症状体征消失，肝功能全项恢复正常。
1.3.2 显效主要症状体征消失，肝脾大小恢复正常或接近正常，肝脏无叩击痛，肝功能基本恢复正常。
1.3.3 好转临床症状体征改善，肝功能明显好转。
1.3.4 无效症状体征无改善，肝功能未见好转。
2、观察结果2.1对临床症状与体征的疗效用乌索酸治疗21天后，主要症状体征如乏力、纳差、腹胀、肝区痛、肝肿大的痊愈率分别为99％，100％，98％、95.3％、91.2％，而对照组分别为80％、72.7％、74％、70％、68.5％(见表1)。两组比较有明显差异。表明乌索酸组对临床主要体征的疗效优于对照组(p＜0.05)。
表1两组治疗前后主要症状与体征的变化情况症 状 乌 索 酸 组 对 照 组体 征 治疗前 治疗后 痊愈率治疗前 治疗后 痊愈率(例)(例)(％) (例)(例) (％)乏 力102 1 99 100 20 80纳 差102 0 100 99 29 70.7腹 胀100 2 98 97 25 74.2肝区痛 85 4 95.3 80 24 70.0肝肿大 91 8 91.2 89 28 68.52.2 对血清胆红素的疗效用乌索酸治疗7天后SB97.1±12.5umol/L下降到31.5±10.1umol/L，下降率达67.6％，而对照组自95.8±11.6umol/l下降到37.8±10.8umol/L，下降率60.5％；治疗14天后乌索酸组SB继续下降到24.4±7.8umol/L，下降率为74.9％，而对照组下降到30.3±9.5umol/L，下降率为68.4％；治疗21天后乌索酸组SB下降到14.2±2.5umol/L，已恢复正常，而对照组SB也下降到15.0±2.4umol/L(见表2)。两组比较无明显差异(p＞0.05)。表明乌索酸和齐墩果酸对消退黄疸均有良好疗效。
表2 两组治疗前后血清胆红素变化情况(umol/L)治 疗 前治 疗 后治 疗 后治 疗 后组 别 例数 7天 14天 21天X±S X±S X±S X±S乌索酸组 9897.1±12.531.5±10.8 24.4±7.8 14.2±2.1对 照 组 9595.8±11.637.8±10.8 30.3±9.5 15.0±2.42.3 对谷丙转酶的疗效用乌索酸治疗7天后GPT自523.6±41.9u下降到196.5±30.7u，下降率为62.5％，而对照组自516.5±47.2u下降到309.8±34.4u，下降率为40％；治疗14天后乌索酸组GPT下降到80.6±13.2u，下降率为84.6％，而对照组下降到201.5±29.3u，下降率为61％；治疗21天后乌索酸组GPT下降到35.2±4.6u，已恢复正常，而对照组GPT亦下降到42.6±4.8u(见表3)。两组比较有明显差异，表明乌索酸降低谷丙转氨酶的疗效优于对照组(p＜0.05)。
表3两组治疗前后血清谷丙转氨酶变化情况(u)治疗前 治疗后 治疗后 治疗后组 别 例数7天 14天21天X±S X±SX±SX±S乌索酸组 102 536.6±41.9 196.5±30.7 80.6±13.2 35.2±4.6对 照 组 100 516.5±47.2 309.8±34.4 201.5±29.3 42.6±4.82.4 对乙肝病毒标记的作用治疗21天后，乌索酸组HBeAg阳性的21例中，有13例HBeAg转阴性，转阴率为61.9％，而对照组HBeAg阳性的18例中，有9例HBeAg转阴性，转阴率为38％；乌索酸组HBsAg阳性的21例中，治疗后有9例转阴性，转阴率为43％，而对照组HBsAg阳性的18例中有4例转阴，转阴率为22.2％。表明二种药物对乙肝病毒具有一定的治疗作用。2.5 副作用102例患者服用乌索酸未见明显毒性反应。用药期间进行血常规、尿常规及部分病例进行心电图检查，未发现异常改变。认为目前口服剂量是安全有效的。个别患者在服药初期或空腹服用时上腹部稍感不适，未经处理而自行消失。2.6 随访情况乌索酸组102例，停药1年后随访90例，89例肝功能复查正常，1例谷丙转氨酶反跳为110u。而对照组100例，停药1年后随访80例，78例会功能复查正常，2例谷丙转氨酶分别反跳125u，140u。后经服乌索酸治疗均恢复正常。表明二种药的疗效均较为稳定。3、小结本文报告由江西省宜春地区卫生局组织江西省宜春地区肝病研究协作组用乌索酸治疗急性病毒性肝炎102例，，使用证实，治愈率89.3％，有效率100％。其治愈率和有效率均高于同其齐墩果酸对照组(68％、89％)(p＜0.05)，乌索酸临床表现有显著迅速降低谷丙转氨酶、消退黄疸、增进食欲和恢复肝功能的作用，与动物试验所证明该药能明显地降低由CCl4引起的谷丙转氨升高和改善受损肝组织的病变结果相一致。也与陆英煎剂、糖浆、冲剂治疗急性病毒肝炎的疗效相吻合，是一种见效快、疗效高、效果稳定、服用安全、无副作用的治疗病毒性肝炎的良药。
4、乌索酸对动物实验性肝损伤的影响乌索酸对CCl4引起的大小鼠急性肝损伤具有明显的保护和治疗作用，能使动物血清SGPT及且甘油三脂显著下降，血清甘油三醇，β-脂蛋白，α1α2球蛋白及肝糖原含量明显增加，肝细胞变性和坏死明显减轻。
5、乌索酸的毒性实验小鼠皮下注射4g/kg乌索酸一次，观察72小时，未见死亡及明显毒副作用，小鼠腹腔注射LD50为680mg/kg。家兔急性毒性试验表明以24mg/kg十二指肠给药，观察4小时对兔呼吸、血压、心电图无明显影响；亚急性毒性试验表明给大鼠以乌索酸600mg/kg灌服一个月，SGPT、Hb、RBC、WBC均无异常，其心肝脾肺肾组织病检未发现明显异常改变。
权利要求
1.乌索酸在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用。
2.乌索酸在制备预防治疗病毒性肝炎保健药品中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的乌索酸在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用，其特征是主要组成成份为乌索酸、乙醇、丙二醇、蜂蜜等组成，制成液体制剂。
4.根据权利要求1或2所述的乌索酸在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用，其特征是主要组成成份为乌索酸、淀粉、糊精等组成，搅拌混匀后制成固体制剂。
全文摘要
本发明公开了一种乌索酸的药物新用途,即乌索酸在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用,不论将乌索酸单独使用,还是与其它药物配合使用,只要制备成药品或保健药品均具有治疗病毒性肝炎的作用。
文档编号A61P31/00GK1266680SQ9912689
公开日2000年9月20日 申请日期1999年12月27日 优先权日1999年12月27日
发明者陈武, 熊筱娟, 李开泉, 张建慧 申请人:陈武, 熊筱娟, 李开泉, 张建慧